詹麗芬 楊瓊玲 李瑩瑩

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院，福建 漳州 363000）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型，占比約為85%，初診時(shí)高達(dá)57%患者為Ⅳ期。晚期NSCLC的系統(tǒng)性抗腫瘤治療經(jīng)歷了化療、靶向治療及免疫治療等多種輔助治療方法，患者總體生存時(shí)間不斷延長(zhǎng)。程序性死亡分子-1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡分子配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）免疫治療是具有劃時(shí)代意義的癌癥免疫治療方式。對(duì)于趨動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者，首選免疫治療聯(lián)合/不聯(lián)合化療，能夠顯著延長(zhǎng)生存期[1]。包括信迪利單抗在內(nèi)的多個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗相繼獲批肺癌適應(yīng)證，進(jìn)一步提高了我國(guó)肺癌患者對(duì)免疫治療的可行性。本文通過(guò)回顧性研究，觀察分析信迪利單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案一線(xiàn)治療晚期肺癌的近期療效、生存獲益及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年5月至2021年3月我院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者43例，一線(xiàn)接受信迪利單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案化療，觀察療效及不良反應(yīng)發(fā)生、處理情況。男性31例，女性12例；年齡55～76歲，中位年齡65歲。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診的非小細(xì)胞肺癌。②影像學(xué)檢查確診為Ⅳ期。③有可評(píng)價(jià)的病灶。④腺癌患者經(jīng)基因檢測(cè)排除趨動(dòng)基因突變。⑤東部腫瘤協(xié)作組行為狀況（ECOG）評(píng)分為0～2分。⑥預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。⑦治療前血常規(guī)及肝腎功能、心肺功能基本正常。⑧無(wú)全身性活動(dòng)性感染。

1.2 治療方案 信迪利單抗200 mg，第1天，靜脈滴注60 min以上?；煼桨福悍趋[癌患者選擇培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案（培美曲塞500 mg/m2d2，卡鉑曲線(xiàn)下面積取5 d2，q3w）；鱗癌患者選擇紫杉醇聯(lián)合卡鉑（紫杉醇150 mg/m2d2，卡鉑曲線(xiàn)下面積取5 d2，q3w）或吉西他濱聯(lián)合順鉑（吉西他濱1.0 mg/m2d2、9，DDP25 mg/m2d2～4，q3w）。聯(lián)合治療4～6個(gè)周期，疾病未進(jìn)展的患者給予信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞（非鱗癌）或信迪利單抗單藥（鱗癌）維持治療，每21 d重復(fù)1次?；颊咧委熤良膊∵M(jìn)展；或毒性不能耐受；或患者拒絕繼續(xù)治療。治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，一旦發(fā)生立即給予對(duì)應(yīng)處理。每次化療聯(lián)合免疫治療前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能心肌酶、肌鈣蛋白、甲狀腺功能3項(xiàng)、性激素3項(xiàng)、晨起8點(diǎn)皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、心電圖，必要時(shí)加做腦鈉肽、心臟彩超等檢查?；熀蠖ㄆ趶?fù)查血常規(guī)及肝腎功能。若發(fā)生免疫性肺炎、免疫性心肌炎或3級(jí)以上其他免疫相關(guān)性毒性，予暫停信迪利單抗；若發(fā)生3/4級(jí)白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞降低，予粒細(xì)胞集落刺激因子升白治療，下周期化療后予預(yù)防性支持升高白細(xì)胞治療。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)估 收集患者基線(xiàn)、治療期間實(shí)驗(yàn)室檢查資料及影像學(xué)資料。聯(lián)合治療期間每2個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查評(píng)估療效，維持治療期間每3個(gè)周期評(píng)價(jià)一次療效。療效評(píng)估采用免疫療法實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（iRECIST），分為完全緩解（iCR）、部分緩解（iPR）、疾病穩(wěn)定（iSD）、未確認(rèn)的疾病進(jìn)展（iUPD）、疾病進(jìn)展（iCPD）。iUPD患者需通過(guò)4～8周后的影像學(xué)檢查來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)轉(zhuǎn)歸。客觀緩解率（ORR）為iCR+iPR病例占可評(píng)價(jià)病例的百分?jǐn)?shù)；疾病控制率（DCR）為iCR+iPR+iSD病例占可評(píng)價(jià)病例的百分?jǐn)?shù)。按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的不良事件公共術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5.0版評(píng)估不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)分為1～5級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用Kaplan-Meier方法計(jì)算PFS與OS。

2 結(jié)果

2.1 療效 本組患者43例，免疫聯(lián)合含鉑雙藥治療共進(jìn)行了192個(gè)周期，最少聯(lián)合用藥3個(gè)周期，最多聯(lián)合用藥6個(gè)周期，中位聯(lián)合治療周期數(shù)為4，維持治療最長(zhǎng)達(dá)21個(gè)周期。43例患者均可評(píng)價(jià)客觀療效，其中完全緩解0例，23例（53.49%）部分緩解，16例（37.21%）疾病穩(wěn)定，4例（9.30%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展?？陀^緩解率為53.49%，疾病控制率為90.70%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為10.3個(gè)月，中位總生存期（mOS）未達(dá)到。

2.2 不良反應(yīng) 有40例患者（93.0%）發(fā)生了任何類(lèi)型和等級(jí)的不良事件（AE）。治療中最常見(jiàn)的不良事件主要是血液學(xué)毒性，如白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為1～2級(jí)。3級(jí)以上不良事件主要包括中性粒細(xì)胞減少（n=15，34.9%）、白細(xì)胞減少（n=12，27.9%）、血小板減少（n=7，16.3%）、貧血（n=6，14.0%）。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括細(xì)菌性肺炎（n=4，9.3%）、免疫性肺炎（n=3，7.0%）、免疫性心肌炎（n=1，2.3%），其中1例免疫性肺炎導(dǎo)致患者死亡。其余大多數(shù)潛在免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)為1～2級(jí)，分別為甲狀腺功能減低（n=8，18.6%）、皮疹（n=5，11.6%）、甲狀腺功能亢進(jìn)（n=2，4.7%）、腎上腺皮質(zhì)功能減退（n=1，2.3%）。見(jiàn)表1。

表1 信迪利單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的不良反應(yīng)[n（%）]

3 討論

在我國(guó)，肺癌不僅是發(fā)病率第一，也是病死率第一的惡性腫瘤[2-3]。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC，含鉑雙藥化療一直是局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)療法。但是，傳統(tǒng)含鉑雙藥化療的mPFS僅4～6個(gè)月，mOS僅10～12個(gè)月[4-6]，而免疫治療已經(jīng)改變了NSCLC整體治療格局，為驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC帶來(lái)明顯的生存獲益，國(guó)際上數(shù)個(gè)大型Ⅲ期臨床研究得出了一致的結(jié)論。在晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌人群中，KEYNOTE-189[7-8]中的試驗(yàn)組（帕博利珠單抗+化療）較對(duì)照組（安慰劑+化療）展現(xiàn)出絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)：mOS：22.0個(gè)月vs.10.6個(gè)月（HR=0.60）；ORR：48.3%vs.19.9%；≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為52.1%vs.42.1%。IMpower130研究[9]中試驗(yàn)組為：阿替利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療的mPFS分別為7.0個(gè)月vs5.5個(gè)月（HR=0.64）；mOS分別為18.6個(gè)月vs.13.9個(gè)月（HR=0.79）。針對(duì)晚期鱗癌的研究，KEYNOTE-407[10]顯示與單純化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組顯著改善mPFS 及mOS（mPFS 8.0個(gè)月vs.5.1個(gè)月，mOS 17.1個(gè)月vs.11.6個(gè)月）。這3項(xiàng)研究提供了充分的證據(jù)證明晚期非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)治療應(yīng)選擇免疫聯(lián)合化療。

多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑被證實(shí)提高了晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存率，但價(jià)格昂貴、費(fèi)用太高仍然是中國(guó)患者獲得這些治療的主要障礙。國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑的成功開(kāi)發(fā)大大減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使更廣大患者獲益。信迪利單抗于2018年12月正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，2019年11月被列入國(guó)家醫(yī)保目錄。我們收集了2019年5月至2021年3月我院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者43例，一線(xiàn)治療接受信迪利單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案化療，觀察療效、生存獲益，更重要的是觀察不良反應(yīng)情況，為處理免疫不良反應(yīng)積累經(jīng)驗(yàn)。非鱗癌患者選擇信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑，鱗癌患者選擇信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑或吉西他濱/順鉑方案治療，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)一次療效。聯(lián)合治療4～6個(gè)周期，疾病未進(jìn)展的患者給予信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞（非鱗癌）或信迪利單抗單藥（鱗癌）維持治療，每21 d重復(fù)1次。觀察到23例（53.4%）部分緩解，16例（37.2%）疾病穩(wěn)定，4例（9.3%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展?？傮w有效率為53.4%，疾病控制率為90.7%，中位PFS為10.3個(gè)月，中位OS未達(dá)到，取得了不錯(cuò)的效果。2021年更新了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類(lèi)治療非鱗非小細(xì)胞肺癌的ORIENT11[11]的數(shù)據(jù)：PFS為9.2個(gè)月vs.5.0個(gè)月，OS為未達(dá)到16.8個(gè)月。信迪利單抗聯(lián)合吉西他賓/鉑類(lèi)治療鱗狀細(xì)胞癌的ORIENT12研究[12]在報(bào)道中也取得了陽(yáng)性的結(jié)果，PFS為8.5個(gè)月vs.4.9個(gè)月，ORR為44.7%vs.35.4%。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈支持應(yīng)用信迪利單抗聯(lián)合化療作為趨動(dòng)基因陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療。此外還有多個(gè)國(guó)產(chǎn)免疫抑制劑藥物的研究，如卡瑞利珠單抗的CAMEL研究[13]、替雷麗珠單抗的RATIONALE 304[14]、RATIONALE 307研究[15]的不斷推進(jìn)，中國(guó)NSCLC患者的診療也將更將個(gè)體化、精準(zhǔn)化。

免疫治療在帶來(lái)療效的同時(shí)，也帶來(lái)了一系列獨(dú)特的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）。irAE的發(fā)生是由于免疫耐受與藥物誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答的失衡所致[16]。irAEs是一組高度異質(zhì)性的疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，與傳統(tǒng)化療的毒性譜不同，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，機(jī)體內(nèi)所有的器官都可以累及，而且出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)相差較大，嚴(yán)重程度也各不相同。難以預(yù)料是irAE最大特點(diǎn)。雖然irAE發(fā)生率較化療的不良反應(yīng)更低，而且大部分不良反應(yīng)可以通過(guò)暫停給藥加或不加皮質(zhì)類(lèi)固醇激素得以控制且可能逆轉(zhuǎn)，但少數(shù)嚴(yán)重甚至危及生命的不良反應(yīng)為這類(lèi)藥物的應(yīng)用帶來(lái)了風(fēng)險(xiǎn)。irAE的致死率為0.3%～1.3%，PD-1/PD-L1單抗導(dǎo)致的肺炎、肝炎、腸炎、神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心肌炎為患者常見(jiàn)死因[16]。

在整組患者中，有40例患者（93.0%）觀察到了任何類(lèi)型和等級(jí)的不良事件。治療中最常見(jiàn)的不良事件主要是血液學(xué)毒性如白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為1～2級(jí)。3級(jí)以上不良事件主要包括中性粒細(xì)胞減少（n=15，34.9%）；白細(xì)胞減少（n=12，27.9%）；血小板減少（n=7，16.3%）；貧血（n=6，14.0%）?？紤]與化療藥物相關(guān)。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括細(xì)菌性肺炎（n=4，9.3%）、免疫性肺炎（n=3，7.0%）、免疫性心肌炎（n=1，2.3%），其中一例免疫性肺炎導(dǎo)致患者死亡。其余大多數(shù)潛在免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)為1～2級(jí)，分別為甲狀腺功能減低、皮疹、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎上腺皮質(zhì)功能減退。免疫聯(lián)合化療相對(duì)單藥免疫治療，肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，NSCLC患者中發(fā)生率更高，這可能與肺癌患者常伴有高風(fēng)險(xiǎn)因素如合并基礎(chǔ)肺疾病、肺部感染、肺部放療史等有關(guān)[17]。我們觀察到4例肺部感染，有3例經(jīng)痰培養(yǎng)或肺泡灌洗液培養(yǎng)得到證實(shí)，均繼發(fā)于阻塞性肺炎，其中2例為銅綠假單胞菌感染，1例為肺炎克雷伯桿菌感染，經(jīng)抗感染治療后癥狀好轉(zhuǎn)；另外1例為影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)，口服抗生素治療后好轉(zhuǎn)。3例免疫性肺炎中2例為1/2級(jí)，經(jīng)暫停信迪利單抗并加用激素治療后完全恢復(fù)；1例在接受9次免疫治療及肺部原發(fā)灶放療結(jié)束后2周時(shí)出現(xiàn)氣促3 d返院就診，胸部CT見(jiàn)雙肺彌漫性磨玻璃影及間質(zhì)性改變，考慮放射性肺炎合并免疫性肺炎合并感染，給予大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療、大劑量丙種球蛋白、抗細(xì)菌、抗真菌、抗卡氏肺囊蟲(chóng)、呼吸機(jī)輔助呼吸等治療26 d后，終因不能脫機(jī)家屬選擇放棄治療。我們也觀察到2例免疫性肺炎患者合并丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，肺炎好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)氨酶也隨之下降到正常，這也是免疫相關(guān)不良反應(yīng)可以引起多器官損害的一種表現(xiàn)。從免疫聯(lián)合化療的臨床研究數(shù)據(jù)上看，都有致死性肺炎的報(bào)道：在KEYNOTE-189中，有3例（0.7%）接受過(guò)帕博利珠單抗聯(lián)合化療；在IMPower 130中2例（0.4%）使用了阿特利單抗聯(lián)合化療，RATIONALE 304中有4例（4/223）使用了替雷利珠單抗聯(lián)合化療出現(xiàn)了致死性肺炎[7-9,14]。本組患者中有1例免疫性心肌炎患者是通過(guò)定期監(jiān)測(cè)肌鈣蛋白水平及肌酸肌酶升高早期發(fā)現(xiàn)的，立即停藥并激素治療后好轉(zhuǎn)，未造成嚴(yán)重后果。說(shuō)明iRAE的早期識(shí)別、早期治療至關(guān)重要。

本組患者中有4例為乙肝病毒攜帶者，基線(xiàn)檢查時(shí)肝功能基本正常，檢測(cè)乙肝DNA拷貝數(shù)低于檢測(cè)下限。我們?cè)谥委熐?周開(kāi)始給予恩替卡韋預(yù)防性抗病毒治療，化療聯(lián)合免疫治療過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)肝功能及乙肝病毒DNA，有2例出現(xiàn)一過(guò)性ALT、AST升高，但病毒載量無(wú)明顯異常，未提示病毒再次激活，轉(zhuǎn)氨酶升高考慮是化療藥物引起的肝損。

免疫治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)也包括內(nèi)分泌腺體的功能損害，我們觀察到甲狀腺功能減低、甲狀腺功能亢進(jìn)和腎上腺皮質(zhì)功能減退。我們?cè)谥委熯^(guò)程中定期檢測(cè)甲狀腺功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)功能改變，如為甲狀腺功能減低，及時(shí)予以甲狀腺素替代治療；如為免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)，患者一般無(wú)心悸、出汗、多食、體質(zhì)量減輕等癥狀，一般可不予藥物治療，定期觀察，后期演變?yōu)榧谞钕俟δ軠p低者居多。我們僅觀察到一例無(wú)癥狀的腎上腺皮質(zhì)功能減退，予以激素替代治療。其他內(nèi)分泌腺體受損的較少。我們認(rèn)為，在患者治療過(guò)程中，隨時(shí)警惕免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，定期監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，有利于及早期發(fā)現(xiàn)。

本研究探討了信迪利單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療作為晚期非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療方法，有效率較高，生存期較長(zhǎng)，顯示了較好的抗腫瘤活性。我們的研究也支持免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合含鉑雙藥方案作為晚期非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療選擇。當(dāng)然，本研究樣本量較小，沒(méi)有對(duì)免疫治療療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物進(jìn)行探索，存在局限性。但是在免疫治療廣泛應(yīng)用于諸多癌種的真實(shí)世界中，免疫相關(guān)不良反應(yīng)管理也應(yīng)成為重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象。由于免疫相關(guān)不良反應(yīng)的不可預(yù)見(jiàn)性，我們?cè)谂R床工作中要時(shí)刻保持警惕，用藥前對(duì)患者及家屬進(jìn)行宣教，用藥過(guò)程中醫(yī)護(hù)人員及時(shí)觀察，做好預(yù)防、檢查、評(píng)估、治療和監(jiān)測(cè)[18]。