蘇 斐，王 紅，祖林祿，王 江，劉 晨

1.山東農(nóng)業(yè)大學(xué) 機(jī)械與電子工程學(xué)院，山東 泰安271018

2.天津大學(xué) 電氣自動化與信息工程學(xué)院，天津300072

帕金森疾?。≒arkinson’s Disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]，主要發(fā)病人群的平均年齡60 歲左右，目前我國65 歲以上PD 患病率約為1.7%[2]。開環(huán)形式的高頻（＞100 Hz）深部腦刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）是目前治療PD最有前景的手術(shù)療法，但是仍存在由刺激過度引起的認(rèn)知和語言障礙、情緒障礙、吞咽困難等副作用[3-4]。臨床DBS刺激參數(shù)主要根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)選取，需要單位時間內(nèi)恒定的刺激能量，不能根據(jù)任何神經(jīng)或運(yùn)動反饋調(diào)整參數(shù)，存在能耗高的缺點(diǎn)，且會增加患者更換脈沖發(fā)生器的頻率，對患者身心造成不良影響[5]。

Rossi 等人認(rèn)為閉環(huán)DBS 方案通過估計臨床狀態(tài)，只在必要時施加刺激，可降低刺激能耗，減少對患者的影響[6]。Rosin 等人通過MPTP 靈長類動物實(shí)驗(yàn)對比了開/關(guān)閉環(huán)DBS 與開環(huán)130 Hz 高頻刺激的效果，結(jié)果表明兩種刺激均能有效緩解運(yùn)動癥狀，而閉環(huán)DBS 能耗較低[7]。當(dāng)前自適應(yīng)閉環(huán)DBS的研究主要基于PD生理模型，成功應(yīng)用于臨床仍然存在兩大挑戰(zhàn)：選取反饋信號及設(shè)計合適的控制算法。

在反饋信號選取方面，現(xiàn)有研究通常選取可測的生理信號，如神經(jīng)元放電波形、局部場電位（Local Field Potentials，LFP）、腦皮層信號、腦電信號等作為反饋。Mohammed等人將LFP信號作為反饋信號，利用模糊控制算法構(gòu)建自適應(yīng)閉環(huán)DBS控制系統(tǒng)，估計PD患者癥狀的嚴(yán)重程度，相應(yīng)地調(diào)整治療[8]。但LFP 信號直接用于臨床時并沒有病人在健康狀態(tài)時的生理數(shù)據(jù)作為參考，并且患者狀態(tài)和LFP信號之間的相關(guān)性需要采集大量的LFP信號，很難建立患者狀態(tài)和刺激參數(shù)之間的直接關(guān)系[9]。通過提取LFP的特征作為參考信號，如Velisar 等人以β頻段（13～35 Hz）功率作為參考，采用雙閾值算法對以震顫和運(yùn)動遲緩為主要癥狀的PD 患者底丘腦核（Subthalamic Nucleus，STN）施加閉環(huán)DBS，結(jié)果證明閉環(huán)抑制PD癥狀比開環(huán)DBS更高效[10]。

研究表明基底核（Basal Ganglia，BG）核團(tuán)β頻段過度同步振蕩與PD 狀態(tài)密切相關(guān)，β功率的大小可用于區(qū)分正常與PD狀態(tài)[6]。本文選取內(nèi)側(cè)蒼白球（Globus Pallidus internal，GPi）核團(tuán)β頻段振蕩功率作為PD 狀態(tài)的生物標(biāo)志物，即閉環(huán)DBS的反饋信號。PD狀態(tài)下，多巴胺藥物或高頻DBS 可顯著降低β頻段的振蕩功率，同時減緩運(yùn)動癥狀[9]。在自主運(yùn)動的準(zhǔn)備期和執(zhí)行期β功率下降，自主運(yùn)動后β功率迅速上升，由于PD病人運(yùn)動情況不定且不同運(yùn)動狀態(tài)β頻段功率與靜息狀態(tài)存在較大差異[11]，采用固定的β功率值作為參考信號并不合適。因此，本文在驗(yàn)證參考β功率值變化時所選閉環(huán)算法具有魯棒性后，成功實(shí)現(xiàn)根據(jù)運(yùn)動狀態(tài)動態(tài)變化的β功率值的跟蹤。

本課題組在前期研究中采用比例-積分（Proportional-Integral，PI）控制算法對皮層-基底核-丘腦（Cortex-Basal Ganglia-Thalamus，CTx-BG-Th）生理模型的β頻段振蕩功率進(jìn)行控制[12]。研究發(fā)現(xiàn)：（1）當(dāng)采用開環(huán)130 Hz DBS對應(yīng)的β功率作為參考信號時，PI控制得到的平均刺激頻率為139.85 Hz，沒有降低刺激能耗；（2）當(dāng)采用動態(tài)變化的β功率作為參考信號時，雖然能夠?qū)崿F(xiàn)跟蹤，但響應(yīng)時間較長。PI 控制器能應(yīng)對開環(huán)DBS 不能根據(jù)狀態(tài)變化調(diào)節(jié)刺激的問題，但是不能有效降低刺激能耗。

模糊控制器具有強(qiáng)大的魯棒決策能力[13]，在處理非線性和不確定性問題方面優(yōu)于比例-積分-微分控制器、超前滯后和狀態(tài)反饋控制[14]。隨著PD狀態(tài)下CTx-BG-Th神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸出的改變，通過更新模糊規(guī)則可提供一種適應(yīng)性強(qiáng)的閉環(huán)控制方案。本文主要貢獻(xiàn)如下：

（1）在跟蹤開環(huán)130 Hz DBS 對應(yīng)的β功率時，平均刺激頻率降為108.77 Hz，能夠解決開環(huán)刺激能耗高的問題，且響應(yīng)時間比PI降低；

（2）為了測試閉環(huán)模糊控制器的魯棒性，在不改變控制器參數(shù)的情況下使參考β功率從90變化到180，均能實(shí)現(xiàn)跟蹤且跟蹤效果與閉環(huán)PI相比相對誤差更小，響應(yīng)時間更短；

（3）在跟蹤隨運(yùn)動狀態(tài)動態(tài)變化的β功率時，相對誤差降低到9.8%。

1 帕金森狀態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型

PD的發(fā)病主要與CTx-BG-Th神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常的電生理活動相關(guān)，其中BG 包括紋狀體（Striatum，Str）、底丘腦核（STN）、黑質(zhì)網(wǎng)狀部（Substantia Nigra pars reticulata，SNr）、黑質(zhì)致密部（Substantia Nigra pars compacta，SNc）、外側(cè)蒼白球（Globus Pallidus externa，GPe）和內(nèi)側(cè)蒼白球（GPi）[15-16]。與PD疾病相關(guān)的大腦區(qū)域及各神經(jīng)元的位置如圖1（a）所示。本文采用CTx-BG-Th生理模型評估閉環(huán)控制的效果，其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回路如圖1（b）所示，存在直接通路、間接通路和超直接通路三條傳遞信息的通路[17]。由于SNc多巴胺能神經(jīng)元的減少，突觸連接異常，出現(xiàn)病態(tài)節(jié)律，BG不能正常傳遞來自皮層的運(yùn)動信號，出現(xiàn)震顫、強(qiáng)直等運(yùn)動障礙。從電生理學(xué)的角度分析，PD狀態(tài)與正常狀態(tài)相比，CTx-BG-Th網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)過度β頻段同步振蕩活動[18]。

圖1 PD相關(guān)大腦區(qū)域及CTx-BG-Th神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回路Fig.1 PD related brain regions and CTx-BG-Th neural network

Str多巴胺能神經(jīng)元的減少是PD發(fā)病的主要原因，可變化模型中的三個參數(shù)進(jìn)行模擬[19]：（1）Str 神經(jīng)元中M類型鉀離子電流減少，即M類型鉀離子電流對應(yīng)的最大電導(dǎo)減??；（2）Str 與皮層的耦合程度降低，即皮層到Str的突觸電導(dǎo)減小；（3）GPe耦合強(qiáng)度增加，即GPe核團(tuán)內(nèi)部突觸電導(dǎo)增大。正常與PD狀態(tài)三個參數(shù)取值如表1所示。正常和PD 狀態(tài)下STN、GPe 和GPi 核團(tuán)振蕩功率譜如圖2 所示。藍(lán)線代表正常狀態(tài)，紅線代表PD 狀態(tài)，PD狀態(tài)β頻段功率明顯高于正常狀態(tài)。

圖2 STN、GPe和GPi核團(tuán)正常和PD狀態(tài)下振蕩活動的比較Fig.2 Comparison of oscillatory activity of STN，GPe and GPi nuclei in normal and PD states

表1 正常與PD狀態(tài)模型參數(shù)取值Table 1 Parameter values of normal and PD states

2 控制算法的設(shè)計

基于模糊控制的閉環(huán)DBS系統(tǒng)示意圖如圖3所示，選取GPi 核團(tuán)β功率y作為反饋信號，期望β功率ysp與真實(shí)β功率的差值誤差信號e及誤差變化率ec作為模糊控制器的輸入。模糊控制器根據(jù)輸入信號的動態(tài)變化實(shí)時求解刺激頻率參數(shù)u，由此頻率構(gòu)造的刺激電流信號Idbs作用于生理模型CTx-BG-Th，CTx-BG-Th受到電流刺激后得到真實(shí)的β功率，重復(fù)此過程完成閉環(huán)控制。

圖3 基于模糊控制的閉環(huán)DBS示意圖Fig.3 Schematic diagram of closed-loop DBS based on fuzzy control

2.1 模糊控制器的設(shè)計

模糊控制器已成功應(yīng)用于閉環(huán)胰島素注射，其推理類似于人類的推理和決策，能夠接近甚至超過臨床專家水平[20]。研究表明，對DBS頻率參數(shù)的選取直接影響對PD運(yùn)動癥狀的調(diào)節(jié)程度[21-23]。因此，本研究選取模糊控制算法根據(jù)β頻段振蕩功率的變化實(shí)時求解施加于STN 核團(tuán)的刺激頻率參數(shù)，以抑制PD 相關(guān)的振蕩活動。模糊控制器具有強(qiáng)大的魯棒決策能力，隨著PD 狀態(tài)下CTx-BG-Th 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸出的改變，模糊規(guī)則得到更新，從而提供了一種適應(yīng)性強(qiáng)的閉環(huán)控制方案。

模糊控制器的設(shè)計主要涉及以下幾個方面：（1）選擇合適的輸入和輸出數(shù)據(jù)；（2）設(shè)計模糊控制器的四部分（模糊化、模糊控制規(guī)則、模糊決策和去模糊化）；（3）模糊控制器參數(shù)的選取。模糊控制器的設(shè)計先要將輸入的清晰量誤差e和誤差變化率ec變成模糊量，經(jīng)過近似推理再把模糊量清晰化，得到清晰量刺激頻率u。文中模糊集合定義為{NB,NM,NS,Z,PS,PM,PB}，其分別表示{負(fù)大，負(fù)中，負(fù)小，零，正小，正中，正大}。輸入變量誤差E和誤差變化率EC初始論域?yàn)椋?/p>

輸入變量變化的論域表示為：

其中，f1和f2被稱為論域X1和X2的伸縮因子?！澳：焙汀叭ツ：闭{(diào)整伸縮因子f1和f2，使輸入變量在論域的范圍內(nèi)，伸縮因子的確定取決于誤差和誤差變化率的變化。根據(jù)臨床DBS 的范圍，控制器計算得到的刺激頻率U幅值限定在5～200 Hz之間。

模糊子集由隸屬度函數(shù)描述，隸屬度函數(shù)曲線形狀越尖銳的，分辨率高，靈敏度也高；曲線形狀越平緩的，控制效果比較緩慢，穩(wěn)定性好[24]。輸入輸出變量中“NB”和“PB”分別選取“Z”型和“S”型隸屬度函數(shù)，其余均選取三角形隸屬度函數(shù)。輸入輸出變量的隸屬度曲線如圖4 所示。模糊規(guī)則表如表2 所示，表頭列代表E的模糊子集；表頭行代表EC的模糊子集；表芯為輸出U的模糊子集。模糊集合中每個值代表的范圍分別是：NB，－3～－1；NM，－3～0；NS，－3～1；Z，－2～2；PS，－1～3；PM，0～3；PB，1～3。在模糊集合范圍外，隸屬度為0。

圖4 模糊控制器輸入輸出變量的隸屬度函數(shù)曲線Fig.4 Membership function curve of input and output variables of fuzzy controller

表2 模糊控制規(guī)則表Table 2 Fuzzy control rules table

控制器選取標(biāo)準(zhǔn)的Mamdani型模糊控制器[25-26]。模型激活過程采用取小法；綜合過程采用取大法；去模糊化采用最大隸屬度平均值法（mom）。通過改變刺激頻率實(shí)現(xiàn)對CTx-BG-Th神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型狀態(tài)的實(shí)時調(diào)節(jié)。

表2包含49條規(guī)則，模糊規(guī)則用語言可描述為：

2.2 控制效果評價指標(biāo)

（1）β頻段振蕩功率

使用Matlab R2015b 進(jìn)行仿真，采用Andrews 等人開發(fā)的Chronux信號分析工具包（chronux.org）計算β頻段功率譜。

（2）平均刺激頻率

其中，fav為平均刺激頻率，t為總刺激時間，N為總脈沖個數(shù)。

（3）相對誤差

其中，y為真實(shí)的β功率，ysp為期望的β功率，eav為相對誤差。

（4）響應(yīng)時間

從施加刺激的2 s開始到第一次到達(dá)目標(biāo)β功率所需的時間。

2.3 模糊控制器參數(shù)的選取

在CTx-BG-Th 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型中，DBS 頻率參數(shù)與GPi 核團(tuán)的β功率關(guān)系如圖5 所示。在PD 狀態(tài)和健康狀態(tài)的β功率分別為221.4 和162.0，PD 狀態(tài)時β功率較高。臨床及研究中常用的DBS頻率參數(shù)為130 Hz[27]，因此首先選取130 Hz對應(yīng)的β功率100作為參考信號。

圖5 GPi核團(tuán)在不同頻率下的β 功率值Fig.5 β power of GPi nuclei at different frequencies

通過調(diào)整伸縮因子f1和f2，可改變控制器的跟蹤效果。當(dāng)f1＜22,f2＜2 000 時輸入變量超出論域的范圍，因此定義伸縮因子f1＞22,f2＞2 000，測試發(fā)現(xiàn)當(dāng)f1＞34，f2＞3 200 時，模糊控制器魯棒性不好，不可跟蹤高幅值的β功率。仿真選取了f1從23 到33，f2從2 100 到3 100，跟蹤相對誤差如圖6 所示，仿真重復(fù)10次取平均值。發(fā)現(xiàn)當(dāng)f1=25,f2=2 500 時，相對誤差最小，所以確定伸縮因子f1=25,f2=2 500。

圖6 伸縮因子f1 和f2 不同取值下的相對誤差Fig.6 Relative error under different values of stretching factors f1 and f2

3 閉環(huán)控制仿真實(shí)驗(yàn)

利用Matlab軟件進(jìn)行仿真，首先測試了開環(huán)與閉環(huán)DBS 跟蹤固定β功率，并對控制效果評價指標(biāo)進(jìn)行分析；其次對閉環(huán)控制器進(jìn)行魯棒性測試，即跟蹤不同幅值的β功率，并對比閉環(huán)模糊控制與PI 控制跟蹤相對誤差的大??；最后測試了閉環(huán)控制跟蹤動態(tài)變化β功率效果，對比閉環(huán)兩種方案相對誤差及響應(yīng)時間，得出結(jié)論。

3.1 跟蹤固定的β 功率

根據(jù)臨床應(yīng)用的安全性把不同控制器計算得到的刺激頻率U幅值限定在5～200 Hz之間。當(dāng)計算得到的頻率大于200 Hz 時，取值設(shè)為200 Hz；當(dāng)計算得到的刺激頻率小于5 Hz時，取值設(shè)為5 Hz；初始的刺激頻率設(shè)為5 Hz。仿真測試閉環(huán)模糊控制和PI控制系統(tǒng)實(shí)時跟蹤開環(huán)130 Hz DBS 對應(yīng)的β功率值100。文獻(xiàn)[12]中PI控制器的結(jié)構(gòu)為：

PI控制器的參數(shù)為kp=0.80,ki=0.05。

開環(huán)閉環(huán)跟蹤效果及DBS頻率變化如圖7所示，刺激在2 s 時施加，不同刺激方案計算得到的平均刺激頻率、相對誤差和響應(yīng)時間如表3所示。PI控制和模糊控制平均刺激頻率分別為139.85 Hz、108.77 Hz，因此模糊控制系統(tǒng)所需的能量比開環(huán)和閉環(huán)PI控制系統(tǒng)要少，可以應(yīng)對開環(huán)能耗較高的問題。相對誤差開環(huán)最小，閉環(huán)模糊控制比PI控制小；響應(yīng)時間模糊控制器0.38 s比PI控制器1.15 s短，開環(huán)響應(yīng)時間最短僅0.18 s。盡管開環(huán)DBS在跟蹤固定β功率時，通過事先反復(fù)實(shí)驗(yàn)選取某一固定參數(shù)的波形，其跟蹤誤差和響應(yīng)時間優(yōu)于閉環(huán)DBS，但仍然存在能耗高且不能應(yīng)對動態(tài)變化的β功率的缺點(diǎn)。

圖7 開環(huán)和閉環(huán)跟蹤β 功率100刺激頻率及跟蹤效果對比Fig.7 Comparison of stimulus frequency and tracking effect between open-loop and closed-loop tracking β power 100

表3 開環(huán)和閉環(huán)跟蹤固定的β 功率（100）效果對比Table 3 Comparison of open-loop and closed-loop tracking fixed β power（100）effects

3.2 控制器魯棒性測試

為了測試閉環(huán)模糊控制器和PI控制器的魯棒性，在不改變控制器參數(shù)的情況下使參考β功率從90變化到180，跟蹤β功率的相對誤差（仿真20次取平均值）柱狀圖如圖8 所示，黑色柱為模糊控制跟蹤的相對誤差，紅色柱為PI控制跟蹤的相對誤差。從圖中可以看出，當(dāng)目標(biāo)β功率取90 或取大于160 數(shù)值時，相對誤差較大，但模糊控制器的相對誤差都比PI控制器小。因此，模糊控制的魯棒性優(yōu)于PI控制。

圖8 模糊控制和PI控制跟蹤相對誤差柱狀圖Fig.8 Histogram of relative error of fuzzy control and PI control

3.3 跟蹤動態(tài)變化的β 功率

在自主運(yùn)動過程中β功率會隨運(yùn)動狀態(tài)發(fā)生變化，固定的β功率作為參考信號可能不適合閉環(huán)控制系統(tǒng)的設(shè)計，因此本節(jié)主要研究閉環(huán)控制系統(tǒng)對動態(tài)變化β功率的跟蹤效果。圖9（a）、（b）假設(shè)目標(biāo)β功率按照“靜息→運(yùn)動→靜息→運(yùn)動”規(guī)律變化且每10 s 變化一次，仿真進(jìn)行40 s。靜息狀態(tài)β功率的參考值高于運(yùn)動狀態(tài)，選取期望β功率按照120→100→130→110 變化。模糊控制響應(yīng)時間為0.34 s，比PI控制0.78 s短，相對誤差模糊控制為11.84%，比PI控制20.03%小。

由于病人實(shí)際運(yùn)動狀況比較復(fù)雜，需要測試所選控制器對隨機(jī)變化的β功率的跟蹤效果。圖9（c）、（d）目標(biāo)β功率按照隨機(jī)選取的數(shù)值140→180→150→120動態(tài)變化，模糊控制響應(yīng)時間為0.34 s，比PI 控制1.36 s短，相對誤差模糊控制為9.8%，比PI控制13.56%小。因此，跟蹤動態(tài)變化的β功率時，模糊控制比PI控制響應(yīng)時間短，相對誤差小。

圖9 模糊控制和PI控制跟蹤動態(tài)變化β 功率Fig.9 Fuzzy control and PI control tracking dynamic change β power

4 結(jié)束語

本文針對PD狀態(tài)開環(huán)DBS存在的能耗高，容易對患者產(chǎn)生副作用的問題，提出了基于模糊控制的閉環(huán)DBS方案實(shí)現(xiàn)PD狀態(tài)的實(shí)時調(diào)節(jié)。選取GPi核團(tuán)β功率作為反饋信號；應(yīng)用魯棒性強(qiáng)的模糊控制算法，根據(jù)實(shí)際β功率與參考值之間的誤差和誤差變化率實(shí)時求解刺激頻率參數(shù)；并利用CTx-BG-Th 生理模型驗(yàn)證控制效果。選取開環(huán)130 Hz DBS對應(yīng)的β功率100作為參考信號時，所設(shè)計的閉環(huán)方案在實(shí)現(xiàn)成功跟蹤的同時將平均刺激頻率降為108.77 Hz，可解決開環(huán)刺激能耗高的問題。

由于自主運(yùn)動準(zhǔn)備期和執(zhí)行期的β功率低于靜息狀態(tài)，只選用固定β功率作為參考并不合適，本文首先測試了所提控制算法在不改變控制參數(shù)只變化參考值時的魯棒性，然后選取隨運(yùn)動狀態(tài)變化的β功率作為參考值，并將模糊控制的效果與傳統(tǒng)PI控制進(jìn)行比較。仿真結(jié)果表明：所選模糊控制算法具有跟蹤精度高、魯棒性好、響應(yīng)時間短、平均刺激頻率低的優(yōu)點(diǎn)。

本文基于BG生理模型CTx-BG-Th神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以GPi核團(tuán)β功率作為參考信號，采用閉環(huán)模糊控制算法建模，仿真結(jié)果驗(yàn)證了模型的有效性。所選閉環(huán)DBS 控制方案在減少刺激能耗的同時減緩開環(huán)持續(xù)DBS對PD患者的副作用。未來臨床希望基于病人數(shù)據(jù)建模，根據(jù)PD患者不同運(yùn)動狀態(tài)時β功率的變化設(shè)置合適的刺激參數(shù)，針對不同患者的特異性實(shí)現(xiàn)閉環(huán)調(diào)節(jié)，為臨床閉環(huán)DBS治療提供方案參考。