王喜紅

（大連雅立峰生物制藥有限公司，遼寧 大連 116620）

在我國藥品質(zhì)量檢測工作全面與深化開展的過程中，人們對市場上流通藥品的潛在風(fēng)險予以了更高關(guān)注，為避免藥品流通時對藥品服用者產(chǎn)生危害，需要基于藥品出廠前做好藥品的質(zhì)量控制，從而降低因此所產(chǎn)生的藥品質(zhì)量風(fēng)險。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)需將質(zhì)量風(fēng)險管理融合于藥品的整個生命周期內(nèi)，既要做到藥品的評估與管控，也要做好溝通與審查。而藥品質(zhì)檢人員擔(dān)負著藥品風(fēng)險管理的重要職責(zé)，需要通過藥品質(zhì)量管理中風(fēng)險評估工作的高效開展保障民眾的用藥安全。

一、藥品質(zhì)量風(fēng)險管理分析

（一）藥品質(zhì)量風(fēng)險管理內(nèi)涵

藥品風(fēng)險管理這一理念是進入21 世紀后美國食品藥品監(jiān)督管理局等相關(guān)藥品質(zhì)量管理部門在先進技術(shù)的基礎(chǔ)上提出的，而后，美國食品藥品監(jiān)督管理局正式頒布了《符合制藥GMP 法規(guī)要求的質(zhì)量系統(tǒng)》，而后結(jié)合時代發(fā)展要求逐步修訂進而形成了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。作為過程十分系統(tǒng)的藥品質(zhì)量風(fēng)險管理，應(yīng)通過科學(xué)評估、合理控制、有效溝通、嚴格審核等多個環(huán)節(jié)規(guī)避藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)中存在的質(zhì)量風(fēng)險?；陲L(fēng)險管理對藥品可能存在的不良反應(yīng)進行查找，通過風(fēng)險管理措施有效實施實現(xiàn)藥品質(zhì)量優(yōu)化，從而規(guī)避藥品風(fēng)險。

（二）制藥企業(yè)的質(zhì)量監(jiān)管職責(zé)

自藥品研發(fā)至退市的整個過程中均要實施風(fēng)險管理。作為源頭的制藥企業(yè)，更要肩負起藥品質(zhì)量管理的職責(zé)，應(yīng)于藥品研發(fā)時深入了解與分析藥品的特性，并在這一特性把握的基礎(chǔ)上探明制藥過程中所有可能影響藥品質(zhì)量的因素，通過所產(chǎn)生的影響程度判斷對可能引發(fā)的風(fēng)險進行預(yù)測，并結(jié)合風(fēng)險大小確定具體的風(fēng)險控制資源投入量，選擇適合的風(fēng)險控制方式，從而在民眾用藥安全性提高的同時盡可能降低藥品風(fēng)險。

二、藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的主要階段

（一）新品研發(fā)階段

制藥企業(yè)在新藥研發(fā)的過程中，要將風(fēng)險管理融入其中，需要以國家有關(guān)藥品質(zhì)量管理的律法規(guī)定及本企業(yè)的藥品研發(fā)要求為基準，生產(chǎn)出與法律及要求相契合的優(yōu)質(zhì)藥品。要針對新藥的研發(fā)展開定期化的風(fēng)險評估，并要及時評審藥品質(zhì)量風(fēng)險。風(fēng)險評估過程中，應(yīng)將藥品潛在危險的分析作為重點，并要注重于識別藥品所產(chǎn)生的危害。風(fēng)險評估階段，則需在新知識了解、新標準分析的基礎(chǔ)上，重點監(jiān)察風(fēng)險管理過程，還要對藥品研發(fā)結(jié)果展開嚴格的質(zhì)量風(fēng)險審查。

（二）新品生產(chǎn)階段

藥品生產(chǎn)的過程中，可能會存在藥品含量超出預(yù)定標準、產(chǎn)品質(zhì)量不過關(guān)、產(chǎn)品生產(chǎn)過程存在風(fēng)險隱患或是生產(chǎn)要求變更等諸多情況，因此，新品生產(chǎn)過程中，也要確保藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的有效實施。需要將藥品含量超標檢測作為重點，并要嚴格審查藥品生產(chǎn)面的潛在風(fēng)險，還應(yīng)及時了解生產(chǎn)要求的變化情況，從而保障新品的安全與優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)，避免質(zhì)量達不到藥品出廠要求或存在潛在危害的藥品流入到市場，從而減少對藥品消費者的身體健康與生命安全所帶來威脅。

（三）新品監(jiān)督與變更階段

新藥品完成研發(fā)后，也要注重于其后續(xù)的質(zhì)量監(jiān)督與管控，要對藥品可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)或存在的質(zhì)量問題展開全面的風(fēng)險評估。在藥品質(zhì)量變更之時，要完整保留所有相關(guān)資料或文件，要將投訴信息、相關(guān)數(shù)據(jù)均納入產(chǎn)品風(fēng)險管理文件的保存范疇。同時，還要結(jié)合用藥者、用藥環(huán)境展開風(fēng)險評估分析，在特殊情況下，即便已完成了風(fēng)險評估，可能還需要重新進行數(shù)據(jù)收集，并以新獲取的數(shù)據(jù)信息為基準展開二次風(fēng)險評估。

（四）藥品風(fēng)險管理中主要應(yīng)用的工具

藥品風(fēng)險管理中，常會利用潛在失效模式及后果分析（簡稱FMEA）作為主要的風(fēng)險管理工具，此種FMEA 失敗模式可更加規(guī)范性地完成藥品設(shè)計階段、藥品生產(chǎn)工藝流程階段中所潛藏的失敗風(fēng)險識別。此種模式的應(yīng)用，需要以當前所獲取的知識為基礎(chǔ)，結(jié)合歷史產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，根據(jù)以往的風(fēng)險管理經(jīng)驗，針對多種不同類型的潛在失敗展開風(fēng)險分析進而確定可能產(chǎn)生的風(fēng)險值。FMEA 失敗模式應(yīng)用時，主要包括兩種方法，一是系統(tǒng)失敗模式分析，二是流程失敗模式分析。

三、藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的基本流程

藥品質(zhì)量風(fēng)險的評估，是要對藥品使用用戶的合法利益進行維護，依托科學(xué)的知識進行風(fēng)險的有效管理與控制。風(fēng)險管理的過程中，需要經(jīng)歷風(fēng)險的評估、控制、審查及溝通四個階段。

（一）風(fēng)險評估

1.風(fēng)險評估的含義。藥品質(zhì)量風(fēng)險評估，顧名思義是系統(tǒng)性進行藥物可能產(chǎn)生的不良事件及嚴重后果的分析。藥品所獲利益及其所產(chǎn)生的風(fēng)險之間存在一定的關(guān)聯(lián)。藥品風(fēng)險評估的過程中，不僅要對風(fēng)險嚴重程度、風(fēng)險是否持續(xù)、風(fēng)險能否逆轉(zhuǎn)、風(fēng)險發(fā)生概率幾方面風(fēng)險本身的特征進行分析，同時還要對藥品所能產(chǎn)生的收益進行評估。藥品風(fēng)險評估應(yīng)將藥品及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系進行判定，而風(fēng)險評估中所收集的證據(jù)質(zhì)量高低則是這一因果關(guān)系確定的關(guān)鍵因素。

2.風(fēng)險評估的步驟。風(fēng)險評估工作的開展要分成三步，由于藥品質(zhì)量風(fēng)險的評估以不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因分析、失敗概率分析以及失敗引發(fā)的后果分析作為重點，因而風(fēng)險評估時需要組建涵蓋研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)檢、法律等多個專業(yè)人才的評估隊伍，并且風(fēng)險評估的主管要深入把握風(fēng)險評估的內(nèi)涵，從而確保風(fēng)險評估工作的高效與優(yōu)質(zhì)開展。

3.精準辨識風(fēng)險。制藥企業(yè)應(yīng)參考大量的資料及文獻，了解風(fēng)險的特征，確保藥品質(zhì)量風(fēng)險的精準辨識。一要對權(quán)威專家的風(fēng)險識別觀念進行分析，從而對自身技術(shù)資料不足、理論水平有限的弊端進行彌補，增強風(fēng)險識別過程的有效性。二要參照國內(nèi)外的相關(guān)理論，基于藥品理論對藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的因素進行判定，如片劑生產(chǎn)時的壓片工藝、混料工藝，還有藥品雜質(zhì)去除工藝等均屬于與藥品質(zhì)量風(fēng)險關(guān)聯(lián)較為密切的工藝。三要結(jié)合以往藥品生產(chǎn)時出現(xiàn)的數(shù)據(jù)偏差對質(zhì)量風(fēng)險進行預(yù)測。四要以產(chǎn)品控制指標作為識別依據(jù)，以藥品質(zhì)量風(fēng)險評估要達到的控制目標為基準，通過逆向反推排查分析藥品質(zhì)量的影響因素，從而確定藥品風(fēng)險。如無菌輸液藥品生產(chǎn)中要明確無菌這一控制目標，可據(jù)此判斷滅菌前生物負荷數(shù)、滅菌過程質(zhì)量控制便是可能影響質(zhì)量風(fēng)險發(fā)生的因素。五要以藥品生產(chǎn)者及藥品使用者所關(guān)注的指標為依據(jù)實施質(zhì)量風(fēng)險控制。

4.定量化與定性化分析風(fēng)險。藥品質(zhì)量風(fēng)險識別出來后，通常是利用定量或定性分析的方法進行風(fēng)險評估。通常是評估分析風(fēng)險流程的嚴重程度，還要對風(fēng)險的發(fā)生概率以及檢測概率展開分析，并結(jié)合不同類型風(fēng)險的發(fā)生情況評定這三項指標的具體分值，而后以制藥企業(yè)的具體情況為依據(jù)，從中篩選出符合自身可承受能力的分值，再將這三個評分指標做乘法，從而對各個風(fēng)險流程的風(fēng)險情況進行確定，進而明確風(fēng)險等級。風(fēng)險程度評價的分值設(shè)定應(yīng)為1 至10 分不等，其中影響不大、發(fā)生概率低、易于檢測的風(fēng)險可設(shè)定為1-5 分，根據(jù)各個指標的具體情況取值。會導(dǎo)致受傷、發(fā)生概率低且檢測概率為中等的記5 分，存在暫時傷害、發(fā)生概率中等、檢測概率低下的風(fēng)險為6 分，7-10 分是會造成嚴重傷害、永久傷害或易致人死亡，但發(fā)生概率較高并且難以檢測出來的風(fēng)險，也需根據(jù)具體情況劃分為不同的分值。

（二）風(fēng)險控制

藥品質(zhì)量風(fēng)險檢測的意義在于對可控風(fēng)險進行控制，將風(fēng)險控制在較小范圍之內(nèi)，具體的控制措施有以下幾點：1.控制可接受風(fēng)險。制藥企業(yè)應(yīng)根據(jù)已識別出風(fēng)險的可接受水平進行風(fēng)險處理，若風(fēng)險水平自身可接受，應(yīng)將對風(fēng)險程度的控制作為重點，通過相應(yīng)舉措將風(fēng)險控制在相應(yīng)范圍內(nèi)，避免風(fēng)險進一步惡化而引發(fā)更為嚴重的危害。2.消除或降低不可接受風(fēng)險。若是已識別出的風(fēng)險不在制藥企業(yè)自身的可接受范圍之內(nèi)，要對其能否消除或降低進行判斷。如果風(fēng)險難以消除但可降低，可選用適合的措施進行風(fēng)險削弱，從而保證用戶用藥的安全性，盡可能降低可能引發(fā)的藥品質(zhì)量風(fēng)險危害。3.協(xié)調(diào)風(fēng)險與利益及資源之間的關(guān)系。通常在制藥企業(yè)控制風(fēng)險的過程中需要投入資源，并且二者之間是成正比的關(guān)系，即投入資源越高風(fēng)險控制效果越佳。然而若是所投入資源過大，雖能消除風(fēng)險但會在一定程度上損害制藥企業(yè)的利益。對于企業(yè)而言，應(yīng)在指標控制合理的情況下，盡可能降低風(fēng)險，進而實現(xiàn)企業(yè)成本的合理降低與效益的有效提升，因而其應(yīng)對風(fēng)險與效益、資源之間的關(guān)系做好協(xié)調(diào)。

（三）風(fēng)險審查

完成藥品質(zhì)量風(fēng)險的評估與控制之后，要對風(fēng)險控制情況進行嚴格的審查，重點審查內(nèi)容是能否基于風(fēng)險控制技術(shù)的合理應(yīng)用實現(xiàn)藥品質(zhì)量風(fēng)險的最大化降低，并要對非當時環(huán)境下風(fēng)險加重的幾率進行推斷。為確保風(fēng)險審查的深入性與全面性開展，制藥企業(yè)需要構(gòu)建相對系統(tǒng)與科學(xué)地風(fēng)險審查制度，應(yīng)對藥品的各項指標予以把控，通過各個指標的細致分析對存在的缺陷問題進行總結(jié)。藥品質(zhì)量風(fēng)險若為以下幾種情況時，還需進行二次評估。一是客戶的質(zhì)量要求與之前有所轉(zhuǎn)變，二是藥品質(zhì)量相關(guān)的律法出現(xiàn)了變化，三是制藥企業(yè)優(yōu)化了生產(chǎn)工藝、完善了生產(chǎn)設(shè)施或引進了新型制藥設(shè)備，四是藥品生產(chǎn)加工了出現(xiàn)了嚴重的偏差事故。

（四）風(fēng)險溝通

風(fēng)險溝通是位于風(fēng)險的評估分析、控制、審查之后的最后一個環(huán)節(jié)，風(fēng)險溝通的目的在于對制藥企業(yè)的風(fēng)險識別情況進行了解，對所出具的風(fēng)險分析報告進行探討，對所應(yīng)用的風(fēng)險控制措施進行評價，并針對引發(fā)藥品質(zhì)量風(fēng)險的原因展開判斷。風(fēng)險溝通采用制藥企業(yè)風(fēng)險管理小組組內(nèi)溝通的方式進行，并通過生成溝通文件對風(fēng)險識別結(jié)果進行記錄，從而確保風(fēng)險溝通工作的規(guī)范性。要對已經(jīng)超過批準的文件操作人員所出現(xiàn)的失誤情況進行詳實記錄，并針對性予以技術(shù)培訓(xùn)，并于培訓(xùn)之后展開及時考核。風(fēng)險評估及控制環(huán)節(jié)完成后，還需針對藥品生產(chǎn)過程中偏差問題的出現(xiàn)展開探討，若新出現(xiàn)的偏差并不屬于已識別的風(fēng)險控制范疇，還需展開新一輪風(fēng)險評估工作。

結(jié)語

當今時代科學(xué)不斷發(fā)展，推進了制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)技術(shù)的優(yōu)化，研發(fā)生產(chǎn)了多種新型藥物。在人們更加珍視生命健康的今天，制藥企業(yè)有必要加強藥品質(zhì)量管理，通過藥品藥性的發(fā)揮、副作用的降低保障藥品使用者的用藥安全，提升制藥企業(yè)的藥品生產(chǎn)能力。為此，制藥企業(yè)需要通過藥品質(zhì)量管理工作高效開展，確保藥品質(zhì)量風(fēng)險評估作用有效發(fā)揮，在風(fēng)險控制、風(fēng)險審查及風(fēng)險溝通幾個環(huán)節(jié)的實施下消除或降低藥品質(zhì)量風(fēng)險，從而保障制藥企業(yè)能夠更加平穩(wěn)與長效的發(fā)展。