魏媛怡

（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心藥學(xué)部 廣東 廣州 510623）

新生兒念珠菌病主要發(fā)生在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）。其中，白色念珠菌占60%～75%，近平滑念珠菌占20%～30%，其他包括熱帶念珠菌、葡萄牙念珠菌、光滑念珠菌等[1]。新生兒念珠菌病主要以侵襲性血流感染為主，但同時(shí)也要考慮顱內(nèi)感染、尿路感染及眼內(nèi)炎的可能性。

1.病歷資料

患兒，男性，胎齡29+6周，出生體重850 g。于2020 年1 月24 日因其母“重度子癇前期”剖宮產(chǎn)出生，出生時(shí)羊水清，無(wú)胎盤(pán)早剝，無(wú)臍帶繞頸，Apgar 評(píng)分為7 分-8 分-8 分。生后予清理呼吸道、保暖同時(shí)以持續(xù)呼氣末正壓通氣，即以“超低出生體重兒、早產(chǎn)兒”入院。自出生以來(lái)，患兒無(wú)明顯青紫，無(wú)呻吟，無(wú)抽搐，無(wú)尖叫，無(wú)肢體震顫等不適，哭聲可，反應(yīng)一般，尚未開(kāi)奶及排大小便。入院診斷為：①超低出生體重兒（小于1 000 g）；②早產(chǎn)兒；③出生窒息；④新生兒呼吸窘迫綜合征；⑤小于胎齡兒。

2.治療方法

在患兒入院后予暖箱保暖，補(bǔ)充維生素K1，咖啡因興奮呼吸中樞，頭孢噻肟（50 mg/kg）聯(lián)合氨芐西林（100 mg/kg）預(yù)防早發(fā)型感染，無(wú)創(chuàng)通氣，臍靜脈置管。生后的第一天開(kāi)奶緩慢加奶，于2 月12 日達(dá)到全腸道喂養(yǎng)后，出現(xiàn)肺出血，予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣。通過(guò)胸腹片考慮壞死性小腸結(jié)腸炎，予胃腸減壓，禁食，哌拉西林他唑巴坦（80 mg/kg）聯(lián)合萬(wàn)古霉素（15 mg/kg）抗感染。2 月22 日重新開(kāi)奶后，患兒反復(fù)出現(xiàn)腹脹，喂養(yǎng)不耐受。3 月27 日，在氣管插管全麻下行剖腹探查、腸粘連松解、回腸部分切除、結(jié)腸切除腸吻合及回腸雙腔造口術(shù)。同日回報(bào)血培養(yǎng)陽(yáng)性，鏡下涂片可見(jiàn)真菌，尿常規(guī)及中段尿培養(yǎng)無(wú)異常，予氟康唑（12 mg/kg）靜滴。3 月29 日出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰達(dá)38.4 ℃，C 反應(yīng)蛋白（CRP）69.3 mg/L，復(fù)查血培養(yǎng)報(bào)近平滑念珠菌，氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、5-氟胞嘧啶敏感。臨床藥師建議將有創(chuàng)呼吸改為無(wú)創(chuàng)，拔除中心靜脈導(dǎo)管。4 月3 日復(fù)查血培養(yǎng)仍持續(xù)報(bào)陽(yáng)，CRP 高達(dá)116.9 mg/L。中心脈導(dǎo)管末端培養(yǎng)陰性。臨床藥師考慮真菌感染未控制，建議改用注射用兩性霉素B 脂質(zhì)體（1 mg/kg），醫(yī)生采納建議。在使用兩性霉素B 脂質(zhì)體期間，患兒腎功能，血清鉀及鎂離子濃度均在正常范圍內(nèi)。4 月6 日起血培養(yǎng)無(wú)真菌生長(zhǎng)，CRP 降低至正常范圍。腦脊液涂片及培養(yǎng)無(wú)異常，腦脊液常規(guī)及生化正常，暫不考慮顱內(nèi)感染。兩性霉素B 脂質(zhì)體使用達(dá)2 周后停用。營(yíng)養(yǎng)科醫(yī)生會(huì)診考慮患兒對(duì)普通配方奶粉不耐受，改藹兒舒深度水解奶粉喂養(yǎng)。5 月12 日患兒已達(dá)全腸道喂養(yǎng)，可自行完成全部奶量，體重逐步增長(zhǎng)，出院。

3.藥學(xué)監(jiān)護(hù)與分析

3.1 抗細(xì)菌感染治療

《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)》[2]指出早產(chǎn)和（或）低出生體重兒是新生兒敗血癥最重要的危險(xiǎn)因素。胎齡越小、出生體重越低，風(fēng)險(xiǎn)越大。我國(guó)新生兒早發(fā)敗血癥常見(jiàn)的病原菌為B 族鏈球菌（GBS）及大腸埃希菌，李斯特菌雖然檢出率低，但其致死率及并發(fā)癥發(fā)生率極高。因此，應(yīng)盡早針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性（G+）菌、革蘭氏陰性（G-）菌，用氨芐西林（或青霉素）聯(lián)合第三代頭孢菌素作為一線抗菌藥物預(yù)防感染。結(jié)合該患兒是一個(gè)極低體重的早產(chǎn)兒，在血培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)之前，醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性選用氨芐西林聯(lián)合頭孢噻肟預(yù)防早發(fā)型細(xì)菌感染。48 h 內(nèi)提示血培養(yǎng)陰性，同時(shí)無(wú)明顯臨床感染癥狀后停用抗生素。然而，在患兒入院20 d 后，胸腹片考慮壞死性小腸結(jié)腸炎，予胃腸減壓、禁食。由于30%～40%的壞死性小腸結(jié)腸炎患兒可合并敗血癥，指南[3]推薦新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療方案應(yīng)覆蓋引起晚發(fā)敗血癥的病原體。國(guó)內(nèi)的院內(nèi)晚發(fā)敗血癥常見(jiàn)的病原菌為G+菌如凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌，G-菌如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多見(jiàn)。為覆蓋可能的病原菌，醫(yī)生選用哌拉西林他唑巴坦抗感染。早產(chǎn)兒考慮導(dǎo)管相關(guān)性血流感染加用萬(wàn)古霉素。經(jīng)過(guò)10 d 的抗細(xì)菌治療，患兒的病情好轉(zhuǎn)，CRP 降低至正常，重新開(kāi)奶。

3.2 抗真菌方案的調(diào)整

研究表明，新生兒念珠菌血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有[4]：胎齡＜32 周；入住NICU 時(shí)長(zhǎng)＞7 日；氣管插管；中心靜脈置管；使用超過(guò)兩種胃腸外抗生素；生后Apgar 評(píng)分＜5 分；給予全胃腸外營(yíng)養(yǎng)＞5 日；僅輸注脂肪乳＞7 日。本例患者具有其中至少4 項(xiàng)危險(xiǎn)因素，同時(shí)在下腹部結(jié)腸手術(shù)后出現(xiàn)高熱，兩次血培養(yǎng)陽(yáng)性，報(bào)近平滑念珠菌，故該患者念珠菌血癥的診斷明確。

該患兒術(shù)后回報(bào)血培養(yǎng)陽(yáng)性，鏡下涂片可見(jiàn)真菌，醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性使用氟康唑進(jìn)行抗真菌治療。兩天后患兒出現(xiàn)發(fā)熱，復(fù)查血培養(yǎng)報(bào)近平滑念珠菌，對(duì)氟康唑敏感。念珠菌的致病性主要是由于菌落黏附假體表面及形成生物膜造成的[5]。因此，臨床藥師考慮患兒血液中的念珠菌可能為插管操作帶入，建議將有創(chuàng)呼吸改為無(wú)創(chuàng)，拔出中心靜脈導(dǎo)管，同時(shí)送細(xì)菌培養(yǎng)。然而導(dǎo)管末端培養(yǎng)回報(bào)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。拔出中心靜脈置管后，患兒仍偶有發(fā)熱，血培養(yǎng)持續(xù)報(bào)陽(yáng)，CRP 升高，考慮真菌感染未真正控制。

新生兒念珠菌病的治療藥物主要有氟康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈、氟胞嘧啶。美國(guó)抗真菌監(jiān)測(cè)項(xiàng)目數(shù)據(jù)顯示[6-7]，氟康唑在念珠菌血癥中的耐藥率已從9%增至14%，眾多指南已不再推薦氟康唑作為侵襲性念珠菌病的一線治療藥物。根據(jù)《2016 年IDSA 念珠菌病管理臨床實(shí)踐指南》[8]推薦新生兒侵襲性念珠菌病及念珠菌血癥的治療首選兩性霉素B 脫氧膽酸鹽每日1 mg/kg。對(duì)未接受過(guò)氟康唑預(yù)防的患者，氟康唑每日12 mg/kg 靜脈滴注或口服，為恰當(dāng)備選方案。棘白菌素一般僅限于補(bǔ)救治療或耐藥或因?yàn)槠涠拘詿o(wú)法使用兩性霉素B 脫氧膽酸鹽或氟康唑的情況。氟胞嘧啶通常僅用于兩性霉素B 單藥治療無(wú)效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。兩性霉素B 含脂制劑相對(duì)于兩性霉素B 有效性相似，電解質(zhì)紊亂、腎毒性、輸液相關(guān)反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率降低，對(duì)于泌尿系統(tǒng)受累患者慎用[9]。結(jié)合該案例，患者治療初期，經(jīng)驗(yàn)性給予氟康唑抗真菌治療，當(dāng)前診斷明確為念珠菌血癥，且之前的氟康唑療效不佳，可能對(duì)氟康唑耐藥，故調(diào)整用藥，改為兩性霉素B 含脂制劑繼續(xù)抗真菌。對(duì)于沒(méi)有明顯轉(zhuǎn)移病灶的念珠菌血癥患者推薦療程為2 周，自血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰和臨床癥狀改善時(shí)開(kāi)始計(jì)算[8]。因此，患者連續(xù)隨訪血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后，臨床藥師建議繼續(xù)治療至少2 周后，視感染癥狀的改善情況逐步停用抗菌藥物。

3.3 兩性霉素B 的安全性監(jiān)護(hù)

兩性霉素B 屬于多烯類，主要與麥角固醇結(jié)合，損害細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，對(duì)于敏感菌具有殺菌作用，是嚴(yán)重的侵襲性真菌感染的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。但該藥物易引發(fā)腎毒性、低鉀血癥、低鎂血癥及輸液相關(guān)反應(yīng)等不良反應(yīng)，兒童比成人耐受性好。因此，兩性霉素B 的不良反應(yīng)應(yīng)該是患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)中的一項(xiàng)重要內(nèi)容。在給予兩性霉素B 的同時(shí)可預(yù)先補(bǔ)鉀，每日鉀攝入量應(yīng)增加1 ～2 mEq/kg。對(duì)于嚴(yán)重或有癥狀的低鉀血癥患兒可靜脈緩慢輸注氯化鉀注射液0.5 ～1 mEq/kg，并持續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖觀察有無(wú)心律失常。結(jié)合該案例，臨床藥師建議醫(yī)生定時(shí)檢查患兒腎功能并且測(cè)定血清鉀和鎂離子基線水平，至少每周2 次。出現(xiàn)低鉀血癥和低鎂血癥的患者，應(yīng)更頻繁的監(jiān)測(cè)，注意及時(shí)補(bǔ)充。

臨床藥師通過(guò)新生兒念珠菌血癥的治療指南及研究進(jìn)展，掌握念珠菌感染的致病原因以及耐藥性，并分析相關(guān)治療藥物及其不良反應(yīng)，開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)。通過(guò)與醫(yī)師進(jìn)行充分溝通，對(duì)患者的病情進(jìn)行分析，共同制定治療方案，保證臨床用藥安全。