方春芝，黃馭，劉磊，楊海明，劉文波，方朝暉

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬太和縣中醫(yī)院，安徽 阜陽 236000；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

難治性幽門螺桿菌感染(RHPI)是指按“共識(shí)”中的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療后反復(fù)失敗3次及以上的患者[1]。關(guān)于RHPI，世界范圍內(nèi)尚未有統(tǒng)一的判定原則，我國(guó)主要以胡伏蓮[2]推薦的原則判定，需要滿足以下條件:①治療前必須行胃鏡檢查，符合抗Hp適應(yīng)癥；②按“共識(shí)”中的“標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法”根治失敗3次及以上；③每次根治必須嚴(yán)格按照“共識(shí)”中抗Hp要求完成全療程；④每次療程均為10～14 d。多項(xiàng)分析研究認(rèn)為Hp感染時(shí)以寒熱錯(cuò)雜證夾脾胃濕熱證為多，Hp根除之后濕熱常得以祛除[3]。此外，反復(fù)根治Hp失敗者，常為脾胃虛弱、寒熱錯(cuò)雜之證[4]。

隨著根治Hp過程中抗菌藥物的普遍使用、Hp菌株的基因突變及宿主因素的影響，耐藥菌株的過度出現(xiàn)明顯降低了抗生素的根除力，耐藥率呈升高趨勢(shì)[5]。因此，對(duì)于幽門螺桿菌根除失敗3次及以上的患者，已不建議單純依靠增加抗生素的劑量和療程或選用從未使用過的抗生素來提高根治率，以免過度培養(yǎng)了耐藥菌株。近些年來，利用中醫(yī)經(jīng)方與中醫(yī)學(xué)經(jīng)典理論來尋求根治 Hp的方法成為醫(yī)學(xué)界探討研究的熱點(diǎn)與重點(diǎn)[6]，分階段綜合治療方法遵循中醫(yī)整體觀念、個(gè)體化治療理論[7]，半夏瀉心湯作為抗Hp的基礎(chǔ)方，根據(jù)臨床癥狀及個(gè)人體質(zhì)不同，隨癥加減選藥，實(shí)現(xiàn)了病證整合、標(biāo)本兼治，從整體出發(fā)來調(diào)節(jié)胃腸道環(huán)境和機(jī)體的免疫功能[8]，不同程度的改善了胃黏膜損傷的炎癥程度，更利于Hp的根除。現(xiàn)將近年來對(duì)RHPI患者的臨床治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年6月—2020年6月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診部就診治療的56例RHPI患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各28例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P>0.05，兩組臨床資料有可比性。見表1。

表1 兩組RHPI患者一般資料比較

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①患者自愿原則，年齡在18～60歲；②2～3年內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法根治失敗次數(shù)≥3次，入選前距離末次清除Hp的時(shí)間≥4個(gè)月，且治療前停服所有抑酸劑、抗生素、益生菌、鉍劑、中藥等藥物大于4周；③13C或14C呼氣試驗(yàn)陽性者；④均有明顯的消化道不適癥狀，及胃鏡檢查提示有明顯糜爛性病變、多發(fā)息肉或急慢性潰瘍，合并胃食管反流或部分有胃癌家族史者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①檢查前1月內(nèi)使用過抑酸劑、抗生素、益生菌等影響Hp檢測(cè)的藥物，不準(zhǔn)納入；②胃鏡檢查存在消化道潰瘍伴出血、穿孔的患者；③存在嚴(yán)重臟器疾患、血液病、癌癥、精神病患者；④對(duì)選用藥物有過敏史者；⑤患者就診資料不全影響療效判斷者；⑥哺乳期及妊娠期患者。

2 治療方法

2.1 治療組

第一階段，治療前準(zhǔn)備階段，即對(duì)癥治療，根據(jù)患者臨床癥狀表現(xiàn)，隨癥加減選藥，半夏瀉心湯為基礎(chǔ)方組成如下：半夏12 g，黃芩10 g，黃連6 g，干姜12 g，人參10 g，甘草6 g，大棗5枚。藥物隨癥加減：上腹部脹滿甚者，加木香、枳殼、厚樸以行氣消脹；胃脘部有明顯疼痛者，加用郁金、川楝子以增理氣和胃止痛；頻繁呃逆者，加丁香、旋覆花、赭石以降逆止呃；噯氣多者，加用柴胡、香附、紫蘇梗以增疏肝順氣之功；吐酸嘈雜者，加用吳茱萸、海螵蛸以制酸止痛；口中粘膩不適著，加蒼術(shù)、佩蘭、藿香以燥濕、醒脾化濕；口苦口臭者，加用梔子、丹皮、公英以清熱化濕；兼困倦乏力者，加白術(shù)、薏苡仁以補(bǔ)脾祛濕；便溏泄瀉甚者，加用生山藥、芡實(shí)、葛根以補(bǔ)脾祛濕、升陽止瀉；兼夾食滯者，加山楂、神曲以化食消積。服用方法:日1付，涼水泡30 min，水煎去渣，取汁液約400 mL，早晚溫服。

第二階段，標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法(連續(xù)治療10天)：雷貝拉唑鈉腸溶片10 mg，早飯前空腹及睡前口服；阿莫西林膠囊1.0 g，早、晚飯后30 min口服；呋喃唑酮片0.1 g，早、晚飯后30 min口服；膠體果膠鉍膠囊150 mg，三餐前30 min口服。

第三階段，鞏固階段(連續(xù)治療28 d)：邪氣祛除后，以扶助正氣為主，半夏瀉心湯減黃芩、黃連之苦寒，加用白術(shù)、茯苓、陳皮、木香、砂仁為基礎(chǔ)方，同第一階段臨床隨癥加減。

2.2 對(duì)照組

第一階段，治療前準(zhǔn)備階段，即對(duì)癥治療，根據(jù)患者臨床癥狀表現(xiàn)不同 ，如吐酸、嘈雜、呃逆、噯氣、胃脘部脹痛、納呆、大便性狀改變等，選用如下藥物: 黏膜保護(hù)劑如鋁碳酸鎂片(達(dá)喜)2片，日3次，飯后2 h嚼服；促動(dòng)力藥如枸櫞酸莫沙必利片5 mg，日3次，飯前服；補(bǔ)充消化酶藥如復(fù)方消化酶膠囊(達(dá)吉)2粒，日3次，飯后服；益生菌藥物如雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(培菲康)420 mg，日2次，飯后半小時(shí)溫水服。

第二階段，標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法(連續(xù)治療10 d)：同治療組第二階段用藥。

第三階段，鞏固階段(連續(xù)治療28 d)：方案為前14 d服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，后14 d服枸櫞酸鉍鉀膠囊或膠體果膠鉍膠囊。

2.3 觀察指標(biāo)

①評(píng)估患者中醫(yī)證候積分，包括胃中痞滿、脹痛、噯氣泛酸、食欲不振，治療前后各記錄1次。痞滿按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，其余各癥狀根據(jù)臨床表現(xiàn)程度：無癥狀計(jì)為0分;有輕微感覺不適計(jì)為1分;不適癥狀明顯但能正常工作者計(jì)為2分;癥狀表現(xiàn)嚴(yán)重并且很難正常工作者計(jì)為3分。②Hp檢測(cè)：治療前后均行14C呼氣試驗(yàn)。③血清學(xué)指標(biāo)G-17、PGⅠ、PGⅡ水平變化情況。使用酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)法，早晨抽取患者空腹靜脈血，治療前后各記錄1次。

3 療效觀察

3.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]相關(guān)療效判定標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)臨床癥狀緩解情況和中醫(yī)證候積分改善程度分為治愈、顯效、有效和無效。

3.2 Hp根除率

按療程服用上述藥物，停服所有藥物1月后檢測(cè)Hp，檢測(cè)結(jié)果陰性即根治成功，陽性即失敗。比較兩組間有無明顯差異。

3.3 血清學(xué)指標(biāo)

記錄兩組治療前后G-17、PGⅠ、PGⅡ的水平變化。

3.4 不良反應(yīng)

服藥過程中，治療組有2例出現(xiàn)便秘；對(duì)照組有3例出現(xiàn)便秘，2例出現(xiàn)皮膚瘙癢，2例納差，均于治療結(jié)束后癥狀消失。

3.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

4 結(jié)果

4.1 臨床療效比較

兩組總有效率對(duì)比，治療組總有效率高于對(duì)照組，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組RHPI患者臨床療效比較[例(%)]

4.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療后兩組癥狀積分較治療前降低，經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組治療前后各中醫(yī)證候積分比較有顯著性差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組RHPI患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

4.3 Hp根除率比較

停藥1月后復(fù)查Hp結(jié)果對(duì)比，治療組Hp清除率為89.2%，對(duì)照組為64.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組RHPI的根除率比較[例(%)]

4.4 血清學(xué)指標(biāo)G-17、PGⅠ、PGⅡ水平變化

兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)對(duì)照，治療后G-17、PGⅠ、PGⅡ均降低，經(jīng)t檢驗(yàn)P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

表5 兩組RHPI患者治療前后血清G-17、PG-Ⅰ、PG-Ⅱ水平對(duì)比

5 討論

RHPI患者臨床癥狀反復(fù)發(fā)作，加之多數(shù)有胃癌家族史患者的過度擔(dān)憂與恐懼，已經(jīng)嚴(yán)重影響了患者的正常生活和質(zhì)量。因此，成功徹底根治Hp和減少Hp復(fù)發(fā)率成為治療消化道相關(guān)疾病至關(guān)緊要的任務(wù)?！度珖?guó)中西醫(yī)整合治療幽門螺桿菌相關(guān)“病-證”共識(shí)》創(chuàng)新提出了對(duì)RHPI患者使用標(biāo)本同治的分階段綜合治療的方法，即調(diào)整-根除-鞏固的個(gè)體化整體治療方案[10]。明顯降低了抗生素的使用時(shí)間及耐藥性，大大提高根治率及再感染率，是目前針對(duì)RHPI患者的臨床首選方案。

Hp屬于中醫(yī)學(xué)的“外感邪氣”范疇，RHPI的遷延難治和反復(fù)性，符合邪氣中的濕熱之性，濕熱與Hp賴以生存、過度繁殖的微環(huán)境密切相關(guān)，即濕熱可能與Hp感染引起的胃黏膜防御機(jī)制受損后產(chǎn)生的病理炎癥反應(yīng)有關(guān)。《素問·刺法論》言：“正氣存內(nèi)，邪不可干”?！八募酒⑼皇苄啊盵11]，脾胃作為后天之本，對(duì)全身氣機(jī)調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用，是氣機(jī)升降的樞紐。半夏瀉心湯以扶正祛邪為治療大法，標(biāo)本兼治，并在一定程度上改善機(jī)體胃內(nèi)的濕熱環(huán)境，從而為更好的清除Hp提供有利條件，減少Hp復(fù)發(fā)率。方中半夏辛開苦降為君，辛溫以燥濕化痰，苦入胃以降逆止嘔，辛燥入脾以消痞散結(jié)，既能運(yùn)脾燥濕又能降逆除痞止嘔，故為君藥。黃芩、黃連苦寒以燥濕和胃，清熱瀉火解毒，配伍半夏則辛開苦散，干姜辛熱以溫中散寒，燥濕健脾，既制虛寒之邪，又避免苦寒藥物損傷脾胃，三藥共為臣藥。下后中虛，中氣不足，不能斡旋上下，故以人參、大棗甘溫以補(bǔ)之。甘草緩急和中止痛，調(diào)和諸藥。全方辛開苦降，寒熱并用以利于外邪祛除，同時(shí)用甘溫補(bǔ)中氣之法以扶正氣，正氣盛則外邪祛，胃氣降則脾氣升，氣機(jī)升降自如，則諸癥自除，這是RHPI患者均能耐受的主要因素?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芩、半夏、黃連具有較強(qiáng)抑殺細(xì)菌的作用，能明顯提高Hp的清除率[12]。且含半夏瀉心湯的藥物血清能夠有效抑制Hp的體外繁殖[13]。同時(shí)臨床藥理亦表明，半夏瀉心湯具有對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)功能的雙重調(diào)節(jié)作用，既能消痞除脹又能止瀉，還具有殺滅Hp、抗炎、抗缺氧、促進(jìn)潰瘍愈合、保護(hù)胃腸黏膜的功效[14]。

雖然RHPI患者治療前均行胃鏡檢查，但在臨床中由于患者病情相對(duì)穩(wěn)定，治療療程較短以及患者懼怕再次胃鏡檢查，只有少數(shù)患者復(fù)查胃鏡。所以本次研究無法進(jìn)行胃鏡及病理活檢結(jié)果的比較，治療后僅比較患者臨床癥狀改善情況、Hp清除率及血清學(xué)指標(biāo)水平的變化。Hp感染的過程是一個(gè)炎癥反應(yīng)的過程，Hp感染會(huì)對(duì)血清中胃泌素的釋放起到促進(jìn)作用，胃泌素釋放增加將造成胃酸的分泌增加[15]。血清G-17、PGⅠ、PGⅡ被稱為胃黏膜的“血清學(xué)活檢”[16]，具有一定的臨床診斷意義。G-17能夠刺激胃黏膜分泌胃酸，是由胃竇部G細(xì)胞合成分泌[17]。血清PG反映胃黏膜的形態(tài)和分泌功能的動(dòng)態(tài)變化，是胃黏膜特異性功能酶，對(duì)胃癌前病變的診斷具有一定的臨床意義[18]。

本研究半夏瀉心湯在分階段綜合治療RHPI患者的臨床療效觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RHPI患者的根除率明顯提升，中醫(yī)證候積分下降明顯，對(duì)胃泌素、胃蛋白酶原等血清學(xué)指標(biāo)有明顯改善，同時(shí)治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者依從性好，安全性較高，值得臨床推廣及應(yīng)用。