王喜紅

（大連雅立峰生物制藥有限公司，遼寧 大連 116620）

在我國藥品質量檢測工作全面與深化開展的過程中，人們對市場上流通藥品的潛在風險予以了更高關注，為避免藥品流通時對藥品服用者產生危害，需要基于藥品出廠前做好藥品的質量控制，從而降低因此所產生的藥品質量風險。因此，藥品生產企業(yè)需將質量風險管理融合于藥品的整個生命周期內，既要做到藥品的評估與管控，也要做好溝通與審查。而藥品質檢人員擔負著藥品風險管理的重要職責，需要通過藥品質量管理中風險評估工作的高效開展保障民眾的用藥安全。

一、藥品質量風險管理分析

（一）藥品質量風險管理內涵

藥品風險管理這一理念是進入21 世紀后美國食品藥品監(jiān)督管理局等相關藥品質量管理部門在先進技術的基礎上提出的，而后，美國食品藥品監(jiān)督管理局正式頒布了《符合制藥GMP 法規(guī)要求的質量系統(tǒng)》，而后結合時代發(fā)展要求逐步修訂進而形成了《藥品生產質量管理規(guī)范》。作為過程十分系統(tǒng)的藥品質量風險管理，應通過科學評估、合理控制、有效溝通、嚴格審核等多個環(huán)節(jié)規(guī)避藥品生產環(huán)節(jié)中存在的質量風險?；陲L險管理對藥品可能存在的不良反應進行查找，通過風險管理措施有效實施實現(xiàn)藥品質量優(yōu)化，從而規(guī)避藥品風險。

（二）制藥企業(yè)的質量監(jiān)管職責

自藥品研發(fā)至退市的整個過程中均要實施風險管理。作為源頭的制藥企業(yè)，更要肩負起藥品質量管理的職責，應于藥品研發(fā)時深入了解與分析藥品的特性，并在這一特性把握的基礎上探明制藥過程中所有可能影響藥品質量的因素，通過所產生的影響程度判斷對可能引發(fā)的風險進行預測，并結合風險大小確定具體的風險控制資源投入量，選擇適合的風險控制方式，從而在民眾用藥安全性提高的同時盡可能降低藥品風險。

二、藥品質量風險管理的主要階段

（一）新品研發(fā)階段

制藥企業(yè)在新藥研發(fā)的過程中，要將風險管理融入其中，需要以國家有關藥品質量管理的律法規(guī)定及本企業(yè)的藥品研發(fā)要求為基準，生產出與法律及要求相契合的優(yōu)質藥品。要針對新藥的研發(fā)展開定期化的風險評估，并要及時評審藥品質量風險。風險評估過程中，應將藥品潛在危險的分析作為重點，并要注重于識別藥品所產生的危害。風險評估階段，則需在新知識了解、新標準分析的基礎上，重點監(jiān)察風險管理過程，還要對藥品研發(fā)結果展開嚴格的質量風險審查。

（二）新品生產階段

藥品生產的過程中，可能會存在藥品含量超出預定標準、產品質量不過關、產品生產過程存在風險隱患或是生產要求變更等諸多情況，因此，新品生產過程中，也要確保藥品質量風險管理的有效實施。需要將藥品含量超標檢測作為重點，并要嚴格審查藥品生產面的潛在風險，還應及時了解生產要求的變化情況，從而保障新品的安全與優(yōu)質生產，避免質量達不到藥品出廠要求或存在潛在危害的藥品流入到市場，從而減少對藥品消費者的身體健康與生命安全所帶來威脅。

（三）新品監(jiān)督與變更階段

新藥品完成研發(fā)后，也要注重于其后續(xù)的質量監(jiān)督與管控，要對藥品可能出現(xiàn)的不良反應或存在的質量問題展開全面的風險評估。在藥品質量變更之時，要完整保留所有相關資料或文件，要將投訴信息、相關數(shù)據(jù)均納入產品風險管理文件的保存范疇。同時，還要結合用藥者、用藥環(huán)境展開風險評估分析，在特殊情況下，即便已完成了風險評估，可能還需要重新進行數(shù)據(jù)收集，并以新獲取的數(shù)據(jù)信息為基準展開二次風險評估。

（四）藥品風險管理中主要應用的工具

藥品風險管理中，常會利用潛在失效模式及后果分析（簡稱FMEA）作為主要的風險管理工具，此種FMEA 失敗模式可更加規(guī)范性地完成藥品設計階段、藥品生產工藝流程階段中所潛藏的失敗風險識別。此種模式的應用，需要以當前所獲取的知識為基礎，結合歷史產生的數(shù)據(jù)，根據(jù)以往的風險管理經驗，針對多種不同類型的潛在失敗展開風險分析進而確定可能產生的風險值。FMEA 失敗模式應用時，主要包括兩種方法，一是系統(tǒng)失敗模式分析，二是流程失敗模式分析。

三、藥品質量風險管理的基本流程

藥品質量風險的評估，是要對藥品使用用戶的合法利益進行維護，依托科學的知識進行風險的有效管理與控制。風險管理的過程中，需要經歷風險的評估、控制、審查及溝通四個階段。

（一）風險評估

1.風險評估的含義。藥品質量風險評估，顧名思義是系統(tǒng)性進行藥物可能產生的不良事件及嚴重后果的分析。藥品所獲利益及其所產生的風險之間存在一定的關聯(lián)。藥品風險評估的過程中，不僅要對風險嚴重程度、風險是否持續(xù)、風險能否逆轉、風險發(fā)生概率幾方面風險本身的特征進行分析，同時還要對藥品所能產生的收益進行評估。藥品風險評估應將藥品及可能出現(xiàn)的不良反應之間的因果關系進行判定，而風險評估中所收集的證據(jù)質量高低則是這一因果關系確定的關鍵因素。

2.風險評估的步驟。風險評估工作的開展要分成三步，由于藥品質量風險的評估以不良反應產生的原因分析、失敗概率分析以及失敗引發(fā)的后果分析作為重點，因而風險評估時需要組建涵蓋研發(fā)、生產、質檢、法律等多個專業(yè)人才的評估隊伍，并且風險評估的主管要深入把握風險評估的內涵，從而確保風險評估工作的高效與優(yōu)質開展。

3.精準辨識風險。制藥企業(yè)應參考大量的資料及文獻，了解風險的特征，確保藥品質量風險的精準辨識。一要對權威專家的風險識別觀念進行分析，從而對自身技術資料不足、理論水平有限的弊端進行彌補，增強風險識別過程的有效性。二要參照國內外的相關理論，基于藥品理論對藥品生產環(huán)節(jié)可能對藥品質量產生影響的因素進行判定，如片劑生產時的壓片工藝、混料工藝，還有藥品雜質去除工藝等均屬于與藥品質量風險關聯(lián)較為密切的工藝。三要結合以往藥品生產時出現(xiàn)的數(shù)據(jù)偏差對質量風險進行預測。四要以產品控制指標作為識別依據(jù)，以藥品質量風險評估要達到的控制目標為基準，通過逆向反推排查分析藥品質量的影響因素，從而確定藥品風險。如無菌輸液藥品生產中要明確無菌這一控制目標，可據(jù)此判斷滅菌前生物負荷數(shù)、滅菌過程質量控制便是可能影響質量風險發(fā)生的因素。五要以藥品生產者及藥品使用者所關注的指標為依據(jù)實施質量風險控制。

4.定量化與定性化分析風險。藥品質量風險識別出來后，通常是利用定量或定性分析的方法進行風險評估。通常是評估分析風險流程的嚴重程度，還要對風險的發(fā)生概率以及檢測概率展開分析，并結合不同類型風險的發(fā)生情況評定這三項指標的具體分值，而后以制藥企業(yè)的具體情況為依據(jù)，從中篩選出符合自身可承受能力的分值，再將這三個評分指標做乘法，從而對各個風險流程的風險情況進行確定，進而明確風險等級。風險程度評價的分值設定應為1 至10 分不等，其中影響不大、發(fā)生概率低、易于檢測的風險可設定為1-5 分，根據(jù)各個指標的具體情況取值。會導致受傷、發(fā)生概率低且檢測概率為中等的記5 分，存在暫時傷害、發(fā)生概率中等、檢測概率低下的風險為6 分，7-10 分是會造成嚴重傷害、永久傷害或易致人死亡，但發(fā)生概率較高并且難以檢測出來的風險，也需根據(jù)具體情況劃分為不同的分值。

（二）風險控制

藥品質量風險檢測的意義在于對可控風險進行控制，將風險控制在較小范圍之內，具體的控制措施有以下幾點：1.控制可接受風險。制藥企業(yè)應根據(jù)已識別出風險的可接受水平進行風險處理，若風險水平自身可接受，應將對風險程度的控制作為重點，通過相應舉措將風險控制在相應范圍內，避免風險進一步惡化而引發(fā)更為嚴重的危害。2.消除或降低不可接受風險。若是已識別出的風險不在制藥企業(yè)自身的可接受范圍之內，要對其能否消除或降低進行判斷。如果風險難以消除但可降低，可選用適合的措施進行風險削弱，從而保證用戶用藥的安全性，盡可能降低可能引發(fā)的藥品質量風險危害。3.協(xié)調風險與利益及資源之間的關系。通常在制藥企業(yè)控制風險的過程中需要投入資源，并且二者之間是成正比的關系，即投入資源越高風險控制效果越佳。然而若是所投入資源過大，雖能消除風險但會在一定程度上損害制藥企業(yè)的利益。對于企業(yè)而言，應在指標控制合理的情況下，盡可能降低風險，進而實現(xiàn)企業(yè)成本的合理降低與效益的有效提升，因而其應對風險與效益、資源之間的關系做好協(xié)調。

（三）風險審查

完成藥品質量風險的評估與控制之后，要對風險控制情況進行嚴格的審查，重點審查內容是能否基于風險控制技術的合理應用實現(xiàn)藥品質量風險的最大化降低，并要對非當時環(huán)境下風險加重的幾率進行推斷。為確保風險審查的深入性與全面性開展，制藥企業(yè)需要構建相對系統(tǒng)與科學地風險審查制度，應對藥品的各項指標予以把控，通過各個指標的細致分析對存在的缺陷問題進行總結。藥品質量風險若為以下幾種情況時，還需進行二次評估。一是客戶的質量要求與之前有所轉變，二是藥品質量相關的律法出現(xiàn)了變化，三是制藥企業(yè)優(yōu)化了生產工藝、完善了生產設施或引進了新型制藥設備，四是藥品生產加工了出現(xiàn)了嚴重的偏差事故。

（四）風險溝通

風險溝通是位于風險的評估分析、控制、審查之后的最后一個環(huán)節(jié)，風險溝通的目的在于對制藥企業(yè)的風險識別情況進行了解，對所出具的風險分析報告進行探討，對所應用的風險控制措施進行評價，并針對引發(fā)藥品質量風險的原因展開判斷。風險溝通采用制藥企業(yè)風險管理小組組內溝通的方式進行，并通過生成溝通文件對風險識別結果進行記錄，從而確保風險溝通工作的規(guī)范性。要對已經超過批準的文件操作人員所出現(xiàn)的失誤情況進行詳實記錄，并針對性予以技術培訓，并于培訓之后展開及時考核。風險評估及控制環(huán)節(jié)完成后，還需針對藥品生產過程中偏差問題的出現(xiàn)展開探討，若新出現(xiàn)的偏差并不屬于已識別的風險控制范疇，還需展開新一輪風險評估工作。

結語

當今時代科學不斷發(fā)展，推進了制藥企業(yè)藥品生產技術的優(yōu)化，研發(fā)生產了多種新型藥物。在人們更加珍視生命健康的今天，制藥企業(yè)有必要加強藥品質量管理，通過藥品藥性的發(fā)揮、副作用的降低保障藥品使用者的用藥安全，提升制藥企業(yè)的藥品生產能力。為此，制藥企業(yè)需要通過藥品質量管理工作高效開展，確保藥品質量風險評估作用有效發(fā)揮，在風險控制、風險審查及風險溝通幾個環(huán)節(jié)的實施下消除或降低藥品質量風險，從而保障制藥企業(yè)能夠更加平穩(wěn)與長效的發(fā)展。