苑富強(qiáng)，李 非

（1．中國食品藥品檢定研究院，北京 102629；2．遼寧省醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測院，沈陽 110171）

0 引言

近年來，醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)在我國高新產(chǎn)業(yè)中占有較大的比例。國務(wù)院印發(fā)的《中國制造2025》中提出，要提高醫(yī)療器械的創(chuàng)新能力和產(chǎn)業(yè)化水平，重點(diǎn)發(fā)展影像設(shè)備、醫(yī)用機(jī)器人等高性能診療設(shè)備，全降解血管支架等高值醫(yī)用耗材，可穿戴、遠(yuǎn)程診療等移動醫(yī)療產(chǎn)品。隨著我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)化升級穩(wěn)步推進(jìn)，從傳統(tǒng)制造走向高科技發(fā)展是必然趨勢，以技術(shù)換代爭取產(chǎn)品市場優(yōu)勢已成為醫(yī)療器械企業(yè)的共識。因此，如何與時俱進(jìn)提升醫(yī)療器械監(jiān)管水平是當(dāng)前監(jiān)管部門面臨的重要課題。

我國從2000年發(fā)布《醫(yī)療器械監(jiān)管管理?xiàng)l例》開始，逐漸形成了“風(fēng)險管理是醫(yī)療器械監(jiān)管的核心原則”的監(jiān)管理念，而實(shí)現(xiàn)從研制、生產(chǎn)、經(jīng)營到使用的全程風(fēng)險控制是落實(shí)風(fēng)險管理的必然要求[1]。2021版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》為全面落實(shí)改革要求、完善醫(yī)療器械審評審批制度、激發(fā)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力做了很多改變，包括規(guī)定醫(yī)療器械注冊人、備案人的義務(wù)，尤其是“醫(yī)療器械注冊人、備案人應(yīng)當(dāng)制定上市后研究和風(fēng)險管控計劃并保證有效實(shí)施”[2]。這也是首次在我國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)中引入了“風(fēng)險管控計劃”，因此申請人面臨著什么是風(fēng)險管控計劃、哪些產(chǎn)品必須制定風(fēng)險管控計劃以及如何制定風(fēng)險管控計劃等問題。

發(fā)達(dá)國家和地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的醫(yī)療器械風(fēng)險管控計劃主要有2種：以歐美為代表的通用風(fēng)險管控方式和以日本為代表的專有風(fēng)險管控方式[3-4]。歐美采取的方式是醫(yī)療器械產(chǎn)品全生命周期的風(fēng)險管控計劃，企業(yè)基于 ISO 14971：2007 Medical devices—Application of risk management to medical devices的風(fēng)險管理要求制定風(fēng)險管控計劃，組織實(shí)施風(fēng)險管理活動，覆蓋全部醫(yī)療器械產(chǎn)品的全生命周期[5]。因此，歐美管理中的風(fēng)險管控計劃是風(fēng)險管理體系的一部分，不是企業(yè)申請、監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批的文件。與歐美不同，日本對符合《創(chuàng)新醫(yī)療器械有條件提前批準(zhǔn)制度》的醫(yī)療器械提出風(fēng)險管控計劃，即以對生命有重大影響、目前無有效的治療方法等疾病為對象的醫(yī)療器械[6]，該類醫(yī)療器械相當(dāng)于我國的臨床急需醫(yī)療器械。該風(fēng)險管控計劃主要針對特殊醫(yī)療器械產(chǎn)品上市后的風(fēng)險管理，具有與歐美不同的管理特點(diǎn)。下面主要介紹日本醫(yī)療器械上市后的風(fēng)險管控計劃，以為我國醫(yī)療器械監(jiān)管提供參考。

1 日本醫(yī)療器械風(fēng)險管控計劃相關(guān)法規(guī)概況

日本醫(yī)療器械監(jiān)管工作主要由通產(chǎn)省、厚生省和日本醫(yī)療器械關(guān)系團(tuán)體協(xié)議會負(fù)責(zé)。其中厚生省承擔(dān)主要監(jiān)管工作，負(fù)責(zé)醫(yī)療器械生產(chǎn)、銷售和上市的許可認(rèn)定[7]。厚生省針對醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃制定了3個規(guī)定：《醫(yī)藥品、醫(yī)藥部外品、化妝品、醫(yī)療器械及再生醫(yī)療等產(chǎn)品的上市后安全管理標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)省令》（2004年厚生勞動省令第135號，以下簡稱“GVP省令”）、《關(guān)于醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管理指南》和《關(guān)于醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃的制定》[6]。其中，GVP省令在2017年7月31日修訂版中將醫(yī)療器械納入了上市后需要安全管理的范圍，其地位相當(dāng)于我國國家藥品監(jiān)督管理局的局令；《關(guān)于醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管理指南》是對醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管理的具體要求；《關(guān)于醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃的制定》是制定醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃參照的表格?！蛾P(guān)于醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管理指南》和《關(guān)于醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃的制定》是由厚生省器審管理科和醫(yī)藥安全科發(fā)行的，相當(dāng)于我國國家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)司局的通知。

2 《醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃》的適用范圍

日本對符合《創(chuàng)新醫(yī)療器械有條件提前批準(zhǔn)制度》的醫(yī)療器械，要求提出風(fēng)險管控計劃。在《關(guān)于創(chuàng)新醫(yī)療器械有條件提前批準(zhǔn)制度的實(shí)施》（2017年7月31日藥生發(fā)0731第1號厚生勞動省醫(yī)療和生活衛(wèi)生局長通知）中規(guī)定，對于收集到一定程度的臨床數(shù)據(jù)且有較高醫(yī)療需求的醫(yī)療器械，允許基于有限的臨床數(shù)據(jù)批準(zhǔn)申請，但前提是需要設(shè)置使用條件，并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)纳鲜泻髷?shù)據(jù)收集和上市后的風(fēng)險管理。對于適用于該制度的醫(yī)療器械，接受GVP省令第9條第三款中規(guī)定的醫(yī)療器械風(fēng)險管控計劃相關(guān)材料作為批準(zhǔn)申請的附件。

在醫(yī)療器械批準(zhǔn)申請時，需要提交《關(guān)于醫(yī)療器械和體外診斷用醫(yī)藥品生產(chǎn)銷售批準(zhǔn)相關(guān)的使用結(jié)果評估的處理》中要求的《上市后調(diào)查》等基本計劃的草案。但對于符合創(chuàng)新醫(yī)療器械有條件提前批準(zhǔn)制度的醫(yī)療器械，則需提交《醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃》草案，以代替《上市后調(diào)查》等基本計劃的草案。

3 上市后風(fēng)險管控計劃的指南

為了確保醫(yī)療器械的安全性，從開發(fā)階段到生產(chǎn)、銷售、使用，科學(xué)管控醫(yī)療器械風(fēng)險是十分重要的。在醫(yī)療器械整個生命周期的風(fēng)險管理中，為了降低上市后醫(yī)療器械的風(fēng)險，考慮到國際標(biāo)準(zhǔn)ISO 14971：2007中提到的風(fēng)險評估和基于此的風(fēng)險管理概念，日本編寫《當(dāng)生產(chǎn)銷售商開展醫(yī)療器械風(fēng)險管理活動》時，根據(jù)GVP省令的規(guī)定，制定醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃的指南[8]。該指南分成8章，主要內(nèi)容見表1。

表1 日本醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管理計劃指南[8]

4 上市后風(fēng)險管控計劃的要求

日本厚生省對上市后風(fēng)險管控計劃的要求可以概括為以下5個方面；

（1）符合《創(chuàng)新醫(yī)療器械有條件提前批準(zhǔn)制度》的醫(yī)療器械提出注冊申請時，需提交《醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃》（草案）；

（2）原則上在預(yù)計上市開始時間的1個月前向日本醫(yī)療器械審評審批機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）提交《醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃》；

（3）上市后，基于《醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃》，匯總該醫(yī)療器械安全性監(jiān)視活動、有效性相關(guān)的調(diào)查·試驗(yàn)以及風(fēng)險降低活動的實(shí)施情況及結(jié)果評估上報PMDA；

（4）上報時間要在《醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃》中記載；

（5）已判明出現(xiàn)了新的安全性的隱患時要修改《醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃》并及時上報。

PMDA對提交的計劃進(jìn)行確認(rèn)，如果判斷需要采取管控對策，會對生產(chǎn)銷售商下達(dá)指示。

5 《醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃》和《上市后調(diào)查實(shí)施計劃》的提交

（1）原則上，《醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃》與參考資料需要在計劃銷售前1個月一起提交，以代替基于《關(guān)于新醫(yī)療器械復(fù)審相關(guān)的上市后調(diào)查基本計劃》的上市后調(diào)查基本計劃。

（2）原則上，上市后調(diào)查實(shí)施計劃中應(yīng)記錄附件中所列舉的事項(xiàng)，并在計劃開始調(diào)查或試驗(yàn)前1個月提交。

（3）提交方式為直接攜帶或郵寄給獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（以下簡稱“綜合機(jī)構(gòu)”）審查業(yè)務(wù)部業(yè)務(wù)二課。

（4）如果在醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管理中發(fā)現(xiàn)新的安全隱患，在制定和修改醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃時，應(yīng)就醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃的提交時間和內(nèi)容向綜合機(jī)構(gòu)進(jìn)行咨詢。

（5）其他。包括上述（4）的情形，當(dāng)變更醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃時，除輕微改動的情況外，應(yīng)向綜合機(jī)構(gòu)提交最新的醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃。提交時，變更部分應(yīng)加下劃線，并作為參考將最近提交的內(nèi)容一并記載。

6 日本風(fēng)險管控計劃對我國的啟示

通過對日本《醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃》的研究，可得出如下啟示。

6.1 醫(yī)療器械風(fēng)險管理應(yīng)覆蓋全生命周期

風(fēng)險管理適用于醫(yī)療器械生命周期的各個階段，是制造商質(zhì)量管理體系的重要組成部分。風(fēng)險管理體系要求系統(tǒng)地在醫(yī)療器械的全生命周期內(nèi)識別、評估、控制并監(jiān)測與醫(yī)療器械有關(guān)的一切風(fēng)險，覆蓋產(chǎn)品全生命周期，包括：（1）初始概念、設(shè)計及開發(fā)；（2）生產(chǎn)、分銷及使用；（3）產(chǎn)品設(shè)計及器械制造完成后的生產(chǎn)后階段。

6.2 常規(guī)醫(yī)療器械和臨床急需醫(yī)療器械產(chǎn)品可增設(shè)差異化的要求

相比常規(guī)醫(yī)療器械產(chǎn)品，臨床急需醫(yī)療器械產(chǎn)品具有以下特征：對于收集到一定程度的臨床數(shù)據(jù)且有較高醫(yī)療需求的醫(yī)療器械，允許基于有限的臨床數(shù)據(jù)批準(zhǔn)申請，但前提是需要設(shè)置使用條件，并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)纳鲜泻髷?shù)據(jù)收集和上市后的風(fēng)險管理。因此，其主要特點(diǎn)有2個：一是有限的臨床數(shù)據(jù)；二是有條件的審批。

對有限的臨床數(shù)據(jù)，風(fēng)險管控計劃需制定“有效性相關(guān)調(diào)查·試驗(yàn)計劃”，即以收集醫(yī)療器械的有效性為目的的試驗(yàn)。在此基礎(chǔ)上，可追加醫(yī)療器械安全性監(jiān)視活動和風(fēng)險降低活動，從而保證使用者的安全。

對有條件的審批，風(fēng)險管控計劃應(yīng)設(shè)置預(yù)計達(dá)成醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃階段性目標(biāo)的時間。企業(yè)要定期將醫(yī)療器械安全性監(jiān)視活動、有效性調(diào)查·試驗(yàn)以及風(fēng)險降低活動的實(shí)施情況及結(jié)果評價按既定時間上報監(jiān)管部門。

6.3 企業(yè)是實(shí)施上市后醫(yī)療器械風(fēng)險管控的主體

在確立責(zé)任方面，主要考慮的因素是誰判定、誰計劃、誰實(shí)施。首先企業(yè)對產(chǎn)品是否屬于《創(chuàng)新醫(yī)療器械有條件提前批準(zhǔn)制度》的醫(yī)療器械范圍進(jìn)行確認(rèn)，這是判定責(zé)任；其次，企業(yè)需提交《醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃》，這是計劃責(zé)任；最后企業(yè)要定期將醫(yī)療器械安全性監(jiān)視活動、有效性調(diào)查·試驗(yàn)以及風(fēng)險降低活動的實(shí)施情況及結(jié)果評價按既定時間上報醫(yī)療器械技術(shù)審評和審核查驗(yàn)部門，計劃變更時，企業(yè)根據(jù)其必要性事先要與醫(yī)療器械技術(shù)審評和審核查驗(yàn)部門進(jìn)行商談，這是實(shí)施責(zé)任。綜上，企業(yè)是制定和實(shí)施風(fēng)險管控計劃的主體。

7 對我國醫(yī)療器械監(jiān)管的建議

7.1 明確風(fēng)險管控計劃涵蓋的內(nèi)容

我國2021版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》中規(guī)定了“風(fēng)險管控計劃”，該概念在醫(yī)療器械監(jiān)管活動中首次提出，因而有必要明確什么是風(fēng)險管控計劃，這才能有力推動風(fēng)險管控計劃的實(shí)施。

為保證與國際接軌和互認(rèn)，風(fēng)險管控計劃的定義應(yīng)與歐美、日本等國際主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持一致。風(fēng)險管控計劃是風(fēng)險管理活動的策劃，貫穿于產(chǎn)品全生命周期。風(fēng)險管控計劃主要包括六部分內(nèi)容：風(fēng)險管理活動范圍、職責(zé)劃分、風(fēng)險管理活動的評審要求、風(fēng)險可接受性準(zhǔn)則、驗(yàn)證活動以及生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險管理方法。風(fēng)險管控計劃是風(fēng)險管理文檔的一部分，風(fēng)險管理文檔還包括風(fēng)險管控計劃的實(shí)施過程及其記錄。風(fēng)險管理報告是風(fēng)險管控計劃的結(jié)果。

7.2 對醫(yī)療器械注冊人、備案人提出制定風(fēng)險管控計劃的要求

對每個醫(yī)療器械，國家醫(yī)療器械監(jiān)管部門應(yīng)要求注冊人、備案人在制定風(fēng)險管控計劃時，計劃的詳細(xì)程度應(yīng)與產(chǎn)品風(fēng)險相適應(yīng)。

對臨床急需的醫(yī)療器械，符合“有限的臨床數(shù)據(jù)、有條件的審批”情形的，可以增設(shè)差異化的要求，以控制該類醫(yī)療器械產(chǎn)品上市后的風(fēng)險。

7.3 加強(qiáng)醫(yī)療器械上市后監(jiān)管的系統(tǒng)化，科學(xué)控制上市產(chǎn)品風(fēng)險

隨著我國醫(yī)療器械審評審批體制改革和醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，更多臨床急需、創(chuàng)新、人道主義豁免的高風(fēng)險醫(yī)療器械將上市，監(jiān)管的風(fēng)險分類應(yīng)更加科學(xué)化、精細(xì)化[9]。在我國醫(yī)療水平得到提升的同時，發(fā)揮注冊人主體責(zé)任，科學(xué)合理控制產(chǎn)品上市后的風(fēng)險將是我國在醫(yī)療器械監(jiān)管方面所面臨的挑戰(zhàn)。

我國目前有醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測評價、上市后研究的要求，但未形成系統(tǒng)；不同管理部門之間信息共享不足，也未達(dá)到預(yù)期效果[10]。因此建議上市前要求企業(yè)提交風(fēng)險管控計劃，上市后審評部門和核查部門聯(lián)動，審評部門評價風(fēng)險管控計劃的實(shí)施結(jié)果，必要時采取措施；核查部門通過質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查風(fēng)險管理文件，包括風(fēng)險管控計劃，確認(rèn)制造商已滿足《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求。藥監(jiān)部門應(yīng)以風(fēng)險管控計劃為抓手，構(gòu)建我國醫(yī)療器械注冊人、備案人上市后監(jiān)管系統(tǒng)，強(qiáng)化我國醫(yī)療器械注冊人、備案人在產(chǎn)品上市后的主體責(zé)任和管理水平。

8 結(jié)語

醫(yī)療器械作為保證人民身心健康的特殊產(chǎn)品，其安全有效一直是國家對其監(jiān)管的目標(biāo)。隨著醫(yī)療器械監(jiān)管的科學(xué)化、規(guī)范化，風(fēng)險管理也融入到了醫(yī)療器械產(chǎn)品全生命周期的各個環(huán)節(jié)。而風(fēng)險管控計劃作為我國醫(yī)療器械上市后監(jiān)管新引入的理念，是落實(shí)責(zé)任、創(chuàng)新監(jiān)管、明確風(fēng)險管控內(nèi)容的有效抓手。本文以日本的《醫(yī)療器械上市后風(fēng)險管控計劃》為切入點(diǎn)，為注冊人、監(jiān)管部門如何做好風(fēng)險管控提供了借鑒，便于有效應(yīng)對風(fēng)險、完善管理機(jī)制、實(shí)現(xiàn)可持續(xù)健康發(fā)展，最終保證人民群眾的用械安全。