胡 敏 朱炳喜

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是臨床常見的急腹癥，全球AP的發(fā)生率逐年增加，每10萬人群中約有34人發(fā)病，1.16人死亡，具有進展快、病死率高的特點，因此盡早判斷AP病情嚴重程度是臨床診療活動中不可或缺的一步[1]。有研究提出AP早期空腹血糖的高低對病情輕重及預后的判斷有重要的價值，早期控制空腹血糖水平可能有降低氧化應激反應的作用，有利于減輕胰腺的炎性反應[2]。另有研究者提出糖尿病會增加AP局部并發(fā)癥和死亡的風險，有高血糖危象發(fā)作史的糖尿病患者發(fā)生AP的風險較無高血糖危象發(fā)作史的患者高[3, 4]。故可認為血糖水平與AP病情密切相關。

糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin Alc, HbA1c)是評價長期血糖控制情況的基本指標，不受飲食、運動的影響，本研究從HbA1c角度出發(fā)，探討HbA1c與AP重癥化的關系以及急性胰腺炎嚴重程度床旁指數(shù)(bedside index for severity in acute pancreatitis,BISAP)評分、HbA1c及二者聯(lián)合評分對AP病情的預測價值。

對象與方法

1.一般資料：回顧性分析2018年4月～2020年12月就診于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院的急性胰腺炎患者123例，其中男性82例，女性41例，均符合《急性胰腺炎分類——2012：亞特蘭大分類和定義修訂的國際共識》的診斷標準[5]。依據(jù)上述文獻，AP可分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)：無器官衰竭，無局部及全身并發(fā)癥；中度重癥急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis, MSAP)：有一過性器官衰竭，48h內(nèi)恢復，和(或)局部并發(fā)癥；重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)：有持續(xù)性(>48h)器官衰竭。器官衰竭的評估依據(jù)改良Marshall評分[5]。排除標準：①確診糖尿病者；②慢性胰腺炎者；③妊娠、腫瘤、外傷等特殊病因者；④有血紅蛋白異常性疾病者；⑤年齡<16歲或>90歲。將收錄的123例患者按上述分類標準分成MAP組(53例)、MSAP組(29例)和SAP組(41例)。病因分類：膽源性39例，酒精性12例，高脂血癥性58例，其他(除外以上3種病因者)14例。BISAP評分是針對AP的一個特異性評分系統(tǒng)，入院24h內(nèi)即可獲得，其中包括了血尿素氮(BUN)、精神狀態(tài)、全身炎癥反應綜合征(SIRS)、年齡、胸腔積液5項指標，是近年來常用的AP評分系統(tǒng)[6]。

2.研究方法：記錄并比較3組患者的臨床資料：性別、年齡、既往史、飲酒史、病因、入院生命體征、各項實驗室指標、器官衰竭情況等，根據(jù)CT影像判斷有無胸腔積液，根據(jù)Glasgow昏迷指標判斷精神狀態(tài)，計算BISAP評分。

結 果

1.一般資料的分析比較：單因素分析表明(表1)，3組患者的年齡、性別、飲酒史、脂肪肝、超敏肌鈣蛋白T比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而3組間的C反應蛋白(CRP)、HbA1c、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清肌酐(Scr)、白蛋白(Alb)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。根據(jù)病因不同，比較高脂血癥性AP及非高脂血癥性AP的HbA1c水平8.83(7.08，10.20) vs 5.70(5.30,6.00)，高脂血癥性AP的HbA1c水平顯著高于另一組，差異有統(tǒng)計學意義(Mann-WhitneyU=304,P<0.05)。

表1 3組患者臨床資料的比較[n(%),M(Q1,Q3)]

2.各項指標的多因素分析：將上述單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量放入有序Logistic回歸分析中，結果表明HbA1c(OR=1.335, 95%CI:1.019～1.749)、Scr(OR=1.026, 95%CI:1.008～1.045)、白蛋白(OR=0.772, 95%CI:0.707～0.843)是AP重癥化發(fā)展的獨立危險因素，其中HbA1c、Scr對急性胰腺炎重癥化產(chǎn)生顯著的正向影響(P<0.05)，而白蛋白產(chǎn)生顯著的負向影響(P=0.000)，表現(xiàn)為HbA1c、Scr越高，白蛋白越低，AP越趨向重癥。

3.臨床并發(fā)癥的比較：3組患者發(fā)生呼吸衰竭、腎衰竭、循環(huán)衰竭、菌血癥的概率不同，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，SAP組的發(fā)生率均高于其余兩組，器官衰竭中以呼吸衰竭最為多見(表2)。

表2 3組患者并發(fā)癥的比較 [n(%)]

4.HbA1c、BISAP評分及二者聯(lián)合評分預測SAP的能力：計算3組患者BISAP評分(表3)，3組間比較差異有統(tǒng)計學意義，BISAP評分越高，AP越嚴重。分別繪制HbA1c及BISAP評分預測SAP的ROC曲線并計算曲線下面積(AUC)及最大約登指數(shù)，結果見表4及圖1，對比發(fā)現(xiàn)BISAP評分的AUC、敏感度、特異性均高于HbA1c，其預測SAP的能力較好。

表3 3組患者BISAP評分、二者聯(lián)合評分的比較[M(Q1,Q3)]

表4 HbA1c、BISAP評分及二者聯(lián)合評分對SAP的預測價值

圖1 HbA1c、BISAP評分及二者聯(lián)合評分預測SAP的ROC曲線

ROC曲線中，根據(jù)最大約登指數(shù)獲取HbA1c的最佳截斷值為7.85%，將HbA1c≥7.85%記作1分，聯(lián)合BISAP評分進行重新評分(以下稱二者聯(lián)合評分)，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(表3)。繪制二者聯(lián)合評分預測SAP的ROC曲線，其AUC為0.900(P=0.000, 95%CI：0.844～0.956)，最大約登指數(shù)下，敏感度和特異性分別為85.4%和78.0%(圖1、表4)。

5.HbA1c、BISAP評分及二者聯(lián)合評分對高脂血癥性AP及非高脂血癥性AP的預測價值：HbA1c對不同病因AP的預測能力，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表5)。

表6 HbA1c、BISAP評分及二者聯(lián)合評分對不同病因AP的預測價值

討 論

隨著生活習慣及飲食結構的改變，急性胰腺炎發(fā)生率逐年上升。日本一項臨床研究發(fā)現(xiàn)大約有15%～26%的AP會進展為SAP，而SAP中約有5%～42%的住院病死率，因此尋找AP危險因素及早期預測AP病情至關重要[7]。本研究發(fā)現(xiàn)HbA1c與AP病情嚴重程度相關，是AP重癥化的獨立危險因素。

糖化血紅蛋白是葡萄糖與血紅蛋白的氨基發(fā)生非酶催化反應的產(chǎn)物，其量與血糖濃度呈正相關。正常人HbA1c占血紅蛋白總量的3%～6%(可因檢測儀器不同而正常值略有不同)，反映了近8～12周平均血糖水平，可用于評估長期血糖控制情況。本研究結果中，單因素分析發(fā)現(xiàn)，3組間的HbA1c比較差異有統(tǒng)計學意義，SAP組的HbA1c水平更高(表1)。

多因素分析結果顯示，HbA1c(OR=1.335,95%CI:1.019～1.749)是AP重癥化的獨立危險因素，ROC曲線表明了HbA1c≥7.85%的患者較HbA1c<7.85%的患者病情進展為SAP的概率大?？紤]可能的原因是HbA1c升高，提示患者可能存在長期慢性高血糖、胰島素不足狀態(tài)，機體出現(xiàn)糖代謝紊亂。(1)糖代謝紊亂可影響脂代謝:①肝臟脂解增加，產(chǎn)生過量游離脂肪酸，促成、加重了胰腺及胰周組織的損傷[8];②血脂升高使血黏度增加，血液淤積于微循環(huán)，血栓形成，血流動力學異常，使AP更易重癥化[9];③血脂異常還會增加膽石癥的發(fā)生率，這可能與肝臟加速合成膽固醇并向膽汁中分泌排泄，膽汁出現(xiàn)過飽和狀態(tài)從而形成結石有關，加大了膽管感染、肝損傷的機會[10]。(2)長期慢性高血糖被認為是一種前炎性狀態(tài)，可增加IL-6(白介素-6)、IL-18(白介素-18)、TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)、COX-2(環(huán)氧化酶-2)等炎性介質(zhì)的循環(huán)水平，增加NF-κB(核因子κB)調(diào)控炎性介質(zhì)基因轉錄，觸發(fā)和參與介導AP局部及全身炎性反應過程[11,12]。Albai等[13]提出AP的出現(xiàn)與HbA1c升高之間密切相關，血糖控制不滿意可增加AP的風險。有研究指出早期測定HbA1c可作為急性胰腺炎病情判斷的一項參考指標，對血糖升高的AP患者病情早期評估有一定的臨床意義[14]。本研究結果認為HbA1c與AP病情嚴重程度相關，與上述觀點一致。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，高脂血癥性AP的HbA1c水平高于非高脂血癥性AP，差異有統(tǒng)計學意義(表2)，這可能與糖脂代謝紊亂相互影響有關。此前認為HbA1c水平還會受到甘油三酯干擾而升高，但近年Rodriguez-Gutierrez等[15]開展的一項前瞻性對照研究指出，甘油三酯并不影響HbA1c的臨床意義，無需將其認作為HbA1c升高的干擾因素。故本研究中盡管高脂血癥性AP的HbA1c水平更高，但仍考慮為體內(nèi)長期血糖控制的真實情況。

AP評分系統(tǒng)常見有APACHEⅡ評分，Ranson評分，BISAP評分，MCTSI評分等。APACHEⅡ評分包含的項目最多，臨床集齊數(shù)據(jù)有一定難度，該評分多用于重癥監(jiān)護室；Ranson評分需要收集入院24h及48h的臨床指標，操作復雜，且重癥胰腺炎往往進展迅速，可能延誤病情判斷；MCTSI評分依靠CT影像，主要用于發(fā)現(xiàn)壞死性胰腺炎，對預測SAP的能力有限，且臨床醫(yī)生對影像的判讀存在差異[16]。而BISAP評分是近年來臨床常用的針對AP的特異性評分系統(tǒng)，包括血尿素氮(BUN>8.9mmol/L)、精神狀態(tài)(Glasgow昏迷指標<15分)、全身炎性反應綜合征(SIRS)、年齡>60歲及胸腔積液，各記1分，共5分。相對于其他常用的評分系統(tǒng)，具有簡單、經(jīng)濟、易操作的特點。Hagjer等[17]研究發(fā)現(xiàn)，BISAP評分在預測疾病嚴重程度和病死率方面與Ranson評分和APACHEⅡ評分相似，在預測器官衰竭方面優(yōu)于Ranson評分。Arif等[18]研究結果顯示在特異性方面，BISAP評分與Ranson評分對SAP的預測基本一致。因此，本研究采用BISAP評分作為HbA1c預測SAP能力的參考指標。結果顯示HbA1c、BISAP評分預測SAP的AUC分別為0.641和0.878，敏感度分別為51.2%和78.0%，特異性分別為78.0%和82.9%，均提示了BISAP評分具有較高的預測價值，而單獨采用HbA1c生物學標志物判斷SAP的價值相對偏低，且容易發(fā)生漏診。

近年來，較多研究將AP評分系統(tǒng)與生物學標志物聯(lián)合，以便更精確地預測AP病情進展，供臨床使用。本研究根據(jù)ROC曲線獲取最大約登指數(shù)下HbA1c的最佳截斷值(7.85%)，并根據(jù)HbA1c≥7.85%記為1分，重新評分，形成BISAP評分聯(lián)合HbA1c的二者聯(lián)合評分系統(tǒng)，比較后發(fā)現(xiàn)3組間的二者聯(lián)合評分比較，差異有統(tǒng)計學意義，SAP組的評分最高(表4)。二者聯(lián)合評分預測SAP的曲線下面積為0.900，敏感度為85.4%，特異性為78.0%(表5)，提高了預測能力，減少漏診率，而在特異性方面相差不大，可見其預測價值優(yōu)于單獨的HbA1c及BISAP評分。此外，筆者還研究探討了HbA1c分別對高脂血癥性AP及非高脂血癥性AP重癥化的預測能力，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這或許與按病因分類后的AP樣本量不足有關(表6)。

綜上所述，本研究認為，HbA1c與急性胰腺炎的嚴重程度相關，BISAP評分聯(lián)合HbA1c對SAP的預測價值更高。同時，本研究提出HbA1c≥7.85%增加了MAP進展為SAP的概率。建議在健康體檢人群中，若發(fā)現(xiàn)有糖化血紅蛋白升高者，應當盡早控制血糖，合理飲食，適當鍛煉，減少長期慢性高血糖對機體的損害，減少AP發(fā)生率。在新發(fā)急性胰腺炎患者中，若發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白顯著升高者，應警惕AP病情進展，盡快予以臨床措施，降低AP病死率。不足的是，本研究為小樣本單中心回顧性研究，具有一定局限性，糖化血紅蛋白對急性胰腺炎的臨床意義仍需開展多中心、大樣本量研究予以證實。