龐博 ,季昭晨 ,張俊華 ,杜宇征 ,李禮 ,歐益
(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心,天津 301617;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸部,天津 300193)
針灸是世界范圍內(nèi)使用最廣的中醫(yī)藥療法,已經(jīng)在183個(gè)國(guó)家和地區(qū)得到認(rèn)可并使用[1-2]。隨著應(yīng)用的日益廣泛,針灸臨床療效評(píng)價(jià)研究也快速增長(zhǎng)[3-4]。然而,針灸臨床研究設(shè)計(jì)和實(shí)施具有一定的特殊性,也存在較多的方法學(xué)問(wèn)題,導(dǎo)致研究結(jié)果存在較大的分歧[5-6]。因此,有必要對(duì)針灸臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),為證據(jù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用和研究質(zhì)量提升提供依據(jù)。為提高針灸臨床研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)效率,天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心建成了針灸臨床證據(jù)庫(kù)(ACU-CED)系統(tǒng),通過(guò)全面納入公開(kāi)發(fā)表于中英文醫(yī)學(xué)權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)的針灸隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn),進(jìn)行結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)處理及質(zhì)量評(píng)價(jià),實(shí)現(xiàn)針灸臨床證據(jù)的可視化呈現(xiàn)及智能分析轉(zhuǎn)化[7]。本研究基于ACU-CED系統(tǒng),對(duì)2019—2020年度針灸臨床研究進(jìn)行評(píng)估,為后續(xù)相關(guān)臨床研究的開(kāi)展和證據(jù)應(yīng)用提供參考。
1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)研究類(lèi)型:RCT。發(fā)表語(yǔ)言為中文和英文。2)研究對(duì)象:不做限制。研究對(duì)象可為疾病狀態(tài)、亞健康狀態(tài)或健康狀態(tài)。3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組干預(yù)措施以各類(lèi)針灸療法為主,或聯(lián)合其他中醫(yī)藥、西醫(yī)療法。針灸療法分類(lèi)參考第7版國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《刺法灸法學(xué)》[8]。具體包括以下6類(lèi),手針、電針、特殊針?lè)ǎㄆつw內(nèi)置針、三棱針、火針、芒針、梅花針、蜂針等)、灸法(艾灸、隔物灸、天灸、溫針灸、點(diǎn)灸、艾灸器具等)、拔罐法、穴位療法(穴位注射、穴位埋線、耳穴壓豆、穴位貼敷、經(jīng)皮穴位電刺激等)。對(duì)照組干預(yù)措施不做限制。4)結(jié)局指標(biāo):不做限制。
1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)非隨機(jī)或隨機(jī)方法錯(cuò)誤的試驗(yàn),如根據(jù)醫(yī)師判斷或患者意愿分組等。2)半隨機(jī)試驗(yàn),如根據(jù)生日、住院日、住院號(hào)等奇偶數(shù)分配等。3)以針灸作為對(duì)照或輔助治療的試驗(yàn)。4)重復(fù)發(fā)表或同一研究的報(bào)告,僅納入發(fā)表日期最近的文獻(xiàn)。5)報(bào)告不全或缺失文獻(xiàn)。6)學(xué)位、會(huì)議論文。7)撤稿研究。
1.2 文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)提取 計(jì)算機(jī)檢索ACU-CED平臺(tái),檢索時(shí)限為2019年。對(duì)疾病、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)均不做限定。由2名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要,必要時(shí)閱讀全文,按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。如有爭(zhēng)議,則討論解決或由第3名研究者共同裁決。
ACU-CED系統(tǒng)包括證據(jù)管理及數(shù)據(jù)挖掘模塊,前期通過(guò)半自動(dòng)化數(shù)據(jù)錄入,系統(tǒng)自動(dòng)完成數(shù)據(jù)審批與校驗(yàn),結(jié)合人工校準(zhǔn),可進(jìn)行數(shù)據(jù)批量管理與導(dǎo)出[7]。信息提取模塊包括:1)發(fā)表信息(關(guān)鍵詞、作者、單位、省份、期刊、基金、注冊(cè)、倫理審批等)。2)研究對(duì)象相關(guān)信息(臨床問(wèn)題、疾病歸類(lèi)、ICD-11編碼、受試者來(lái)源、入組時(shí)間、基線資料、中西醫(yī)診斷、納排標(biāo)準(zhǔn)等)。3)干預(yù)/對(duì)照措施(干預(yù)類(lèi)別、治療信息、針灸療法參數(shù)、藥物/其他非藥物干預(yù)參數(shù)等)。4)測(cè)量指標(biāo)(計(jì)數(shù)/計(jì)量指標(biāo)信息及結(jié)果、不良反應(yīng)/脫失/死亡信息)。本研究通過(guò)系統(tǒng)后臺(tái)進(jìn)行證據(jù)導(dǎo)出,并由2名研究者對(duì)導(dǎo)出數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查校對(duì),完成后交叉核對(duì)。
1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) ACU-CED系統(tǒng)設(shè)有質(zhì)量評(píng)價(jià)模塊,通過(guò)人工評(píng)價(jià)的方式對(duì)入庫(kù)的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)及報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)。本研究擬對(duì)納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行提取與報(bào)告,評(píng)價(jià)工具使用Cochrane Handbook(version 5.2)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具(ROB)[9],包括隨機(jī)分組、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚等6個(gè)條目。每個(gè)條目均有3個(gè)選項(xiàng):存在偏倚的可能性小,存在偏倚的可能性中等,存在偏倚的可能性大。針對(duì)針灸臨床研究特點(diǎn),前期通過(guò)專(zhuān)家共識(shí)對(duì)分配隱藏、盲法、其他偏倚等判定爭(zhēng)議較大的條目進(jìn)行商討,統(tǒng)一各指標(biāo)的評(píng)價(jià)權(quán)重及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。
1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用ACU-CED系統(tǒng)進(jìn)行業(yè)務(wù)統(tǒng)計(jì)及數(shù)據(jù)分析,基于JavaScript嵌入的ECharts開(kāi)源可視化庫(kù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)圖表呈現(xiàn)。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索ACU-CED平臺(tái)共納入7 452篇文獻(xiàn),包括中文7 310篇和英文142篇。所有文獻(xiàn)均為2019年以中文或英文發(fā)表的RCTs,文獻(xiàn)來(lái)源于以下醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù):中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(SinoMed)、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、Cochrane library、PubMed、Embase 和 Web of Science。
2.2 國(guó)家地區(qū)及機(jī)構(gòu)分布 納入研究分布于22個(gè)國(guó)家,包括中國(guó)(7 389篇)、美國(guó)(17篇)、伊朗(8篇)、巴西(6篇)、澳大利亞(4篇)、土耳其(4篇)、韓國(guó)(3篇)、印度尼西亞(3篇)、波蘭(2篇)、德國(guó)(2篇)、西班牙(2篇)、奧地利(1篇)、丹麥(1篇)、法國(guó)(1篇)、格林納達(dá)(1篇)、捷克共和國(guó)(1篇)、挪威(1篇)、西班牙(1篇)、克羅地亞(1篇)、泰國(guó)(1篇)、希臘(1篇)、意大利(1篇)。發(fā)表機(jī)構(gòu)(第一作者所在單位)共覆蓋53個(gè)國(guó)外機(jī)構(gòu)和3 133個(gè)國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu),中文文獻(xiàn)均來(lái)源于國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu),英文文獻(xiàn)中56.34%(80/142)由國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)發(fā)表,國(guó)外及國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)主要信息見(jiàn)表1和表2。國(guó)外機(jī)構(gòu)中,美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院年發(fā)文量居首(5/142),其余機(jī)構(gòu)發(fā)文量均不高于2篇。國(guó)內(nèi)相關(guān)機(jī)構(gòu)分布于全國(guó)34個(gè)省級(jí)行政區(qū),規(guī)模覆蓋三級(jí)醫(yī)院、二級(jí)醫(yī)院、一級(jí)醫(yī)院、醫(yī)學(xué)院校、科研機(jī)構(gòu)、民營(yíng)醫(yī)院、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院等,其中三級(jí)醫(yī)院發(fā)文量占全年總發(fā)文量的64.40%(4799/7452),年發(fā)文量≥20篇的研究機(jī)構(gòu)以中醫(yī)藥高等院校及相關(guān)附屬醫(yī)院為主(25/34,73.50%)。發(fā)表于英文期刊的國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)共64個(gè),以北京中醫(yī)藥大學(xué)(5篇)及成都中醫(yī)藥大學(xué)(4篇)發(fā)文量居首,其余62個(gè)機(jī)構(gòu)英文發(fā)文量均≤2篇。
2.3 發(fā)表期刊分布 納入研究共發(fā)表于559個(gè)期刊,包括78個(gè)英文期刊和481個(gè)中文期刊。英文期刊中,61個(gè)(78.21%)為美國(guó)《科學(xué)引文索引》(SCI)收錄期刊,影響因子(IF)介于0.166到18.652,56.41%(44/78)的英文期刊IF低于3,整體平均IF為2.945;年發(fā)文量≥3篇的英文期刊僅12個(gè)(15.38%),平均IF為1.964,其中40.63%(26/64)的文獻(xiàn)發(fā)表于國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥類(lèi)期刊(《世界針灸雜志》《中醫(yī)雜志》《中西醫(yī)結(jié)合雜志》)英文版。中文期刊以中醫(yī)藥類(lèi)綜合性期刊為主,年發(fā)文量50篇以上的期刊38個(gè)(7.90%),包括3個(gè)中文核心期刊及9個(gè)科技核心期刊,其余均為普通期刊;而發(fā)文量排序前20的期刊中,普通期刊占比逾70%。
2.4 疾病分布 納入研究的總樣本量為664651例,單個(gè)研究最大樣本量2 012例,最小為12例。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)于2018年最新修訂的國(guó)際疾病分類(lèi)第11版(ICD-11)[10]對(duì)納入研究的疾病進(jìn)行統(tǒng)計(jì),7 441項(xiàng)(99.85%)研究涉及23類(lèi)疾病系統(tǒng)及癥狀體征,而11項(xiàng)(0.15%)研究以健康人為試驗(yàn)對(duì)象。疾病系統(tǒng)中,以神經(jīng)系統(tǒng)疾?。? 772篇)和肌肉骨骼或結(jié)締組織?。? 217篇)患者為研究對(duì)象的文獻(xiàn)報(bào)告占所有疾病類(lèi)研究總數(shù)的40.17%(2989/7441),研究較多的疾病系統(tǒng)還涉及醫(yī)療相關(guān)不良作用或損傷(515/7 441,6.92%)、消化系統(tǒng)疾?。?09/7 441,6.84%)、泌尿生殖系統(tǒng)疾?。?67/7 441,6.28%)、單獨(dú)癥狀/體征(410/7 441,5.51%)、呼吸系統(tǒng)疾?。?01/7 441,5.39%)、腫瘤(272/7 441,3.66%)等。以具體疾病而言,各類(lèi)腦血管?。? 181/7 441,15.87%)、圍手術(shù)期病癥(486/7 441,6.53%)、神經(jīng)系統(tǒng)疾患(302/7 441,4.06%)、腰椎及椎間盤(pán)疾患(276/7 441,3.71%)、功能性胃腸道疾患(262/7 441,3.52%)、骨關(guān)節(jié)炎(254/7 441,3.41%)、肌肉軟組織疾患(252/7441,3.39%)、圍絕經(jīng)期疾患/不孕癥(224/7441,3.01%)、頸椎?。?19/7 441,2.94%)及某些下呼吸道疾?。?15/7 441,2.89%)相關(guān)研究年發(fā)文量均≥200篇。具體疾病系統(tǒng)分布見(jiàn)圖1。
2.5 干預(yù)措施類(lèi)型 7 452項(xiàng)針灸RCTs的干預(yù)措施涉及6類(lèi)不同針灸療法:1)手針?lè)ǎ? 213/7 452,43.12%),即傳統(tǒng)毫針刺法。2)電針?lè)ǎ?95/7 452,6.64%)。3)灸法(1 249/7 452,16.76%),涉及艾條/炷灸、溫針灸、隔物灸、鋪灸等。4)穴位療法(1899/7452,25.48%),涉及穴位貼敷/埋線/注射、耳穴貼壓、經(jīng)皮穴位電刺激等。5)特殊針?lè)ǎ?21/7 452,6.99%),涉及火針、梅花針、芒針、三棱針等。6)拔罐法(75/7 452,1.01%),涉及拔罐、閃罐、走罐、藥罐等。具體干預(yù)類(lèi)型包括3種形式:1)單純使用某一種針灸療法(1 790/7 452,24.02%)。2)≥2種針灸療法聯(lián)合使用(1 092/7 452,14.65%)。3)針灸療法與其他非針灸類(lèi)治療聯(lián)用,包括聯(lián)合西醫(yī)/西藥類(lèi)治療(2329/7452,31.25%)、聯(lián)合中醫(yī)/中藥類(lèi)治療(1 614/7452,21.66%)、聯(lián)合中西醫(yī)/藥聯(lián)合治療(627/7 452,8.41%)。對(duì)照組設(shè)置方面,藥物療法(3 109/7 612,40.84%)和常規(guī)治療(2 571/7 612,33.78%)占比最高,其次為單純手針?lè)ǎ?03/7612,10.55%)、其他各類(lèi)針灸療法(539/7612,7.08%)、復(fù)合療法(包括上述各類(lèi)聯(lián)合治療,433/7612,5.69%)、假針灸(99/7 612,1.30%)及等待列表/空白對(duì)照(58/7 612,0.76%)。干預(yù)和對(duì)照措施類(lèi)別及分布見(jiàn)圖2。
圖2 2019—2020年度針灸RCT文獻(xiàn)干預(yù)與對(duì)照措施類(lèi)別及分布Fig.2 Types and distribution of intervention and control measures of acupuncture&moxibustion RCTs in 2019-2020
2.6 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖3。
圖3 2019—2020年度針灸RCT文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Fig.3 Results of risk of bias assessment of acupuncture&moxibustion RCTs in 2019-2020
2.6.1 隨機(jī)分配序列的生成 近半數(shù)(45.27%)研究?jī)H提及采用隨機(jī)方法進(jìn)行分組,而未提供詳細(xì)信息。具體描述的隨機(jī)方法主要涉及中央/系統(tǒng)隨機(jī)、隨機(jī)數(shù)字表、抽簽法、拋硬幣法、洗牌或信封法,但大部分研究缺乏對(duì)具體方法的描述。詳見(jiàn)圖4a。
2.6.2 分配隱藏 僅有73篇文獻(xiàn)提供了對(duì)隨機(jī)序列進(jìn)行分配隱藏的詳細(xì)信息,多達(dá)78.69%的研究并未提及,詳見(jiàn)圖4b。
2.6.3 盲法的實(shí)施 鑒于針灸療法的特殊性,除外以假針灸為對(duì)照措施的文獻(xiàn),其他文獻(xiàn)的盲法評(píng)價(jià)均默認(rèn)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。僅有96篇文獻(xiàn)描述了盲法實(shí)施的人員,其中較多研究采用了同時(shí)對(duì)受試者及主要研究人員施盲、單純對(duì)受試者或結(jié)局測(cè)量者施盲,大部分研究并未提及盲法的實(shí)施過(guò)程,詳見(jiàn)圖4c。
圖4 2019—2020年度針灸RCT文獻(xiàn)方法學(xué)實(shí)施類(lèi)型及占比Fig.4 Types of methodological implementation of acupuncture&moxibustion RCTs in 2019-2020
2.6.4 結(jié)果數(shù)據(jù)完整性 2886項(xiàng)研究(其中2695項(xiàng)無(wú)缺失值,191項(xiàng)有缺失值)對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)完整情況進(jìn)行了具體描述及分析,其余研究不論有無(wú)缺失,并未進(jìn)行相關(guān)解釋與描述,故無(wú)法對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判斷。
2.6.5 選擇性報(bào)告 大部分研究均報(bào)告了試驗(yàn)方法或方案中預(yù)先設(shè)定的結(jié)局指標(biāo),偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低,而83項(xiàng)研究未報(bào)告所有預(yù)設(shè)的指標(biāo)(包括主要指標(biāo)和次要指標(biāo)),存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。
隨著循證醫(yī)學(xué)(EBM)概念體系的普及,國(guó)內(nèi)外針灸臨床研究大量開(kāi)展,RCT作為最高級(jí)別臨床證據(jù)來(lái)源,近20年來(lái)發(fā)表數(shù)量呈爆發(fā)式增長(zhǎng)[4,11]。國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的針灸RCT文獻(xiàn)在10年間增長(zhǎng)了近10倍[12],近5年年均發(fā)文量已逾5 000篇。本研究基于ACU-CED系統(tǒng),全面分析了2019年收錄于中英文主流醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的針灸RCT文獻(xiàn),針對(duì)地區(qū)機(jī)構(gòu)分布、發(fā)表期刊、疾病分布、干預(yù)措施及方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估性報(bào)告,以期為后續(xù)研究的開(kāi)展提供參考。
綜合本研究結(jié)果,2019—2020年度發(fā)表的針灸RCT研究范圍已覆蓋至亞洲、歐洲、北美等22個(gè)國(guó)家和地區(qū),研究單位超過(guò)3 000家,國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)已幾乎覆蓋至全國(guó)各省。單個(gè)研究樣本量跨度較大,在12至2 000余例不等。研究發(fā)表期刊分布較廣,但期刊質(zhì)量普遍不高,中文期刊以普通期刊和科技核心期刊為主,年發(fā)文量100篇以上的期刊中,普通期刊占比逾70%;78個(gè)英文期刊中,SCI收錄的期刊占比近80%,但普遍IF僅在1~3左右,發(fā)文量≥3篇的英文期刊平均IF僅為1.964。從疾病分布來(lái)看,納入研究幾乎涉及所有疾病系統(tǒng),神經(jīng)系統(tǒng)疾病和肌肉骨骼/結(jié)締組織病相關(guān)研究占比逾40%,其次涉及醫(yī)療相關(guān)不良作用、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)等病癥,基本反映針灸臨床優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域[15-16]。在療法選擇方面,納入研究干預(yù)措施涉及各類(lèi)針灸療法,其中傳統(tǒng)手針?lè)ㄕ急扔?0%,灸法及穴位療法也為年度發(fā)文較多的針灸治療主題;從干預(yù)形式來(lái)看,使用單一針灸療法的研究?jī)H24.02%,超半數(shù)研究采用針灸聯(lián)合中醫(yī)或西醫(yī)類(lèi)其他療法的聯(lián)合干預(yù),對(duì)照組則以藥物療法及常規(guī)治療占比較高,僅1.30%的研究采用假針灸作為對(duì)照,針灸RCT整體趨勢(shì)仍以針灸作為加載干預(yù)對(duì)比西醫(yī)陽(yáng)性治療的形式為主。
Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提示,納入研究的方法學(xué)存在較多的方法學(xué)質(zhì)量不嚴(yán)謹(jǐn)問(wèn)題,尤其是隨機(jī)序列生成、分配隱藏和盲法實(shí)施方面,這將嚴(yán)重影響研究結(jié)果的真實(shí)性、可靠性和實(shí)用性。此外,2019—2020年度發(fā)表的針灸RCT低注冊(cè)率問(wèn)題顯著,僅有51項(xiàng)(0.68%)研究報(bào)告了試驗(yàn)注冊(cè)情況,其中25項(xiàng)為中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(ChiCTR),15項(xiàng)為美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(ClinicalTrials.gov),其余11項(xiàng)為其他注冊(cè)平臺(tái);英文文獻(xiàn)注冊(cè)率為33.80%(48/142),而7 310篇中文報(bào)告中僅有3篇報(bào)告了注冊(cè)情況。在倫理審批方面同樣存在報(bào)告率低的情況,英文文獻(xiàn)報(bào)告率為44.37%(63/142),而中文文獻(xiàn)僅為3.91%(286/7 310)。近年,中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量雖呈增長(zhǎng)趨勢(shì),但總體注冊(cè)率仍很低[13],不利于臨床研究的規(guī)范化管理及臨床試驗(yàn)質(zhì)量的提高[14]。
綜上,2019—2020年度針灸RCT研究發(fā)文量大,研究疾病譜分布有較明確的優(yōu)勢(shì)傾向,但研究質(zhì)量普遍不高,存在較多的方法學(xué)不嚴(yán)謹(jǐn)和報(bào)告不規(guī)范問(wèn)題。需要按照針灸臨床研究注冊(cè)及規(guī)范管理相關(guān)規(guī)范,重視研究的方法學(xué)質(zhì)量和研究實(shí)施過(guò)程的質(zhì)量控制,以進(jìn)一步提高證據(jù)的可靠性和科學(xué)性,減少研究浪費(fèi)。