汪紅勝 沈嘉康 昝鵬飛 孫夢熊 左冬青 王崇任 馬小軍 華瑩奇 孫偉

骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤，好發(fā)于兒童和青少年，其惡性程度高，容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。多學(xué)科框架下骨肉瘤的治療已經(jīng)取得了矚目成就，然而影響骨肉瘤遠(yuǎn)期生存的重要因素仍然是肺轉(zhuǎn)移[1]。 目前，隨著 CT 檢測的分辨率以及圖像質(zhì)量的明顯提升，螺旋 CT 掃描(1 mm 層厚) 比常規(guī) CT 更加敏感，其能夠檢測出數(shù)量更多、直徑更小的肺部轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)，這使得螺旋 CT 成為骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移灶診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]。但是臨床實踐工作中，部分結(jié)節(jié)需要與炎性結(jié)節(jié)、肉芽腫等良性病變相鑒別，不能確定為良性還是惡性，這部分結(jié)節(jié)稱為胸部 CT 影像不確定性質(zhì)肺結(jié)節(jié)(indeterminate pulmonary nodules， IPN)[3-5]。關(guān)于 IPN 的定義也非常模糊，尚無明確的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常認(rèn)為肺內(nèi)結(jié)節(jié)直徑 < 10 mm 的歸為 IPN[2,6]。目前對于骨肉瘤 IPN 的臨床特點研究仍不充分，是否會進展成為肺轉(zhuǎn)移病灶，是否與骨肉瘤患者的預(yù)后存在相關(guān)性仍然存在爭議。因此，筆者回顧分析了骨肉瘤合并有 IPN 患者的病例資料，明確肺內(nèi)微小結(jié)節(jié)的發(fā)生率、結(jié)節(jié)特點、動態(tài)變化和最終轉(zhuǎn)歸情況，為該類患者今后診療提供依據(jù)。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1) 2015 年 1 月至 2019 年 12 月，在我院經(jīng)治的骨肉瘤患者；( 2) 經(jīng)病理學(xué)明確證實為骨肉瘤患者；( 3) 初次就診時行薄層胸部 CT 及結(jié)節(jié)分析篩查者；( 4) 有完整隨訪資料者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1) 病例資料不全者；( 2) 初次就診時已在外院行手術(shù)或者化療者；( 3) 初診時已發(fā)生肺轉(zhuǎn)移或其它遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；( 4) 臨床資料不完整者；( 5) 同時患有其它相關(guān)疾病影響病情判斷者。

二、研究對象

本研究經(jīng)過上海市第一人民醫(yī)院倫理委員會審批以及患者的知情同意。

本研究共納入 83 例，男 50 例(60.24%)，女 33 例(39.76%)；中位年齡 16 歲，平均 19.6 歲，其中 ≤ 18 歲有 59 例；原發(fā)腫瘤位于四肢者 77 例，非四肢者 6 例(4 例骨盆，1 例肩胛骨和 1 例脊柱)。

三、薄層胸部 CT 及結(jié)節(jié)分析

采用薄層胸部 CT 掃描，層厚 0.625 mm，螺距 1.5。由 2 名有經(jīng)驗放射科醫(yī)師確定，有不同意見時與臨床醫(yī)師共同討論確定。經(jīng)薄層胸部 CT 檢查結(jié)節(jié)，發(fā)現(xiàn)直徑 < 10 mm 的肺內(nèi)微小結(jié)節(jié)定義為 IPN。符合以下標(biāo)準(zhǔn)可以確定 IPN 轉(zhuǎn)變?yōu)榉无D(zhuǎn)移病灶：( 1) 短期內(nèi)肺結(jié)節(jié)增大 ≥ 25% 者；( 2) 出現(xiàn)新的確定的肺轉(zhuǎn)病灶者；( 3) 肺部手術(shù)后病理確診者。

四、觀察指標(biāo)

通過電子病歷系統(tǒng)采集患者入院時的基本資料以及后續(xù)的治療情況，例如初診時候年齡、性別、原發(fā)病灶的特征(包括腫瘤大小、組織學(xué)類型、組織分級)、原發(fā)腫瘤的治療方式(保肢還是截肢)、化療壞死率、肺結(jié)節(jié)特征(結(jié)節(jié)位置、大小、數(shù)目)、 骨肉瘤初次診斷至肺轉(zhuǎn)移的間隔時間、轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)方式、轉(zhuǎn)移灶的特征(轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、術(shù)后病理狀況)；肺轉(zhuǎn)移術(shù)后的治療模式；生存情況包括無事件生存期和總體生存期。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用 SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件，應(yīng)用 χ2檢驗分析肺內(nèi)微小結(jié)節(jié)的動態(tài)變化與性別、年齡、腫瘤部位、出現(xiàn)時間、肺內(nèi)微小結(jié)節(jié)個數(shù)的相關(guān)性；采用 Logistic 回歸進行多因素分析；Kaplan-Meier 法進行生存分析。P < 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

本組 83 例骨肉瘤患者中 51 例(61.44%) 薄層胸部 CT 中沒有發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)。男 33 例(64.70%)，女 18 例(35.30%)；發(fā)病年齡主要集中于 18 歲以下，共 31 例(60.78%)。32 例(38.55%) 薄層胸部 CT 及結(jié)節(jié)分析檢查發(fā)現(xiàn)直徑 < 10 mm 的肺部微小結(jié)節(jié)，男 21 例(65.62%)，女 11 例(34.38%)；發(fā)病年齡主要集中于 18 歲以下，共 25 例(78.12%)。兩組患者的性別、年齡、原發(fā)腫瘤部位、組織學(xué)類型、新輔助化療、化療壞死率以及是否發(fā)生病理性骨折的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；與胸部 CT 正常的骨肉瘤患者相比較，IPN 患者肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 4.275，P < 0.0001)(表 1)。

表1 無結(jié)節(jié)組和 IPN 組骨肉瘤患者的臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between IPN group and IPN-free group

本組病例的總體生存率為 80.72%，伴有 IPN 患者總體生存率 62.50%，顯著低于胸部 CT 正常的骨肉瘤患者的 92.15%(P < 0.001)；IPN 患者 5 年總體生存率(overall survival，OS) 和 5 年無事件生存率(event-free survival，EFS) 更差(OS：HR，7.541；95%，2.117～26.866；P = 0.02；EFS：HR，3.873；95%，1.870～8.023；P < 0.001)(圖 1)。

圖1 胸部 CT 正常和伴有 IPN 的骨肉瘤患者總體生存率(a) 和無事件生存率(b)Fig.1 Overall survival(a) and event-free survival(b) between IPN group and IPN-free group

32 例 IPN 患者中 22 例(68.75%) 定期隨訪薄層胸部 CT 及結(jié)節(jié)分析，檢查發(fā)現(xiàn)肺部微小結(jié)節(jié)(單發(fā) 8 例，多發(fā) 14 例) 有增大或增多的動態(tài)變化，考慮為肺轉(zhuǎn)移，其中 5 例行肺部手術(shù)，術(shù)后病理證實骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移。初次就診時發(fā)現(xiàn)微結(jié)節(jié)共有 12 例，其中 7 例進展為肺轉(zhuǎn)移；治療過程中發(fā)現(xiàn)微結(jié)節(jié)共有 14 例，11 例進展為肺轉(zhuǎn)移；隨訪過程中發(fā)現(xiàn)微結(jié)節(jié)共有 6 例，4 例進展為肺轉(zhuǎn)移。薄層胸部 CT 及結(jié)節(jié)分析檢查的隨訪時間為 1～20 個月，中位時間為 5 個月?？偣灿涗?34 個肺部微小結(jié)節(jié)，其中卵圓形(23 / 34，67.64%)，邊緣光滑(22 / 35，62.85%)， 實性 / 鈣化(30 / 35，85.71%)，靠近胸膜(23 / 34，67.64%)。多因素分析肺內(nèi)微小結(jié)節(jié)的惡變與性別 (P= 1)、年齡(P= 1)、腫瘤部位(P= 1)、出現(xiàn)時間(P= 1)、肺結(jié)節(jié)數(shù)目(P= 1) 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

討 論

一、骨肉瘤肺部不確定小結(jié)節(jié)臨床特征及預(yù)后分析

骨肉瘤患者在治療和隨訪過程中發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)愈發(fā)多見，這主要歸功于計算機層攝影 CT 技術(shù)的不斷改進，尤其是薄層螺旋 CT 廣泛應(yīng)用，檢出的肺結(jié)節(jié)直徑越來越小。但是，這也為臨床醫(yī)師和影像醫(yī)師帶來挑戰(zhàn)，尤其是對于骨肉瘤患者，發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)是否意味著存在肺轉(zhuǎn)移。在本組病例中，83 例骨肉瘤患者中有 32 例(38.55%) 肺部存在性質(zhì)不確定結(jié)節(jié)，動態(tài)隨訪過程發(fā)現(xiàn)其中 22 例(68.75%) 進展為肺轉(zhuǎn)移，顯著高于胸部 CT 正常的骨肉瘤患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移(P< 0.001)；且伴有肺部性質(zhì)不確定患者的總體生存率和無事件生存率顯著低于肺部正常的患者，這說明骨肉瘤患者肺部的不確定結(jié)節(jié)更容易惡變成為肺部轉(zhuǎn)移病灶，預(yù)后更差。然而，由于骨肉瘤伴肺部不確定結(jié)節(jié)的病例較少，缺乏高質(zhì)量對照研究探討其臨床療效。

因此，筆者對骨肉瘤伴有肺部性質(zhì)不確定結(jié)節(jié)的相關(guān)文獻(xiàn)進行復(fù)習(xí)(表 2)。國內(nèi)牛曉輝教授較早對肺部不確定結(jié)節(jié)進行研究，納入 250 例骨肉瘤患者中 119 例(47.6%) 伴有肺部不確定結(jié)節(jié)病灶，其中 16 例(13.4%) 進展成為轉(zhuǎn)移病灶[7]。Ghosh 等[2]對 120 例骨肉瘤患者進行研究，伴有肺部不確定結(jié)節(jié)的患者有 30 例(25%)，其中 6 例(20%) 惡變成為轉(zhuǎn)移病灶。Tsoi 等[4]對 431 例骨肉瘤患者進行研究，發(fā)現(xiàn)其中 68 例(15.77%) 患者伴有肺部不確定結(jié)節(jié)，50 例(73.53%) 患者惡變成為轉(zhuǎn)移病灶；與肺部正常骨肉瘤患者相比較，伴有肺部不確定結(jié)節(jié)患者無論總體生存率還是無事件生存率都更差。Zhou 等[8]對 364 例骨肉瘤患者進行研究，根據(jù)年齡將患者分為青少年組和成人組，研究發(fā)現(xiàn) < 18 歲的青少年骨肉瘤患者伴有肺部不確定結(jié)節(jié)的轉(zhuǎn)移率更高(58.8%vs.38.9%)，但是兩組患者的總體生存率都沒有差異。從文獻(xiàn)報道和本研究結(jié)果，可以表明骨肉瘤患者肺部不確定結(jié)節(jié)的發(fā)生率和惡變率都非常高。

表2 骨與軟組織腫瘤伴有 IPN 的文獻(xiàn)回顧Tab.2 Literature review of bone and soft tissue tumors with IPN

此外，還有 3 篇文獻(xiàn)是針對骨肉瘤患者中肺部性質(zhì)不確定結(jié)節(jié)進行研究，Rissing 等[6]在 331 例肉瘤患者中發(fā)現(xiàn) 71 例(21.45%) 伴有肺部確定結(jié)節(jié)，其中 20 例(28.17%) 發(fā)生惡變；作者認(rèn)為結(jié)節(jié)直徑 ≥ 5 mm 更容易發(fā)生進展為轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，預(yù)后更差。Mayo 等[9]對 149 例肉瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，49 例 (32.88%) 肺部不確定結(jié)節(jié)發(fā)生惡變，但是，作者認(rèn)為結(jié)節(jié)直徑的大小對于是否惡變沒有預(yù)測價值。歐洲軟組織肉瘤研究組(EpSSG) 對 316 例兒童非轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤患者進行研究，67 例(21.1%) 患者存在不確定肺結(jié)節(jié)，249 例(78.8%) 患者診斷不存在明顯的肺結(jié)節(jié)，研究結(jié)果是肺部不確定患者的 5 年無事件生存率和總生存率分別為 77% 和 82%，無結(jié)節(jié)患者分別為 73.2% 和 80.8%，兩組間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。該研究表明，診斷時不確定肺結(jié)節(jié)不影響橫紋肌患者的預(yù)后，沒有必要對診斷時存在不確定的肺結(jié)節(jié)橫紋肌肉瘤患者進行活組織檢查或預(yù)先診斷[5]。

二、骨肉瘤肺部不確定結(jié)節(jié)影像特點及其診斷價值分析

本研究結(jié)果提示，肺部性質(zhì)不確定結(jié)節(jié)是骨肉瘤患者轉(zhuǎn)移和預(yù)后的危險因素，但是，從胸部 CT 上評估其良惡性仍然是臨床工作的難點。骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移瘤常見的 CT 表現(xiàn)為：病灶分布多以下肺和肺外周，可以達(dá)胸膜最邊緣的肺組織；形狀多為圓形和橢圓，輪廓清楚，邊緣光滑；單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)，大小不一；結(jié)節(jié)密度多為實性結(jié)節(jié)，部分呈鈣化。在本研究中，有 22 例肺部不確定結(jié)節(jié)患者進展呈肺轉(zhuǎn)移，總共記錄 34 個肺部微小結(jié)節(jié)，CT 上顯示這些結(jié)節(jié)特征多為橢圓形(67.64%)，邊界光滑(62.85%)； 多為實性結(jié)節(jié)，以鈣化為主(85.71%)；大部分位于外周，接近胸膜(67.64%)，這些影像特征符合骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的 CT 表現(xiàn)。但是，與未發(fā)生轉(zhuǎn)移的 10 例(12 個結(jié)節(jié)) 肺部不確定結(jié)節(jié)患者相比較，上述這些影像特征沒有統(tǒng)計學(xué)意義，筆者分析認(rèn)為這些患者可能是化療有效，肺內(nèi)微小結(jié)節(jié)處于穩(wěn)定狀態(tài)。

判斷良惡性結(jié)節(jié)的最主要的影像學(xué)特征首先是其直徑，肺部結(jié)節(jié)的直徑越大，結(jié)節(jié)為惡性的可能性也越大[10]。通常認(rèn)為，骨肉瘤患者肺內(nèi)結(jié)節(jié)直徑 ≥ 10 mm 為肺轉(zhuǎn)移，但是骨肉瘤患者肺內(nèi) 5～10 mm 結(jié)節(jié)的惡性可能較大[11-12]，Kusma 等[13]通過對比肺部結(jié)節(jié)活檢病理結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn) < 5 mm 的肺部結(jié)節(jié)也不能排除惡性可能。其次，結(jié)節(jié)的質(zhì)地對于判斷結(jié)節(jié)良惡性也很重要，CT 表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)尤其是鈣化結(jié)節(jié)惡性率高于磨玻璃結(jié)節(jié)[14]。Ciccarese 等[15]對 283 個骨肉瘤肺部結(jié)節(jié)進行分析，發(fā)現(xiàn)其中 61.1% 的是鈣化結(jié)節(jié)；Brader 等[12]也認(rèn)為鈣化可以用來區(qū)分肺部結(jié)節(jié)的良惡性。其主要原因可能是多數(shù)原發(fā)骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移以成骨性轉(zhuǎn)移為主時，轉(zhuǎn)移灶有大量團塊狀或棉絮狀腫瘤骨和瘤樣鈣化形成，其肺部影像學(xué)表現(xiàn)基本與病理一致。再次，結(jié)節(jié)的位置與惡性程度也密切相關(guān)，有研究表明惡性結(jié)節(jié)多分布于中下肺和肺外周，可能因為骨肉瘤是血運轉(zhuǎn)移，下肺和肺外周血流較豐富有關(guān)。最后，肺部轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量也是判斷骨肉瘤患者預(yù)后的重要因素[11]。Seher 等[3]認(rèn)為肺部性質(zhì)不確定結(jié)節(jié)的數(shù)目 3 個及以上，有 75% 的可能性進展為轉(zhuǎn)移病灶，顯著高于 3 個以下的結(jié)節(jié)。綜上所述，當(dāng)骨肉瘤患者肺部不確定結(jié)節(jié)直徑 ≥ 5 mm，多發(fā)結(jié)節(jié)，邊界清楚，邊緣光滑，位于肺外周，貼近胸膜，密度為實性或鈣化等高危險因素時，提示微小轉(zhuǎn)移病灶的概率大。

三、骨肉瘤肺部微小結(jié)節(jié)的動態(tài)監(jiān)測和診療 策略

肺部性質(zhì)不確定結(jié)節(jié)的處理主要包括：( 1) 胸部 CT 隨訪：對于性質(zhì)不明的肺結(jié)節(jié)，定期行胸部薄層 CT 和結(jié)節(jié)分析檢查動態(tài)觀察是一種有效的方法，隨訪觀察的缺點在于結(jié)節(jié)可能在隨訪期間內(nèi)發(fā)生惡變或進展，也會加重患者及家屬心理負(fù)擔(dān)。此外，密切胸部 CT 篩查還需要觀察輻射劑量問題，尤其骨肉瘤患者大部分是兒童和青少年[16]；( 2) 診斷性檢查：通過隨訪觀察確認(rèn)生長加速或?qū)嵭猿煞值脑黾有枰性\斷性檢查，可以選用 CT 引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢和支氣管鏡引導(dǎo)活檢等[17]；( 3) 臨床治療：對于診斷為惡性或可疑惡性的肺部結(jié)節(jié)，應(yīng)該積極治療，及時更換化療方案或手術(shù)切除。研究表明，對于骨肉瘤患者的肺部轉(zhuǎn)移病灶，不論多發(fā)還是單發(fā)，不論在一側(cè)肺或是兩側(cè)肺，只要患者的全身情況允許，腫瘤可以被切除，就應(yīng)該盡可能的切除[16,18-19]。二線化療對于骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的臨床價值有限，并且尚無公認(rèn)的化療方案；放射治療對肺轉(zhuǎn)移的意義尚不明確；靶向治療對骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移病灶短期效果較好，目前缺乏長期的臨床研究。

目前，針對骨肉瘤伴有肺部性質(zhì)不確定結(jié)節(jié)的治療尚缺乏規(guī)范化的診療共識。國內(nèi)牛曉輝教授針對不同時間內(nèi)出現(xiàn)肺內(nèi)微小結(jié)節(jié)的骨肉瘤患者提出了具體診療策略，經(jīng)薄層胸部 CT 及結(jié)節(jié)分析檢查出肺內(nèi)微小結(jié)節(jié)，應(yīng)該每月復(fù)查，如果肺內(nèi)結(jié)節(jié)消失，則評估為肺部病變完全緩解，維持化療方案；如果肺內(nèi)結(jié)節(jié)增大或增多，則判斷為疾病進展，可以更換二線化療方案或者評估是否可以行肺結(jié)節(jié)的外科切除[7]。

本中心對于骨肉瘤肺部不確定結(jié)節(jié)的治療策略：( 1) 直徑 ≥ 5 mm，多發(fā)結(jié)節(jié)，邊界清楚，邊緣光滑，位于肺外周，貼近胸膜，密度為實性或鈣化列為高危險因素；( 2) 推薦由 2 名及以上的影像專家進行閱片，并與骨腫瘤和胸外科醫(yī)師討論，結(jié)合風(fēng)險因素、隨訪情況及病理檢查等綜合判斷結(jié)節(jié)的性質(zhì)；( 3) 建議隨訪中掃描設(shè)備和方法保持一致。風(fēng)險因素較多時，每月行胸部 CT 掃描；風(fēng)險因素較少時，每 3 個月行胸部 CT 掃描；如確認(rèn)為良性結(jié)節(jié)，不再密切隨訪；( 4) 經(jīng)隨訪和結(jié)節(jié)分析傾向肺轉(zhuǎn)移瘤：腫瘤體積增大及數(shù)目增多，臨床診斷為惡性或可疑惡性，推薦經(jīng) MDT 討論后行手術(shù)切除所有病灶；對于不可手術(shù)完全切除者，推薦支氣管鏡下活檢或 CT 引導(dǎo)下活檢或者聯(lián)合使用靶向治療。

綜上所述，骨肉瘤患者 CT 影像無法明確性質(zhì)的肺結(jié)節(jié)需要密切隨訪，其中結(jié)節(jié)直徑 ≥ 5 mm，多發(fā)結(jié)節(jié)，邊界清楚，邊緣光滑，位于肺外周，貼近胸膜，密度為實性或鈣化等高危險因素時，提示微小轉(zhuǎn)移病灶的概率大?，F(xiàn)有文獻(xiàn)多為中短期個案或病例系列隨訪研究，樣本量有限，缺乏統(tǒng)一、客觀的療效評價方法，降低了各研究的可信性和可比性，因此需要前瞻性多中心臨床研究，有助于提高骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的治療效果，提高和改善骨肉瘤患者生存率。