胡灝 王任先 萬(wàn)奔 鄒學(xué)農(nóng)

骨組織是成分復(fù)雜的結(jié)締組織，其無(wú)機(jī)成分占了干重的 65%，主要由羥基磷灰石結(jié)晶構(gòu)成，這決定了骨的硬度；骨的有機(jī)成分占干重的 35%，主要由 Ⅰ 型膠原纖維構(gòu)成，為骨組織提供了強(qiáng)大的韌性[1]。相比難以再生的心臟、腦組織等，骨組織具有極強(qiáng)的再生修復(fù)能力，這是因?yàn)槠鋬?nèi)外膜下以及骨髓腔內(nèi)存在骨骼系統(tǒng)特異的干細(xì)胞或成骨前體細(xì)胞[2-3]?？此浦旅艿墓墙M織實(shí)際上是血液供應(yīng)非常豐富的組織，以長(zhǎng)骨為例，較大的動(dòng)脈由長(zhǎng)骨中段穿過(guò)骨外膜，隨后逐級(jí)分成細(xì)小的分支，通過(guò)骨組織中微小的管道，最終形成直徑約為 5～10 μm 毛細(xì)血管床，滋養(yǎng)著藏匿骨中的骨細(xì)胞、干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等細(xì)胞組分[4]。

骨組織是功能活躍的組織，由成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞分別領(lǐng)導(dǎo)的成骨活動(dòng)與破骨活動(dòng)維持著骨的穩(wěn)態(tài)。新骨的形成需要通過(guò)血管提供營(yíng)養(yǎng)，舊骨分解代謝的產(chǎn)物同樣需要通過(guò)血管的運(yùn)輸，骨組織中的血管為其穩(wěn)態(tài)維持提供堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)[5]。在骨的形成過(guò)程中，血管形成是不可或缺的重要環(huán)節(jié)，筆者將從骨發(fā)育以及骨損傷后修復(fù)兩個(gè)角度對(duì)血管形成在骨形成中的作用進(jìn)行概述，并從內(nèi)皮細(xì)胞類型、細(xì)胞外生長(zhǎng)因子、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路等多個(gè)層次闡述骨形成與血管形成的偶聯(lián)作用機(jī)理。

一、骨發(fā)育中骨形成與血管形成的偶聯(lián)

在胚胎發(fā)育的過(guò)程中，骨的形成有兩種方式，即軟骨內(nèi)成骨和膜內(nèi)成骨。對(duì)于大多數(shù)骨而言，尤其是長(zhǎng)骨，骨的形成是以軟骨內(nèi)成骨的方式產(chǎn)生的，而少數(shù)的骨 (如顱骨、頜面骨與鎖骨部分區(qū)域) 是通過(guò)膜內(nèi)成骨的方式發(fā)生的。無(wú)論何種骨形成方式，骨的最初形態(tài)、輪廓都是由無(wú)血管的間充質(zhì)細(xì)胞團(tuán)構(gòu)成，但其周圍的疏松間充質(zhì)組織內(nèi)，許多毛細(xì)血管呈蓄勢(shì)長(zhǎng)入的狀態(tài)，等待缺氧信號(hào)的號(hào)召。

1. 軟骨內(nèi)成骨與血管形成：軟骨內(nèi)骨形成大約發(fā)生在胚胎時(shí)期的 10.5 天，間充質(zhì)細(xì)胞團(tuán)通過(guò)增殖與有序排列獲得了骨的初步幾何形狀。隨著間充質(zhì)細(xì)胞團(tuán)向外擴(kuò)張，中央?yún)^(qū)域的間充質(zhì)細(xì)胞開(kāi)始分化成軟骨細(xì)胞。到了胚胎的 13.5 天，擴(kuò)張至外周的軟骨細(xì)胞由于接觸到疏松間充質(zhì)組織中的毛細(xì)血管開(kāi)始分化為成骨細(xì)胞，形成一圈骨領(lǐng)結(jié)構(gòu)，而中央?yún)^(qū)域的軟骨細(xì)胞由于氧氣與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足而肥大化[6]。肥大化的軟骨細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)生凋亡，對(duì)血管長(zhǎng)入以及后續(xù)的骨形成過(guò)程有著非常關(guān)鍵的調(diào)控作用。Gerber 等[7]發(fā)現(xiàn)，相比靜息軟骨細(xì)胞與增殖型軟骨細(xì)胞，肥大軟骨細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的表達(dá)量非常高，而其凋亡后，可在局部釋放大量的 VEGF，作為強(qiáng)大的刺激因子，介導(dǎo)了血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和血管的侵入。在這個(gè)過(guò)程中，血管經(jīng)過(guò)骨領(lǐng)侵入間充質(zhì)細(xì)胞團(tuán)的中央?yún)^(qū)域，并將骨領(lǐng)中的成骨細(xì)胞以及循環(huán)血液中的單核 / 巨噬細(xì)胞帶入其中。成骨細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生 Ⅰ 型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)，構(gòu)成了初級(jí)骨化中心，而來(lái)到局部的巨噬細(xì)胞在將凋亡細(xì)胞清除后，可分化為破骨細(xì)胞，與成骨細(xì)胞一起進(jìn)行骨的動(dòng)態(tài)重 塑[8]。關(guān)于肥大軟骨細(xì)胞內(nèi) VEGF 的表達(dá)升高的原因，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)來(lái)源的細(xì)胞可以感受局部組織缺氧的信號(hào)，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)缺氧的信號(hào)通路，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子 (hypoxia-inducible factor，HIF) 的表達(dá)升高，進(jìn)而作為轉(zhuǎn)錄因子激活下游適應(yīng)缺氧的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，其中就包括 VEGF 等多種促血管因子[9-10]。

2. 膜內(nèi)成骨與血管形成：關(guān)于膜內(nèi)成骨的研究大多是針對(duì)額骨和頂骨進(jìn)行的[11]。以顱蓋骨為例，起初間充質(zhì)細(xì)胞團(tuán)聚集，形成薄層穹頂樣的形狀，其基底部則圍繞著有毛細(xì)血管的疏松間充質(zhì)組織。隨著間充質(zhì)細(xì)胞團(tuán)的擴(kuò)張，其內(nèi)可能存在缺氧因素而導(dǎo)致 VEGF 等促血管形成的因子分泌，這對(duì)基底部的疏松間充質(zhì)組織中的毛細(xì)血管起到招募作用[12]。隨著血管侵入，在缺氧狀態(tài)改善的情況下，一部分間充質(zhì)細(xì)胞分化成了成骨細(xì)胞。最開(kāi)始血管侵入的部分隨后成為了骨化的中心，隨著間充質(zhì)細(xì)胞團(tuán)向外延伸，血管也呈放射狀輻射出去。成骨細(xì)胞靠近血管分布，因而產(chǎn)生的膠原纖維及礦化骨質(zhì)也從一個(gè)區(qū)域中心，呈放射狀輻射出去，高分辨 CT 及雙光子激光掃描顯微鏡的掃描研究證實(shí)了這一現(xiàn)象[13]。

相比于軟骨內(nèi)成骨，膜內(nèi)成骨最大的特點(diǎn)是骨形成的過(guò)程中沒(méi)有軟骨細(xì)胞增殖、肥大化與凋亡的過(guò)程。而兩種骨形成模式非常相似的一點(diǎn)是缺氧狀態(tài)所導(dǎo)致 VEGF 的表達(dá)與血管侵入。相似中卻有不同的是，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)， HIF-2α 在兩種骨形成方式中均存在，而 HIF-1α 僅僅在軟骨內(nèi)骨形成中被檢測(cè)到[14]。Wang 等進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，增加 HIF-1α 的表達(dá)可以增加長(zhǎng)骨的長(zhǎng)度，而對(duì)顱骨并沒(méi)有影響，這表明缺氧對(duì)兩種骨形成方式的影響不是一致 的[15]。此外，許多研究發(fā)現(xiàn)，缺氧不是惟一的促進(jìn)促血管形成因子表達(dá)的因素，在骨形成過(guò)程中升高表達(dá)的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)[16]以及成纖維生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)[17]也能上調(diào) VEGF 的表達(dá)。

二、骨損傷修復(fù)與血管形成

在骨損傷修復(fù)的過(guò)程中，研究者們常采用分離性骨生成的模型來(lái)研究血管形成在其中扮演的角色[18]。在骨分離的最初階段，分離區(qū)域由于組織炎癥的影響產(chǎn)生了血腫包裹的纖維愈傷組織。當(dāng)分離的拉力施加上時(shí)，中央形成了一個(gè)由纖維樣細(xì)胞、軟骨樣細(xì)胞及中間形態(tài)細(xì)胞構(gòu)成的無(wú)血管的中央纖維間區(qū)(Choi)。血管從兩個(gè)骨折斷端向中間長(zhǎng)入，到達(dá)中央纖維間區(qū)兩端而停止，形成平行于骨長(zhǎng)軸的多條血竇，同時(shí)長(zhǎng)柱狀的類骨質(zhì)也沿著血管產(chǎn)生。隨著骨分離的停止，血管會(huì)長(zhǎng)入中央纖維間區(qū)，并在成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞相互作用下完成骨的重塑[19]。在分離的骨中間，是血液供應(yīng)的真空區(qū)域，這與骨發(fā)育過(guò)程的間充質(zhì)團(tuán)類似，缺氧的同時(shí)，壞死組織會(huì)釋放 VEGF 等促血管生成因子招募血管的長(zhǎng)入[20]。對(duì)分離性骨生成的大鼠模型施加血管形成抑制劑會(huì)導(dǎo)致骨不連，并且在分離的骨中間檢測(cè)不到血管形成與骨形成的跡象[21]。這表明，在骨的損傷修復(fù)過(guò)程中，血管形成同樣受到缺氧信號(hào)的調(diào)控，并對(duì)骨生成起到不可缺少的作用。而與骨發(fā)育過(guò)程不同的是，骨損傷區(qū)域的壞死組織還會(huì)產(chǎn)生許多炎癥因子，其引發(fā)的免疫趨化效應(yīng)會(huì)吸引許多免疫細(xì)胞到局部發(fā)揮功能，這提示免疫細(xì)胞可能在骨損傷修復(fù)過(guò)程中對(duì)成骨成血管偶聯(lián)發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[22]。

三、骨組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞類型

許多證據(jù)顯示，由于局部微環(huán)境不同，血管內(nèi)皮細(xì)胞在不同組織中有不同的分化表型[23-24]。Kusumbe 等[25]發(fā)現(xiàn)，根據(jù) CD31 表達(dá)的高低，骨組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞可分為 CD31 高表達(dá)的 H 型和 CD31 低表達(dá)的 L 型。H 型血管內(nèi)皮細(xì)胞分布在骨骺端和骨干段靠近密質(zhì)骨的骨內(nèi)膜區(qū)域，呈管束狀排列，平行于骨的長(zhǎng)軸，而 L 型血管內(nèi)皮排列成網(wǎng)狀，分布于骨干區(qū)域，二者在近生長(zhǎng)板的區(qū)域相互交聯(lián)。H 型血管的周圍圍繞著分泌 Ⅰ 型膠原的骨祖細(xì)胞，而在 L 型血管則包繞著造血干細(xì)胞，周圍幾乎沒(méi)有骨祖細(xì)胞。通過(guò)比較衰老小鼠和青年小鼠骨中兩種血管內(nèi)皮的差異，發(fā)現(xiàn)衰老小鼠的 H 型血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量隨年齡增長(zhǎng)顯著下降，與骨量的下降呈相同趨勢(shì)，而 L 型血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量與青年小鼠沒(méi)有顯著差異。應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物或促 H 型血管的藥物進(jìn)行治療，可觀察到骨組織的骨量和 H 型血管內(nèi)皮細(xì)胞均顯著增加[26-28]。以上實(shí)驗(yàn)表明了 H 型血管是骨形成和血管形成偶聯(lián)機(jī)制的效應(yīng)血管。

緊接著，Langen 等[29]使用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)一步深入分析了胚胎 16.5 天、出生 0 天、6 天、14 天小鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞表型，發(fā)現(xiàn)在 H 型血管中還可以分出一群高表達(dá) Emcn 的 E 型血管。在胚胎 16.5 天，E 型血管所占比例非常高(56%)，出生后比例不斷下降；H 型血管內(nèi)皮細(xì)胞的比例則是先升后降，在出生后 6 天達(dá)到高峰，而隨著年齡增大而下降；L 型血管所占比例隨年齡持續(xù)增加?；虮磉_(dá)譜系分析發(fā)現(xiàn)，E 型血管內(nèi)皮細(xì)胞可能是 H 型血管內(nèi)皮細(xì)胞的祖細(xì)胞，而一部分 H 型血管隨著年齡增長(zhǎng)又演變成了 L 型血管。盡管研究表明 E 型血管內(nèi)皮細(xì)胞可能是其它兩類內(nèi)皮細(xì)胞的祖細(xì)胞，但它的特性、定位以及功能還需要進(jìn)一步的研究。這也提示在組織工程的研究中，特異性地篩選 H 型血管參與組織構(gòu)建，增強(qiáng)組織血管形成能力，或?qū)⒊蔀樾碌难芯口厔?shì)。

四、在骨形成與血管形成偶聯(lián)中發(fā)揮作用的細(xì)胞因子

在過(guò)去的研究中，被提到最多的、并且被認(rèn)為最重要的影響骨形成與血管形成偶聯(lián)的細(xì)胞因子即為 VEGF[20,30]。其 VEGF-A 亞型是調(diào)控血管形成的主要因子，由于血管內(nèi)皮細(xì)胞為血管形成過(guò)程中的細(xì)胞執(zhí)行者，它的表面有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 R2，當(dāng)二者發(fā)生結(jié)合，引發(fā)的信號(hào)會(huì)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與增殖。在軟骨內(nèi)成骨的過(guò)程中，由于軟骨細(xì)胞缺氧而發(fā)生肥大化，進(jìn)而分泌大量 VEGF-A，周圍已存在的血管網(wǎng)便迅速發(fā)生新生血管，侵入軟骨中，引發(fā)骨的形成過(guò)程。當(dāng)抑制 VEGF 活性時(shí)，由于血管的侵入受到抑制，肥大的軟骨細(xì)胞區(qū)域出現(xiàn)代償性擴(kuò)大(為了產(chǎn)生更多的 VEGF)。隨后，有研究對(duì) VEGF 的治療效果進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是在軟骨內(nèi)成骨還是膜內(nèi)成骨過(guò)程中，應(yīng)用 VEGF 能強(qiáng)化血管形成與骨形成的能力[30-31]。

血小板衍化生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF) 是間充質(zhì)來(lái)源細(xì)胞的一種潛在絲裂原，在血管形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Xie 等[32]的研究表明，前破骨細(xì)胞分泌的 PDGF-BB 能促進(jìn)血管形成，并與骨形成的過(guò)程發(fā)生偶聯(lián)。前破骨細(xì)胞敲除 PDGF-BB 后，小鼠的骨量明顯下降，同時(shí) H 型血管和正常小鼠比也明顯減少。在骨質(zhì)疏松小鼠模型中，血清和骨髓中的 PDGF-BB 以及 H 型血管都是明顯減少的，而使用外源性的 PDGF-BB 可以增加 H 型血管并刺激骨質(zhì)疏松小鼠的骨形成。在骨形成的過(guò)程中，前破骨細(xì)胞是血管侵入后進(jìn)入骨中的，而它分泌的 PDGF-BB 能夠促進(jìn) H 型血管的生成，這表明血管生成在骨生成過(guò)程中存在一個(gè)正反饋的機(jī)制。全身應(yīng)用 PDGF-BB 早已被證實(shí)能促進(jìn)骨質(zhì)疏松大鼠的骨密度[33]，而將 PDGF-BB 結(jié)合生物材料植入大鼠顱骨缺損可以獲得很好的骨修復(fù)效果[34]。在人類臨床試驗(yàn)研究中，人重組 PDGF-BB 與修復(fù)支架聯(lián)合局部應(yīng)用，可以促進(jìn)牙槽骨生成與填充，提高臨床附著水平(clinical attachment level，CAL)[35]。

一項(xiàng)針對(duì)新西蘭大白兔骨缺損治療的研究中，比較了單獨(dú)應(yīng)用 VEGF 與含有多種因子(VEGF、PDGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子等) 的血小板基質(zhì)的療效，結(jié)果顯示，相比單用血管生長(zhǎng)因子，多種因子的共同作用可以獲得更佳的骨修復(fù)效果[36]。如何進(jìn)一步篩選出最優(yōu)的細(xì)胞因子組合、配比，以增強(qiáng)骨修復(fù)、降低副作用，對(duì)于將研究成果推向臨床至關(guān)重要。

五、Notch 信號(hào)通路在骨生成、血管生成偶聯(lián)中的 作用

Notch 信號(hào)通路是一條在進(jìn)化上高度保守，影響細(xì)胞增殖、分化和凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞間相互作用調(diào)控胚胎發(fā)育、組織更新和腫瘤發(fā)生[37]。在胚胎發(fā)育、小鼠視網(wǎng)膜或腫瘤中，Notch 信號(hào)被認(rèn)為是負(fù)面調(diào)控血管生成的[38]，抑制內(nèi)皮細(xì)胞 Notch 信號(hào)的激活可引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖和大量出芽，導(dǎo)致軟組織的過(guò)度血管化。然而，在出生后的長(zhǎng)骨中，Notch 信號(hào)是促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖與血管生成的，這與其在其它器官與腫瘤中的作用相 反[39]。內(nèi)皮細(xì)胞特異性的 Notch 信號(hào)通路擾亂不僅損害血管形態(tài)和生長(zhǎng)，而且會(huì)造成骨形成的減少，長(zhǎng)骨長(zhǎng)度縮短，軟骨細(xì)胞缺陷，皮質(zhì)骨丟失以及骨量減少。抑制 Notch 信號(hào)中的一個(gè)重要介導(dǎo)基因 Rbpj，出生后小鼠的骨中 H 型血管以及長(zhǎng)骨中增殖的內(nèi)皮細(xì)胞明顯減少。而通過(guò)表達(dá) Fbxw7 基因來(lái)加強(qiáng) Notch 信號(hào)通路的作用，可發(fā)現(xiàn)盡管小鼠視網(wǎng)膜血管生成減少了，但是小鼠骨中增殖內(nèi)皮細(xì)胞含量更多了，同時(shí)骨量也有顯著的提高[40]。另外，Notch 信號(hào)也會(huì)影響 VEGF 及其受體的表達(dá)，抑制 Notch 信號(hào)導(dǎo)致 VEGF 受體 1、2、3 均下調(diào)。相反，強(qiáng)化 Notch 信號(hào)會(huì)導(dǎo)致上述受體的表達(dá)增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些骨骼缺陷與內(nèi)皮細(xì)胞 Noggin 自分泌不足有關(guān)。Noggin 作為 BMPs 的抑制劑，由 Notch 信號(hào)調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞分泌，能促進(jìn)肥大軟骨細(xì)胞的生成。這些研究表明，Notch 在骨中的血管生成發(fā)揮著重要的正性調(diào)控作用，與其在其它器官中發(fā)揮抑制性的功能完全不同。骨微環(huán)境的特別之處在于內(nèi)皮細(xì)胞與成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及免疫細(xì)胞有密切的接觸與交流，Notch 信號(hào)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的抑制作用是否來(lái)源于上述細(xì)胞的負(fù)反饋信號(hào)，非常值得深入的研究。

六、小結(jié)與展望

血管作為運(yùn)輸氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝廢物的器官，幾乎在所有組織器官的發(fā)育及損傷后修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。但是，血管生成在骨組織中有多層次的獨(dú)到之處。首先，根據(jù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 CD31 及 Emcn 的表達(dá)，在骨組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞可分為 E 型、H 型、L 型：E 型血管內(nèi)皮可能為后兩者的祖細(xì)胞，H 型血管與骨祖細(xì)胞在空間上緊密相接，在骨形成過(guò)程中承擔(dān)血管生成的作用，而 L 型血管與造血干細(xì)胞的關(guān)系更為密切[41]。其次，缺氧-HIFVEGF 的調(diào)控軸是血管化的主要刺激因素[42]，但是在軟骨內(nèi)成骨與膜內(nèi)成骨中，缺氧的重要性與表象又有不同。此外，在骨組織中，調(diào)控血管生成的信號(hào)通路又是非常特別的，與其它器官中 Notch 信號(hào)通路的抑制性調(diào)控不同，骨組織中 Notch 信號(hào)正向調(diào)控血管生成，并與骨形成的過(guò)程相偶聯(lián)。

在骨的發(fā)育或者是損傷后的修復(fù)過(guò)程中，血管形成先于骨形成，是必不可少的環(huán)節(jié)，以促血管生成為思路的治療手段在骨質(zhì)疏松或骨缺損，在動(dòng)物模型中取得了很好效 果[43-44]，如果進(jìn)一步將該理念應(yīng)用于臨床研究，將帶來(lái)新的研究熱點(diǎn)與研究機(jī)遇。此外，新一代的骨修復(fù)材料需要被賦予更強(qiáng)大的生物活性，對(duì)于骨修復(fù)材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)而言，將促血管生成的能力納入評(píng)價(jià)體系更有利于篩選出與體內(nèi)環(huán)境適配的新型骨修復(fù)材料。

盡管研究人員對(duì)于骨形成與血管形成的偶聯(lián)作用有了較為清晰的認(rèn)識(shí)，但仍然有一些懸而未決的科學(xué)問(wèn)題需要深入的研究。比如，在長(zhǎng)骨發(fā)育過(guò)程中，血管的長(zhǎng)入讓大部分間充質(zhì)團(tuán)經(jīng)歷了軟骨內(nèi)成骨的過(guò)程，而長(zhǎng)骨兩端卻始終維持無(wú)血管的透明軟骨狀態(tài)，其抑制成骨與成血管偶聯(lián)的機(jī)制是什么尚無(wú)定論?，F(xiàn)階段關(guān)于成骨成血管調(diào)控的分子機(jī)制仍不完善，本課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞中 miR-140-5p 的上調(diào)和 miR-146b 的下調(diào)分別通過(guò)靶向 VEGFα 和 Smad4 抑制血管化，進(jìn)而維持軟骨表型[45]。在此筆者提出，當(dāng)發(fā)育或者組織損傷的信號(hào)出現(xiàn)時(shí)，包括 microRNA 在內(nèi)的多種表觀遺傳調(diào)控機(jī)制對(duì)成骨成血管偶聯(lián)的過(guò)程進(jìn)行精妙的正向與反向調(diào)控。深入探究血管形成和骨形成偶聯(lián)過(guò)程中的表觀遺傳機(jī)制將有助實(shí)現(xiàn)對(duì)骨發(fā)育和修復(fù)過(guò)程的精準(zhǔn)調(diào)控，最終為骨質(zhì)疏松、骨腫瘤等多種骨軟骨相關(guān)疾病的治療提供新的思路與手段。