吳影懿, 費(fèi) 晶, 宋冬明, 黃 陽

(江南大學(xué)附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科, 江蘇 無錫, 214000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以累及四肢大小關(guān)節(jié)為主，同時(shí)可波及全身臟器的自身免疫性疾病，西藥治療以皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑為主，短期療效確切，長期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，總體療效不理想[1]。艾拉莫德片是新近開發(fā)的一類抗炎和抗風(fēng)濕藥，主要用于活動(dòng)性RA的癥狀治療，適用于男性及無生育要求的女性[2]。研究[3]證實(shí)艾拉莫德片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療RA能顯著緩解患者的多項(xiàng)臨床癥狀，下調(diào)類風(fēng)濕因子(RF)和紅細(xì)胞沉降率(ESR), 且不增加藥物的不良反應(yīng)。此外，雷公藤多苷片是目前臨床治療RA療效確切且應(yīng)用最廣泛的中藥之一，相關(guān)指南推薦用于非育齡期或育齡期無生育要求的成年RA患者的辨病治療[4]。但雷公藤制劑成分復(fù)雜、有效劑量范圍窄，易引起多系統(tǒng)毒副作用[5], 尤其是對(duì)于非絕經(jīng)期女性患者，需要注意藥物的不良反應(yīng)?；诖耍狙芯吭u(píng)價(jià)艾拉莫德片聯(lián)合雷公藤多苷片口服在非絕經(jīng)期RA女性患者中的應(yīng)用安全性和有效性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

招募2018年10月—2020年10月在江南大學(xué)附屬醫(yī)院首次接受藥物治療的非絕經(jīng)期RA女性患者共108例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡大于18歲者; ② 符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[6], 無關(guān)節(jié)畸形等，無需手術(shù)治療者; ③ 能耐受研究中的藥物(艾拉莫德片、雷公藤多苷片)治療者; ④ 簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并其他免疫性疾病，如紅斑狼瘡者; ② 嚴(yán)重肝腎功能障礙、營養(yǎng)代謝性疾病、感染性疾病者; ③ 自行更改用藥方案者; ④ 妊娠或哺乳期婦女，有生育要求者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將108例患者分為對(duì)照組和觀察組，每組54例。對(duì)照組年齡35～52歲，平均(44.8±6.6)歲; 體質(zhì)量指數(shù)20.5～24.6 kg/m2, 平均(22.5±1.4) kg/m2; 根據(jù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評(píng)價(jià)(DAS28)評(píng)分(<2.6為緩解期, ≥2.6為活動(dòng)期，其中2.6～3.2為低度活動(dòng), >3.2～5.1為中度, >5.1為重度)，緩解期20例，活動(dòng)期34例，其中低度10例、中度15例、重度9例; 同時(shí)應(yīng)用甲氨蝶呤19例，來氟米特16例。觀察組年齡36～54歲，平均(45.2±6.4)歲，體質(zhì)量指數(shù)20.2～24.9 kg/m2, 平均(22.3±1.2) kg/m2; 緩解期18例，活動(dòng)期36例，其中低度10例、中度16例、重度10例; 同時(shí)應(yīng)用甲氨蝶呤17例，來氟米特17例; 2組患者的一般臨床資料具有可比性(P>0.05)。

1.2 方法

2組患者入院完善相關(guān)血生化和關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查，評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度，選擇恰當(dāng)?shù)乃幬锞C合治療方案。對(duì)照組采用艾拉莫德片口服(艾得辛，國藥準(zhǔn)字H20110084, 先聲藥業(yè)有限公司)，應(yīng)用劑量為25 mg/次, 2次/d, 飯后服用，早、晚各1次。根據(jù)病情變化需要，合理選擇甲氨蝶呤或來氟米特聯(lián)合治療，甲氨蝶呤口服, 10～15 mg口服，每周1次; 來氟米特口服, 20 mg/次, 1次/d。

觀察組聯(lián)合應(yīng)用艾拉莫德片和雷公藤多苷片，艾拉莫德片劑量同對(duì)照組，雷公藤多苷片(雷公藤多苷片，國藥準(zhǔn)字Z43020473, 湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司)口服，根據(jù)患者體質(zhì)量1～1.5 mg/(kg·d), 分3次，飯后服用。根據(jù)病情變化需要，合理選擇甲氨蝶呤或來氟米特聯(lián)合治療，劑量同對(duì)照組。

2組患者治療療程為3個(gè)月，治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

比較2組患者治療前和治療后DAS28評(píng)分和RF，血清炎癥因子水平包括ESR、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB), 評(píng)估臨床療效以及藥物安全性。DAS28評(píng)分=0.56×壓痛關(guān)節(jié)數(shù)+0.28×腫脹關(guān)節(jié)數(shù)+0.70×ln(ESR/CRP)+0.014×健康狀況評(píng)分。各炎癥指標(biāo)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，對(duì)應(yīng)試劑由南京碧云天科技有限公司提供，根據(jù)說明書步驟嚴(yán)格指標(biāo)，分別檢測(cè)3次并取平均值。

臨床療效[6]根據(jù)DAS28評(píng)分變化分為顯效、有效和無效，其中顯效為DAS28評(píng)分絕對(duì)值降低至少1.2或者百分比降低至少30%, 且癥狀穩(wěn)定至少1個(gè)月，無明顯并發(fā)癥或者藥物不良反應(yīng); 有效為DAS28評(píng)分絕對(duì)值降低0.6～1.2, 或者百分比降低15%～30%; 無效為DAS28評(píng)分絕對(duì)值降低小于0.6或者百分比降低小于15%, 或者較治療前增加，或者癥狀穩(wěn)定時(shí)間不足1個(gè)月即復(fù)發(fā)，或者出現(xiàn)明顯并發(fā)癥或者藥物不良反應(yīng)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

常見藥物不良反應(yīng)主要有氨基轉(zhuǎn)移酶升高、消化道不適、皮疹或皮膚瘙癢、頭暈、白細(xì)胞下降等。根據(jù)藥物不良反應(yīng)分級(jí)分為0～Ⅲ級(jí)，Ⅱ級(jí)及以下對(duì)癥治療，無需停藥, Ⅲ級(jí)需要緊急停藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組DAS28評(píng)分比較

2組治療后DAS28評(píng)分均比治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，降低差值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組DAS28評(píng)分比較 分

2.2 2組RF、ESR和CRP水平比較

2組治療后RF、ESR和CRP水平均比治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組RF、ESR和CRP水平比較

2.3 2組IL-1、TNF-α和NF-κB水平比較

2組治療后IL-1、TNF-α和NF-κB水平均比治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組IL-1、TNF-α和NF-κB水平比較 mmol/L

2.4 2組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較[n(%)]

2.5 2組藥物安全性評(píng)價(jià)

對(duì)照組出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高5例，消化道不適9例，月經(jīng)紊亂3例; 觀察組出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高4例，消化道不適7例，月經(jīng)紊亂5例; 2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組藥物不良反應(yīng)均以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，無需停藥, 2組均未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)藥物毒性反應(yīng)，對(duì)女性內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)也無明顯不良反應(yīng)。2組患者均能完成規(guī)定療程的藥物治療。

3 討 論

RA可影響非絕經(jīng)期女性患者內(nèi)分泌正常功能，可能影響育齡期女性妊娠和哺乳，嚴(yán)重影響女性身心健康; 同時(shí)應(yīng)用類固醇激素或者免疫抑制劑還會(huì)造成肥胖、抵抗力下降、感染等[7]。因此，重點(diǎn)關(guān)注此類人群，合理選擇藥物方案具有十分重要的臨床意義。

本研究重點(diǎn)評(píng)估了艾拉莫德片聯(lián)合雷公藤多苷片在非絕經(jīng)期RA女性患者中的口服應(yīng)用安全性和有效性，結(jié)果顯示，治療后觀察組患者DAS28評(píng)分、RF、ESR、IL-1、CRP、TNF-α和NF-κB水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。這提示聯(lián)合艾拉莫德片和雷公藤多苷片能夠進(jìn)一步改善RA患者的臨床癥狀和炎癥反應(yīng)。DAS28評(píng)分是目前臨床評(píng)估RA疾病狀態(tài)、嚴(yán)重程度、治療效果以及隨訪預(yù)后的重要指標(biāo)[8]。RF、ESR和CRP是評(píng)估RA病情活動(dòng)度的主要客觀指標(biāo)，有較好的一致性和認(rèn)可度[9]。IL-1、TNF-α和NF-κB是衡量機(jī)體炎癥反應(yīng)強(qiáng)度的關(guān)鍵指標(biāo)，也參與RA的發(fā)生發(fā)展[10]。

體外實(shí)驗(yàn)[11-12]證實(shí)，艾拉莫德可以抑制膠原性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的足腫脹程度，緩解大鼠骨和軟骨組織的破壞強(qiáng)度，提示艾拉莫德可加強(qiáng)抗炎和抗風(fēng)濕效應(yīng)。艾拉莫德的具體作用機(jī)制仍未明確。研究[13-14]報(bào)道，艾拉莫德可以抑制NF-κB活性，進(jìn)而抑制炎性細(xì)胞因子[IL-1、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、TNF-α]的釋放和活性表達(dá)。艾拉莫德還可以與人、小鼠的B淋巴細(xì)胞直接發(fā)生作用，抑制免疫球蛋白生成，調(diào)節(jié)過敏原的生成和超敏反應(yīng)[15]。艾拉莫德的生物利用度不受食物影響，口服3.1～4.6 h可以達(dá)到血藥濃度峰值, 2次/d, 多次給藥后3 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度[16]。

雷公藤多苷片具有祛風(fēng)解毒、除濕消腫、舒筋通絡(luò)的功效，在風(fēng)濕熱瘀、毒邪阻滯所致RA、腎病綜合征、自身免疫性肝炎等疾病的治療中應(yīng)用廣泛[17-18]。藥理研究[19]證實(shí)，雷公藤多苷片具有明顯的抗炎、體液免疫作用。本研究中，觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05), 2組均未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)藥物毒性反應(yīng)，對(duì)女性內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)也無明顯不良反應(yīng)。雷公藤多苷片可能對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生一定的毒性反應(yīng)，但是本研究在嚴(yán)格掌握應(yīng)用劑量的同時(shí)，定期對(duì)患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)進(jìn)行檢查，并未觀察到明顯的生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)，提示臨床應(yīng)用安全性較好。日本81家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展了一項(xiàng)為期28周、376例RA患者的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)[20], 考察了艾拉莫德片與安慰劑和柳氮磺胺吡啶治療RA的有效性與安全性，認(rèn)為艾拉莫德片具有較確切的臨床療效，并且不增加嚴(yán)重的不良反應(yīng)，是治療RA的一類較安全藥物。

綜上所述，艾拉莫德片聯(lián)合雷公藤多苷片口服治療非絕經(jīng)期RA女性患者有較好的安全性和有效性。但在RA疾病尚未控制之前建議暫緩生育計(jì)劃，盡管本研究并未觀察到明顯的女性內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)。本研究針對(duì)非絕經(jīng)期RA女性患者，擴(kuò)寬了艾拉莫德片和雷公藤多苷片的臨床應(yīng)用范圍。