郝睿　章禮久　詹翔　謝菁

摘要：目的：評(píng)估內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)對(duì)于直徑小于10mm的微小直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的有效性和安全性。方法：回顧性分析2014年2月至2019年2月在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院29例直徑小于10mm、無(wú)周圍淋巴結(jié)腫大并完成ESD治療的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病例，收集并分析患者臨床資料、觀察記錄手術(shù)時(shí)間，手術(shù)并發(fā)癥及術(shù)后病理資料，隨訪術(shù)后有無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，分析總結(jié)ESD的治療療效。結(jié)果：29例患者均順利完成ESD治療。平均年齡為50.2±7.3歲，平均腫瘤大小5.2±1.2 mm;完整切除29例（100%）;平均手術(shù)時(shí)間29.5±12.8min;無(wú)出血、穿孔、操作相關(guān)死亡病例發(fā)生;術(shù)后病理提示切緣均陰性，無(wú)脈管浸潤(rùn)，其中G1期 28例（96.6%），G2期1例（3.4%），Ki-67（10-15%），該患者ESD術(shù)后選擇行“經(jīng)肛直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤局部擴(kuò)大切除術(shù)”。隨訪期間，無(wú)一例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。結(jié)論：ESD對(duì)微小的R-NETs具有較高的整塊切除率和罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良并發(fā)癥，是安全有效的方法。

關(guān)鍵詞：直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤;內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Rectal-Neuroendocrine tumors R-NETs）是起源于 腸 腺 管 基 底 部 嗜 銀 細(xì) 胞（Kulchitsky 細(xì)胞）的上皮性腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，但具有惡性潛能。在所有直腸腫瘤中占1.1-1.3%，在所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中占12.6%。對(duì)于直徑小于10mm的R-NETs局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)很小，因此內(nèi)鏡下治療是目前常用的治療方法，而內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（Endoscopic submucosal dissecfion? ESD）被認(rèn)為是一種有效的治療R-NETs的方法。本研究通過(guò)回顧性研究，探討使用ESD切除微小R-NETs的可行性、有效性及安全性。

1.資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析了安徽科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2014年2月至2019年2月診斷為R-NETs并接受了ESD治療的病例，納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）R-NETs經(jīng)組織學(xué)確診診斷;（2）超聲微探頭顯示病變≤10 mm;（3）術(shù)前進(jìn)行腹盆腔CT檢查未見(jiàn)直腸旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）心腦血管合并癥、精神障礙等;（2）病灶大于10mm。

1.2 ESD

1.2.1 操作器械：UM-2R微探頭超聲;結(jié)腸鏡（GIT EPK-1000，PENTAX）;德國(guó)ERBE ICC- 200高頻電切儀;ERBE APC 氬離子凝固器;熱活檢鉗;水泵;切開(kāi)刀（KD-650 L;奧林巴斯）。

1.2.2 術(shù)前情況：腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)表面黏膜正常的直腸隆起性病灶后，對(duì)病灶進(jìn)行超聲微探頭檢查，觀察病灶大小、外形、邊界和內(nèi)部回聲強(qiáng)度及起源，選擇普通白光內(nèi)鏡觀察病灶呈黃色或白色、起源于黏膜深層或黏膜下層、低回聲或回聲欠均勻、邊界清晰、無(wú)固有肌層和血管浸潤(rùn)的粘膜下腫瘤患者，完善腹盆腔CT檢查排除肝轉(zhuǎn)移、局灶轉(zhuǎn)移等可能。

1.2.3 操作過(guò)程：患者充分知情同意并簽署知情同意書(shū)。安裝透明帽;充分觀察病灶后，進(jìn)行標(biāo)記;于病灶基底部粘膜下注射使得病灶及周圍抬舉好。在標(biāo)記點(diǎn)外病灶周圍至少相隔2至3毫米使用Dual刀切開(kāi)周圍黏膜后，剝離黏膜下層，將病變完整切除。創(chuàng)面視情況用熱活檢鉗或鈦夾夾閉處理。手術(shù)時(shí)間定義為從粘膜下注射開(kāi)始直到腫瘤切除完成。

1.2.4術(shù)后管理：術(shù)后禁食水1天，如患者手術(shù)當(dāng)天無(wú)出血、穿孔等并發(fā)癥，術(shù)后第2天可進(jìn)流質(zhì)，第3天即可安排出院。術(shù)后出血定義為出血需要通過(guò)內(nèi)窺鏡檢查，放射學(xué)干預(yù)或手術(shù)止血或血紅蛋白水平下降2 g/dL。

1.2.5 病理：用10%福爾馬林固定標(biāo)本組織進(jìn)行病理性評(píng)估。病理檢查包括組織病理學(xué)類型鑒定，浸潤(rùn)深度，橫向和縱向切除切緣，淋巴管受累，按照世界衛(wèi)生組織（the World Health Organization WHO）消化系統(tǒng)腫瘤分類組織病理學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)加做免疫組化及Ki67檢測(cè)。NETs級(jí)別：1.G1級(jí)（低級(jí)別）：即核分裂象≤1，Ki一67陽(yáng)性指數(shù)≤2%;2.G2級(jí)（中級(jí)別）：核分裂象2—20，Ki67陽(yáng)性指數(shù)3%一20%;3.G3（高級(jí)別）：核分裂象>20，Ki-67陽(yáng)性指數(shù)>20%。

1.3 隨訪：所有患者遵循標(biāo)準(zhǔn)的隨訪流程，術(shù)后第3月、6月和第12月患者均接受乙狀結(jié)腸鏡或結(jié)腸鏡檢查，腹盆腔CT掃描，如無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，然后每年監(jiān)測(cè)一次。隨訪患者數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)療記錄。對(duì)于來(lái)自遙遠(yuǎn)省份或不愿回來(lái)的患者人為跟進(jìn)，電話隨訪。

1.4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：所有的數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0進(jìn)行分析，定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類資料采用計(jì)數(shù)，并計(jì)算其百分比。

2.結(jié)果

2.1. 臨床特征

在研究期間，共有29例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的R-NETs患者接受了ESD治療。男性17例，女性12例;平均年齡為50.2±7.3歲，中位年齡52歲，范圍29-71歲。平均腫瘤大小5.2±1.2 mm（中位數(shù)6，范圍4-10mm）;形態(tài)多為丘狀或半球形隆起，表面被覆粘膜正常，呈黃色或白色，質(zhì)地硬，1例（3.4%）頂端發(fā)紅糜爛。21（72.4%）例有腹痛、腹瀉、大便不成型、便血及里急后重等非特異性癥狀。

腸鏡顯示病變位于直腸8cm以下24例（82.8%）;8-10cm 5例（17.2%）。超聲微探頭顯示病變位于粘膜層7例（24.1%），粘膜下層22例（75.9%），均呈均勻或非均勻低回聲團(tuán)塊，邊界清晰，病變周圍無(wú)腫大淋巴結(jié)。

2.2 ESD操作時(shí)間、并發(fā)癥及療效

本研究中，整塊切除29例（100%），手術(shù)時(shí)間平均25min-72min，平均手術(shù)時(shí)間（29.5±12.8）min，中位時(shí)間35min。術(shù)后輕度腹痛腹脹5例（17.2%），予以對(duì)照處理后好轉(zhuǎn);無(wú)術(shù)后出血病例。

2.3 病理：本組患者的組織病理學(xué)檢查均提示切緣陰性，無(wú)脈管浸潤(rùn)，均為典型R-NETs。其中G1期 28例（96.6%），G2期1例（3.4%），免疫組化提示LCA（+），CKpan（-）EMA（-）Syn（-）CgA（-）CD56（-）LCA（+）Ki-67（10-15%），患者ESD術(shù)后選擇行“經(jīng)肛直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤局部擴(kuò)大切除術(shù)”。

2.4 隨訪

29例患者，隨訪時(shí)間12月-72月，總體中位隨訪時(shí)間48個(gè)月，隨訪期間，未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3.討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可發(fā)生于全身多個(gè)系統(tǒng)，以胃腸道最為常見(jiàn)。R-NETs近年來(lái)發(fā)病率有升高趨勢(shì)，這可能與廣泛開(kāi)展內(nèi)鏡篩查及對(duì)其認(rèn)識(shí)的提高有關(guān)。由于腫瘤生長(zhǎng)緩慢，相當(dāng)一部分R-NETs患者無(wú)癥狀，絕大多數(shù)患者是因其他腸道疾病行腸鏡檢查時(shí)意外發(fā)現(xiàn)。研究表明，80.0% R-NETs位于距肛門10cm以內(nèi)，平均發(fā)病年齡為55歲。本研究入組病例平均年齡50.2±7.3歲，中位年齡52歲，均位于10cm以下，與上述研究結(jié)果一致。

R-NETs組織結(jié)構(gòu)似癌，但發(fā)展緩慢多呈局部浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，其惡性程度的判斷主要取決于腫瘤的大小、表面情況、浸潤(rùn)深度和組織學(xué)分化程度，其中以腫瘤大小和是否侵入肌層最為重要。R-NETs的直徑 <10mm，其侵襲范圍局限于黏膜層及黏膜下層，同時(shí)無(wú)淋巴結(jié)及血管浸潤(rùn)，惡性程度最低。本研究29例R-NETs，均小于等于10mm，術(shù)后病理提示28例均為G1期，Ki一67陽(yáng)性指數(shù)≤2%，只有1例病例為G2期，Ki-67為10-15%，該患者最終選擇了行經(jīng)肛直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤局部擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后隨訪良好，未見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

此外，本組29例R-NETs患者均行 EUS 檢查，僅7例局限于粘膜層，22例局限于粘膜下層。此外，病變均為低回聲團(tuán)塊，與固有層邊界清晰，術(shù)后病理浸潤(rùn)深度與 EUS 判斷深度一致，表明EUS判斷R-NETs直腸浸透深度有極高的價(jià)值，能夠指導(dǎo)R-NETs的治療選擇，與國(guó)內(nèi)外其他學(xué)者研究結(jié)果類似。

對(duì)于此類微小的R-NETs，內(nèi)鏡下治療被認(rèn)為是最佳選擇。EMR應(yīng)用簡(jiǎn)單廣泛，但，傳統(tǒng)的EMR術(shù)可能達(dá)不到治愈性切除。如果第一次未達(dá)到治愈性切除，內(nèi)鏡下切除殘留腫瘤由于纖維化而難以進(jìn)行再次內(nèi)鏡下治療。與EMR相比，ESD被認(rèn)為是一種更好的方法，ESD可實(shí)現(xiàn)較深的垂直切除切緣和較高的完整切除率。王亞丹等研究顯示，ESD術(shù)完整切除率達(dá)100.00%。Wang等比較了EMR（30例）和ESD（25例）對(duì)R-NETs<16mm的治療作用，在隨訪的18個(gè)月中，EMR組有5例局部復(fù)發(fā)，而ESD組未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。然而ESD最重要的問(wèn)題是手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)及并發(fā)癥發(fā)生率較高。本研究顯示，我們的手術(shù)平均時(shí)間29.5±12.8min，無(wú)一例出血、穿孔的病例，而且術(shù)后無(wú)一例復(fù)發(fā)，其原因一方面因?yàn)椴∽冚^小，均小于10mm，手術(shù)時(shí)間短，因此并發(fā)癥少，另一方面對(duì)ESD操作醫(yī)生水平要求較高，我們操作醫(yī)師均具有高水平的專業(yè)知識(shí)及豐富操作水平，這樣可以把控時(shí)間，降低并發(fā)癥。

當(dāng)然，我們的研究有一定的局限性，首先，這項(xiàng)研究是單中心回顧性研究，樣本量有限。此外，考慮到R-NETs是一種生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，必須長(zhǎng)期隨訪以確定LCEMR的療效，我們最長(zhǎng)的隨訪時(shí)間有72月，但最短的隨訪時(shí)間只有12月。因此，仍有賴于長(zhǎng)時(shí)間的觀察隨訪。但本研究可以顯示，對(duì)于微小的R-NETs，ESD可以達(dá)到完整切除，且創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，是有效且安全的方法。

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