程 英 郭學軍 衛(wèi)延輝

1 河南省濮陽市油田總醫(yī)院血液內(nèi)科 457000； 2 新鄉(xiāng)醫(yī)學院

多發(fā)性骨髓瘤是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，靶向藥物硼替佐米的問世使其在治療上進入新階段，硼替佐米為人工合成可逆性蛋白酶體抑制劑，可結(jié)合酶的活化為位點，選擇性抑制蛋白酶體，同時可作用于細胞周期干擾其增殖和誘導其凋亡等特點，成為當前應用較廣的藥物[1]。1.6mg/m2為常規(guī)用藥劑量，雖可獲得一定病情緩解效果，但因劑量問題引發(fā)的不良反應風險也隨之增加，部分患者因無法耐受而影響療效。1.0～1.3mg/m2化療方案是降低單次用藥劑量及調(diào)整用藥頻率，其用于多發(fā)性骨髓瘤中值得研究?；诖耍疚奶接?.6mg/m2和1.0～1.3mg/m2硼替佐米對多發(fā)性骨髓瘤的效果及其對生化指標水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)患者及家屬同意且醫(yī)院倫理委員會批準，選取我院2017年12月—2019年12月125例多發(fā)性骨髓瘤患者，按照隨機數(shù)字表法分為兩組：對照組62例，男38例，女24例；年齡45～60(52.89±2.61)歲；Durie-Salmon分期：Ⅱ期40例，Ⅲ期22例。觀察組63例，男40例，女23例；年齡43～60歲，平均年齡(53.06±2.59)歲；Durie-Salmon分期：Ⅱ期42例，Ⅲ期21例。兩組一般資料對比無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。納入標準：符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標準[2]；預計生存期6個月以上。排除標準：嚴重感染性疾病者；不可測量病變者。

1.2 方法 兩組均予以20mg醋酸地塞米松(成都天臺山制藥有限公司；H51020723)靜脈滴注，d1～4、d9～12，1個療程為28d；口服25mg來那度胺(印度Natco公司；HZ200302)，qd，21d后停藥7d等基礎(chǔ)治療。對照組62例予以硼替佐米(西安楊森制藥有限公司；J20050042)1.6mg/m2，皮下注射，每隔1周注射1次，1個療程為35d。觀察組63例予以硼替佐米1.0～1.3mg/m2，皮下注射，每隔3d注射1次，1個療程為21d，兩組均治療3個療程以上。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效[3]：血清和尿M蛋白陰性，軟組織漿細胞消失且骨髓漿細胞數(shù)在5%以下者為完全緩解(CR)；血清M蛋白降低50%以上，24h尿輕鏈減少90%以上(或<200mg/24h)為部分緩解(PR)；未達到CR和PR為疾病穩(wěn)定(SD)。(2)平均療程數(shù)：記錄達平臺期后所用的療程數(shù)。(3)生化指標：采用自動生化分析儀測量紅細胞、血紅蛋白、血小板、血清肌酐、血清M蛋白和骨髓漿細胞水平。(4)不良反應。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(Z=7.416，P=0.030<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效對比[ n(%)]

2.2 平均療程數(shù) 觀察組平均療程數(shù)為(4.89±0.23)次，少于對照組的(6.72±0.51)次(t=25.790，P<0.05)。

2.3 生化指標 治療后觀察組紅細胞、血紅蛋白及血小板水平均較對照組高，血清肌酐、血清M蛋白及骨髓漿細胞水平較對照組低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組生化指標對比

2.4 不良反應 觀察組出現(xiàn)消化道不良反應、血液系統(tǒng)毒性各2例，周圍神經(jīng)病變6例，不良反應發(fā)生率為15.87%；對照組出現(xiàn)消化道不良反應3例、血液系統(tǒng)毒性5例、周圍神經(jīng)病變12例，不良反應發(fā)生率為32.26%；觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組(χ2=4.599，P<0.05)。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病原因與克隆性漿細胞分泌大量的腫瘤蛋白有關(guān)[4]，硼替佐米能可逆性抑制蛋白酶體的活性，對泛素標記蛋白過程進行干擾，阻止泛素標記蛋白的降解，是以蛋白酶體作為治療目標的抗腫瘤藥物。1.0～1.3mg/m2劑量的硼替佐米化療方案是以每次1.0～1.3mg/m2，每間隔3d后再次給藥，連續(xù)21d為1個療程的方案。因該藥物進入機體后其對外周血單核細胞蛋白酶體亞基活性的抑制作用會隨著藥物濃度而降低，且時間大約需要72h，上述給藥方式不僅能提高機體耐受性，同時能最大限度地保證藥物濃度始終維持在一定水平，以保證對外周血單核細胞蛋白酶體亞基活性的抑制作用，進而保持靶向性抑制特異蛋白的降解能力，提高治療效果。

本文中，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，平均療程數(shù)少于對照組，說明1.0～1.3mg/m2劑量的硼替佐米化療方案可縮短療程，提高多發(fā)性骨髓瘤的治療效果。硼替佐米能通過阻止IκB的降解，抑制核因子NF-κB的激活，進而抑制細胞增殖，誘導骨腫瘤細胞逐漸凋亡而產(chǎn)生抗腫瘤作用，同時能促進骨質(zhì)修復和新骨形成。聯(lián)合來利度胺和地塞米松治療，既可直接破壞破骨細胞形成而發(fā)揮抗腫瘤作用，又能間接影響骨髓瘤細胞與破骨細胞之間相互作用而防止骨病變。劑量1.0～1.3mg/m2，同時間隔3d給藥，是基于藥代動力學基礎(chǔ)上，因該藥物進入機體后其對外周血單核細胞蛋白酶體亞基活性的抑制作用會隨著藥物濃度而降低，且時間大約需要72h。上述給藥方式能始終保持對外周血單核細胞蛋白酶體亞基活性的抑制作用，進而縮短療程，提高治療效果[5]。本文中，治療后觀察組紅細胞、血紅蛋白及血小板均較對照組高，血清肌酐、血清M蛋白及骨髓漿細胞較對照組低，說明1.0～1.3mg/m2劑量的硼替佐米化療方案可減少M蛋白表達，改善貧血和降低腎功能損傷。硼替佐米能靶向性抑制特異蛋白的降解,降低單克隆輕鏈蛋白，減少M蛋白表達，促進腎功能恢復。同時能增強腫瘤細胞對來那度胺、地塞米松等化療藥物的敏感性，減少多種細胞因子激活對破骨細胞造成的損害，促進破骨和成骨比例恢復正常水平，進而改善貧血癥狀。予以1.0～1.3mg/m2劑量，間隔3d給藥，能確保給藥濃度達到機體所需，以保持靶向性抑制特異蛋白的降解能力，以促使血液水平得以改善。

本文中，觀察組不良反應發(fā)生率較對照組低，說明1.0～1.3mg/m2劑量的硼替佐米化療方案可減少不良反應發(fā)生率。其結(jié)果與宋嶺等[6]研究相符，支持本研究。硼替佐米為高選擇性且可逆的蛋白酶體特異性抑制劑，能與蛋白酶體活性位點結(jié)合，抑制其活性，進而阻斷26S蛋白酶體對泛素結(jié)合蛋白的降解，干擾細胞生理學進程。同時以1.0～1.3mg/m2劑量，間隔3d給藥，能保證該藥物能始終維持一定藥物濃度的同時避免大劑量對機體造成的不良反應。

綜上所述，1.0～1.3mg/m2劑量，間隔3d給藥的硼替佐米化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤可通過降低M蛋白表達，改善貧血，降低腎功能損傷及不良反應發(fā)生率，減少平均療程數(shù)，進而提高治療效果。