邱漢波,覃鳳飛,郭東霖,周堯紅,趙藝蔓,張穎,鄭景輝,侯恩存

(廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530011)

肺癌是呼吸系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,其主要病因有遺傳因素、長期大量吸煙、飲食習慣、環(huán)境因素、呼吸系統(tǒng)疾病對肺組織的損傷等[1]。按病理類型分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC患者占比可達90%[2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,2018年肺癌的發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)已位居惡性腫瘤的第1位[3],且患者生存率低,5年生存率不到15%[4]。由于我國人口基數(shù)大、吸煙人數(shù)多等多種原因,肺癌一直是我國最主要的惡性腫瘤,據(jù)國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示,僅2015年我國肺癌發(fā)病人數(shù)達到73.3萬,死亡人數(shù)達61.02萬,無論是發(fā)病人數(shù)還是死亡人數(shù),均是惡性腫瘤的第1位[5]。目前,對于中晚期NSCLC主要的治療方法有化療、放療、靶向治療、免疫治療等,化療仍是重要的治療方法[6]。由于化療在殺滅腫瘤細胞的同時也會損傷人體正常細胞，易引起發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹脹、便秘、肝功能損害、貧血、白細胞下降、血小板下降、骨髓抑制等不良反應,影響患者療效甚至中斷療程[7-9]。因此,改善患者不良反應、提高患者生活質(zhì)量成為臨床醫(yī)生關注的問題。此前,曾有研究報道六君子湯可減少患者不良反應，提高患者生活質(zhì)量,但結論存在爭議。且由于各項研究樣本量小,因此,本研究通過Meta分析系統(tǒng)性評價六君子湯聯(lián)合化療對中晚期NSCLC的影響,旨在為六君子湯的臨床應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫,檢索時限為建庫至2019年12月31日,語言僅限中文及英文。PICO模式是循證醫(yī)學構建臨床問題的模式,P指特定的患病人群,I指干預,C指對照組或另一種可用于比較的干預措施,O為結局，根據(jù)PICOS原則,將文獻標題分為P(非小細胞肺癌)、I(六君子湯聯(lián)合化療)、C(化療)、S(隨機對照試驗),中文以“非小細胞肺癌+六君子湯+化療”為檢索詞,英文以“non-small cell lung cancer+liujunzi decoction+chemotherapy”為檢索詞,采用“and”“or”布爾邏輯運算符檢索數(shù)據(jù)庫,最終收集納入文獻。

檢索策略:#1=六君子湯(主題)；#2=化療(主題)；#3=非小細胞肺癌(主題)；#4=隨機(全文);#5=#1AND#2AND#3AND#4。

1.2 納入與排除標準

納入標準:①所有納入文獻均為隨機對照研究(RCT);②所有患者經(jīng)病理學或臨床診斷為肺癌,且均符合臨床診斷標準;③試驗組為西醫(yī)化療聯(lián)合六君子湯,對照組為單純西醫(yī)化療的RCT。

排除標準:①重復發(fā)表的研究;②無法提取有效數(shù)據(jù)的臨床研究。

1.3 結局指標

臨床療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》制定臨床療效判定標準:治療1個月后臨床癥狀明顯減輕為顯效,治療1個月后臨床癥狀有所減輕為有效,治療1個月后臨床癥狀未減輕或加重為無效。總有效率=[(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%[10]。生活質(zhì)量按卡氏功能狀況(KPS)評分標準評定,治療后較治療前評分增加>10分者為提高,減少>10分者為降低,增加或減少≤10分者為穩(wěn)定。腫瘤灶療效采用實體瘤療效評價標準(RECIST)[11]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)?？傆行?(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。不良反應具體標準參照《通用不良事件術語標準4.0版》[12]。

1.4 文獻篩選及資料提取

由2名研究員對納入的文獻進行篩選,出現(xiàn)分歧時邀請第3名研究員進行討論篩選。資料提取包括:納入文獻第一作者姓名、發(fā)表年份、性別、年齡、病理分型、干預措施、療程、結局指標。

1.5 文獻質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane手冊[13]由2名研究員對納入文獻進行方法學質(zhì)量評價,包括:①隨機序列生成;②分配隱藏;③雙盲;④研究結局的盲法評價;⑤結局數(shù)據(jù)的完整性;⑥選擇性結果報告;⑦其他偏移風險。均采用“是”(低風險),“不清楚”(風險不確定),“否”(高風險)進行評價。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Review Manager 5.3進行統(tǒng)計學分析。首先通過2檢驗進行異質(zhì)性檢驗,若P>0.05,I2<50%,表明異質(zhì)性較低,采用固定效應模型進行Meta分析,反之則采用隨機效應模型進行Meta分析,并分析異質(zhì)性來源[14]。檢驗水準取α=0.05。二分類變量采用相對危險度(RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)表示,連續(xù)型變量采用均數(shù)差(MD)及95%CI表示,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。Stata15.0版本進行Egger's檢驗判定發(fā)表偏倚,當P>0.05,則判斷無明顯發(fā)表偏倚,反之則認為存在發(fā)表偏倚[15]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索出174篇文獻,通過去除重復文獻106篇,閱讀題目、摘要排除文獻44篇,閱讀全文排除2篇關于SCLC的文獻,4篇文獻未明確病理分型，排除2篇低質(zhì)量文獻。最終納入16項RCT[16-31],共1 341例中晚期NSCLC患者,文獻檢索流程見圖1,文獻納入資料見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 文獻納入資料

(續(xù)表)

注：T.實驗組;C.對照組。①臨床療效;②生活質(zhì)量;③KPS評分;④腫瘤灶療效;⑤咳嗽;⑥消化道反應;⑦乏力;⑧白細胞降低;⑨癌胚抗原;糖類抗原199;鱗狀細胞癌抗原;細胞角蛋白19;神經(jīng)元特異性烯醇化酶

2.2 文獻質(zhì)量評價

所有納入研究均為RCT,劉云云[21]、李德輝[23]、趙慶大[24]、劉強[27]、周斌[30]按隨機數(shù)字表法分組,李華[18]、李英東[22]按隨機抽簽法分組,吳迪[31]按隨機對照均衡法分組,蘇麗娟[17]、熊新軍[29]按治療方式差異分組,其余研究僅提到隨機分組;所有研究均未提及雙盲;所有研究均未對結果進行盲法評價;僅劉云云[21]研究報告有脫落,其余研究均進行隨訪且無受試者脫落,結果數(shù)據(jù)均報告完整;所有研究均無選擇性報告結果;均不清楚是否存在其他偏倚來源。詳見圖2。

圖2 文獻風險偏倚圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床療效 4項研究[18,20,24,31]報道了患者臨床療效情況,異質(zhì)性檢驗提示不存在異質(zhì)性(P=0.61,I2=0),采用固定效應模型,Meta分析結果顯示試驗組臨床有效率優(yōu)于對照組[RR=1.22,95%CI(1.08,1.38),P<0.05],森林圖見圖3。

2.3.2 生活質(zhì)量 5項研究[24-26,30-31]報道了患者生活質(zhì)量提高情況,異質(zhì)性檢驗提示存在異質(zhì)性(P=0.06,I2=57%),采用隨機效應模型,Meta分析結果顯示試驗組較對照組生存質(zhì)量高[RR=1.60,95%CI(1.11,2.30)，P<0.05]。通過敏感性逐項剔除研究后,發(fā)現(xiàn)分別剔除付檳梵等[26]、李文佳[25]研究后,異質(zhì)性分別變?yōu)?P=0.30,I2=19%)和(P=0.57,I2=0),差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),考慮異質(zhì)性來源于此2項研究,森林圖見圖4。

2.3.3 KPS評分 4項研究[19,21,26,28]報道了KPS評分情況,異質(zhì)性檢驗提示存在異質(zhì)性(P<0.01,I2=99%),采用隨機效應模型,Meta分析結果顯示試驗組KPS評分低于對照組[MD=-1.93，95%CI(-2.93,-0.93)，P<0.01],本結果提示異質(zhì)性較高，通過閱讀文獻，采用敏感性分析去除付斌梵等[26]的研究后,異質(zhì)性檢驗提示不存在異質(zhì)性(P=0.25,I2=27%),采用固定效應模型,Meta分析結果顯示試驗組KPS評分高于對照組[MD=6.40,95%CI(5.18,7.61),P<0.01]?？紤]異質(zhì)性來源于此項研究,發(fā)現(xiàn)原始文獻治療組KPS評分經(jīng)治療后比治療前低,但臨床療效較治療前高,考慮作者筆誤導致治療組與對照組KPS評分輸入錯誤引起,但因原始文獻無作者聯(lián)系方式,故未能進一步證實。森林圖見圖5。

2.3.4 腫瘤灶療效 4項研究[22-23,25,30]報道了患者腫瘤灶療效情況,異質(zhì)性檢驗提示不存在異質(zhì)性(P=0.94,I2=0),采用固定效應模型,meta分析結果顯示試驗組較對照組腫瘤灶有效率高[RR=1.40,95%CI(1.09,1.79),P<0.05],森林圖見圖6。

2.3.5 不良反應方面 共有8項研究分別報道了相關不良反應情況,meta分析結果提示試驗組均優(yōu)于對照組,且差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),詳見表2。

2.3.6 腫瘤標記物方面 共有8項研究分別報道了腫瘤標記物情況,試驗組均優(yōu)于對照組,且差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),詳見表3。

2.4 亞組分析

由于一些研究未明確病理分型,無法以病理類型分亞組。以生活質(zhì)量為例,將患者按療程分為1個化療周期以內(nèi)及1個化療周期以上2個亞組,meta分析結果顯示,各個亞組間異質(zhì)性明顯降低,1個化療周期以上[MD=2.08,95%CI(1.37,3.16),(P<0.05)],1個化療周期以內(nèi)[MD=1.27,95%CI(0.92,1.77),P>0.05],表明生活質(zhì)量在1個化療周期以上較1個化療周期以內(nèi)高,考慮療程為異質(zhì)性來源之一,森林圖見圖7。

2.5 敏感性分析

以CEA指標為例進行敏感性分析,逐一剔除各項研究后,統(tǒng)計結果并未發(fā)生明顯改變,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),詳見表4。

2.6 發(fā)表偏移

以CEA指標為例檢測文獻的偏移，漏斗圖提示散點分布基本對稱，說明無明顯發(fā)表偏移，CEA漏斗圖見圖8。

圖3 臨床療效森林圖

圖4 生活質(zhì)量森林圖

圖5 KPS評分森林圖

圖6 腫瘤灶療效森林圖

圖7 生活質(zhì)量的亞組分析森林圖

注：CEA.癌胚抗原；CA199.糖類抗原199；SCC-Ag.鱗狀細胞癌抗原；Cyfra21-1.細胞角蛋白19片段；NSE.神經(jīng)元特異性烯醇化酶

表4 CEA敏感性分析結果

3 討論

隨著抗腫瘤藥物的不斷更新,靶向藥及免疫藥等藥物已成為晚期肺癌的主要治療藥物,但由于受到基因突變、價格昂貴等一系列因素限制,化療仍是中晚期NSCLC患者的重要治療方法之一[32]。然而,由于化療藥物在抗腫瘤殺滅癌細胞的同時,不可避免的對人體正常細胞造成損害,導致患者出現(xiàn)嚴重不良反應,降低患者生活質(zhì)量[33]。而中醫(yī)學則以其良好的治療效果備受臨床醫(yī)生青睞,為了解決上述問題,吳迪[31]、周斌[30]、熊新軍[29]等眾多學者對六君子湯能否改善患者生活質(zhì)量,減少不良反應進行了研究。六君子湯源自《醫(yī)學正傳》,由四君子湯加上陳皮、半夏組成。方中人參甘、微苦,歸脾、肺、心、腎經(jīng),具有大補元氣,復脈固脫,補脾益肺,生津養(yǎng)血,安神益智之功；白術甘、苦、溫,歸脾、胃經(jīng)，具有健脾益氣,燥濕利水,止汗,安胎之功；茯苓甘、淡、平，歸脾、腎、心經(jīng)，具有利水滲濕,健脾,寧心安神之功；炙甘草甘、平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具有補脾益氣,

圖8 CEA漏斗圖

清熱解毒,祛痰止咳,緩急止痛,調(diào)和諸藥之功；陳皮苦、辛、溫,歸脾、肺經(jīng)，具有理氣健脾,燥濕化痰之功；半夏辛、溫,有毒,歸脾、胃、肺經(jīng)，具有燥濕化痰,降逆止嘔,消痞散結,消腫止痛之功。全方具有益氣健脾,燥濕化痰的功效,用治食少便溏,胸脘痞悶,嘔逆等癥狀。

吳迪等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)六君子湯可改善肺癌患者生活質(zhì)量，提高臨床療效,但無統(tǒng)計學意義。然而秦美林[20]、趙慶大[24]、付檳梵[26]等研究發(fā)現(xiàn)六君子湯可改善患者生活質(zhì)量、提高臨床療效,且差異具有統(tǒng)計學意義。由于各項研究樣本量小,通過Meta分析多中心、大樣本進行綜合評價,表明六君子湯聯(lián)合化療可改善患者生活質(zhì)量、提高臨床療效,且差異具有統(tǒng)計學意義。本次Meta分析還發(fā)現(xiàn),在減少患者不良反應的同時,六君子湯尚能改善患者CEA、CA199、NSE、Cyfra21-1、SCC-Ag等腫瘤標記物指標,從而進一步評估患者病情及改善預后。此外,多項研究報道[17,19,23],六君子湯聯(lián)合化療還能改善患者惡心、嘔吐、胸痛、氣急、血小板降低、骨髓抑制等不良反應,并改善CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能,但由于納入研究數(shù)量及樣本量較少，未進行Meta分析。

本次Meta分析納入16項研究均為RCT,共1 341例患者,采用Cochrane風險評價表對文獻進行分析,但仍有一定局限性:①納入研究均為中文文獻,可能存在一定的種族差異,影響結果的評價,也不利于中醫(yī)藥在全世界推廣。②只有8項研究嚴格按照隨機分配方法分組，2項研究分組方式欠佳,6項研究分組方式不明確,所有研究均未提及雙盲及對結果評價的盲法,導致總體納入文獻質(zhì)量不高。③盡管納入文獻有16項RCT,但由于各項納入研究的觀察結局指標較少,導致缺少多中心、大樣本的臨床研究,造成一定的臨床異質(zhì)性,從而影響結果的評價。④雖然納入研究均為NSCLC患者,但是各項研究并未使用相同的化療藥物,且在應用中醫(yī)藥的時候,應嚴格運用中醫(yī)理論對患者進行辨證分析,才能更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的藥效,在納入研究中僅劉云云[21]、李英東[22]、李德輝[23]、周斌[30]提到中醫(yī)證型,刑益陽[28]提到中醫(yī)舌脈象,其余均未提及中醫(yī)辨證及舌脈象等信息,可能存在一定異質(zhì)性。⑤所有納入研究用藥療程并未完全一致。以上原因均可導致研究結果存在一定的偏移。因此,筆者建議此后的學者在進行此類研究的時候須嚴格按照試驗設計規(guī)范進行隨機數(shù)字分組、雙盲等要求進行研究,以提高文獻的質(zhì)量評價。