董璐，游曉艷，李玲，高赫，張珣，成立

（河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院失眠門診，石家莊 050000）

失眠，主要體現(xiàn)在入睡時間長及維持睡眠障礙等方面，主要表現(xiàn)包括入睡困難、早醒、總體睡眠時間減少，或睡眠質(zhì)量下降，并伴有疲勞、注意力缺陷和情緒不穩(wěn)定等日間功能障礙[1]。失眠患者大多伴有焦慮狀態(tài)，嚴(yán)重影響日常生活和心理健康。目前，西醫(yī)多使用苯二氮類藥物和抗焦慮、抗抑郁藥物治療失眠，雖起效快，但不良反應(yīng)多，停藥易復(fù)發(fā)，同時還易出現(xiàn)耐藥性、戒斷綜合征等。中醫(yī)藥治療失眠療效確切，不良反應(yīng)小，但起效較慢[2]，基于此，筆者采用健脾清胃化痰法治療痰熱內(nèi)擾型失眠。研究顯示，血清5-羥色胺（5-HT）和維生素D在睡眠調(diào)節(jié)中有重要作用[3]，故本研究觀察血清5-HT、25-羥維生素D3[25（OH）D3]水平變化，探討健脾清胃化痰法治療痰熱內(nèi)擾型失眠的臨床療效及安全性，研究過程總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月—2020年5月于河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院失眠門診治療的114例證屬痰熱內(nèi)擾型的焦慮性失眠患者，其中男54例，女60例，按隨機數(shù)字表法隨機分為3組。西藥組38例中，男 18例，女 20例；年齡 25～71歲，平均（45.75±10.23）歲；病程 5～50 個月，平均（13.65±5.89）個月。中藥組38例中，男19例，女19例；年齡23～70歲，平均（46.14±11.12）歲；病程 3～60個月，平均（12.45±7.32）個月。聯(lián)合組38例中，男17例，女21例；年齡24～73 歲，平均（43.9±12.5）歲；病程 3～57 個月，平均（15.42±4.54）個月。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）[4]中符合非器質(zhì)性睡眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）以失眠為主要臨床表現(xiàn)，包括入睡困難，做夢多，睡眠淺而易醒，醒后不能再睡，可伴有白天困倦、乏力，頭痛頭昏，心悸健忘，心煩焦慮，心神不寧等癥狀。2）上述失眠癥狀每周至少發(fā)生3次，并連續(xù)發(fā)生30 d以上或間斷失眠超過3個月。3）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分≥14分。4）失眠影響日間工作和學(xué)習(xí)活動，甚至妨礙社會功能。5）并非任何1種軀體疾病或精神疾病。6）近1個月未發(fā)生未解決的重大生活事件和心理沖突（除去對睡眠的恐懼）。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中不寐的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。中醫(yī)辨證符合痰熱內(nèi)擾型不寐：主要表現(xiàn)為入睡困難，易醒，醒后難以入睡，伴心煩胸悶，口干口苦，頭暈，頭身困重，脘腹痞滿，舌質(zhì)偏紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)。2）年齡18～74歲。3）病程＞3個月。4）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分≥14分，并且＜29分。5）患者自愿加入本次研究，對本次臨床試驗的治療方法及風(fēng)險知情同意，簽署知情同意書，并且經(jīng)河北省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡＜18歲或＞74歲者。2）14 d內(nèi)使用過治療失眠、焦慮、抑郁等抗精神病藥物者。3）合并循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。4）妊娠或哺乳期婦女。5）過敏體質(zhì)或?qū)χ委熕幬镞^敏者。

2 治療與觀察指標(biāo)

2.1 治療方法 西藥組，睡前口服右佐匹克隆片（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070069），每次2 mg，每日1次；中藥組口服基于健脾清胃化痰法擬定的中藥免煎顆粒（茯苓15 g，茯神15 g，陳皮 9 g，白術(shù) 9 g，清半夏 6 g，竹茹 12 g，枳實 9 g，石菖蒲 9 g，遠(yuǎn)志 9 g，木香 6 g，合歡花 9 g，龍骨30 g，牡蠣 30 g，珍珠母 30 g，酸棗仁 15 g），1 劑/d，早晚飯后1 h沖服；聯(lián)合組同時服用基于健脾清胃化痰法擬定的免煎顆粒和右佐匹克隆片，用法同西藥組和中藥組。療程為4周。3組患者在服藥期間禁止飲酒、濃茶、咖啡，忌生冷、辛辣油膩刺激性食物，規(guī)律睡眠。在整個治療過程中無脫落病例。

2.2 觀察指標(biāo) 1）睡眠質(zhì)量采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評定量表（PSQI）進行評價，分別于治療前，治療2、4周后進行評價，分值越低提示睡眠質(zhì)量越高[5]。2）治療前，治療2、4周后觀察HAMA評分。3）治療前，治療2、4周后記錄睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間。4）血清 5-HT、25（OH）D3水平：于檢測當(dāng)天采集患者空腹靜脈血，離心機獲取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）由專業(yè)人員嚴(yán)格按照試劑盒說明書檢測。5）治療4周后觀察不良反應(yīng)。6）停藥后4周記錄睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間。

2.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]標(biāo)準(zhǔn)制定：1）治愈：睡眠時間恢復(fù)正?；蛞归g睡眠時間在6 h以上，睡眠深沉，醒后精神充沛。2）顯效：睡眠明顯好轉(zhuǎn)，睡眠時間增加3 h以上，睡眠深度增加。3）有效：失眠癥狀稍減輕，睡眠時間較前增加不足3 h。4）無效：失眠癥狀在治療后無改善或加重。總有效率=[（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）]/總例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，3 組間比較采用單因素方差分析，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料采用構(gòu)成比和率表示，組間比較用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 3組患者臨床療效情況比較 經(jīng)4周治療后，西藥組總有效率為81.58%，中藥組總有效率為84.21%，聯(lián)合組總有效率94.74%，聯(lián)合組與中藥組、西藥組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 3組患者臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy among three groups of patients 例

3.2 3組患者PSQI評分變化 治療前，3組患者PSQI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周后，3組PSQI評分與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療 4 周后，3組 PSQI評分與治療前比較均顯著下降（P＜0.05）。聯(lián)合組治療 2、4 周后PSQI評分均顯著低于中藥組和西藥組（P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者睡眠質(zhì)量（PSQI）評分比較（±s）Tab.2 Comparison of sleep quality(PSQI)scores among three groups of patients（±s） 分

表2 3組患者睡眠質(zhì)量（PSQI）評分比較（±s）Tab.2 Comparison of sleep quality(PSQI)scores among three groups of patients（±s） 分

注：與治療前比較，*P<0.05；與西藥組比較，#P＜0.05；與中藥組比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療2周 治療4周西藥組 38 17.09±5.13 13.62±2.24 9.87±2.49*中藥組 38 17.21±4.57 14.12±1.71 7.14±2.29*#聯(lián)合組 38 17.15±4.26 10.35±3.54#△ 4.23±1.85*#△

3.3 3組患者HAMA評分變化情況 3組患者治療前 HAMA 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周后，中藥組、西藥組HAMA評分與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組 HAMA評分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療4周后，3組患者HAMA評分與治療前比較均顯著下降（P＜0.05）。聯(lián)合組治療 2、4周后 HAMA 評分均顯著低于中藥組和西藥組（P＜0.05）。見表3。

表3 3組患者HAMA評分比較（±s）Tab.3 Comparison of HAMA scores among three groups of patients（±s） 分

表3 3組患者HAMA評分比較（±s）Tab.3 Comparison of HAMA scores among three groups of patients（±s） 分

注：與治療前比較，*P<0.05；與西藥組比較，#P＜0.05；與中藥組比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療2周 治療4周西藥組 38 26.23±2.06 17.01±1.81 12.87±2.34*中藥組 38 26.36±1.97 17.27±2.03 9.62±1.71*#聯(lián)合組 38 26.15±2.13 13.15±1.42*#△ 5.28±0.73*#△

3.4 睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間變化 3組患者治療前睡眠潛伏期時間和睡眠維持時間相比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周后，西藥組和聯(lián)合組睡眠潛伏時間與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），中藥組睡眠潛伏時間與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組睡眠維持時間與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，除西藥組睡眠維持時間與治療前比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）外，3組睡眠潛伏時間和睡眠維持時間與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組治療2、4周后睡眠潛伏時間及睡眠維持時間分別與西藥組和中藥組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 4。

表4 3組患者睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間比較（±s）Tab.4 Comparison of sleep latency time and sleep maintenance time among three groups of patients（±s）

表4 3組患者睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間比較（±s）Tab.4 Comparison of sleep latency time and sleep maintenance time among three groups of patients（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與西藥組比較，#P＜0.05；與中藥組比較，△P＜0.05。

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3.5 血清5-HT、25（OH）D3水平變化 治療前，3組患者血清5-HT、25（OH）D3水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周后，中藥組和西藥組血清5-HT、25（OH）D3水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療4周后，3組血清5-HT、25（OH）D3水平與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療 2、4 周后，聯(lián)合組血清 5-HT、25（OH）D3水平高于西藥組及中藥組（P＜0.05）。見表5。

表5 3組患者血清 5-HT、25（OH）D3水平變化（±s）Tab.5 Changes of serum 5-HT and 25(OH)D3levels in three groups（±s）ng/mL

表5 3組患者血清 5-HT、25（OH）D3水平變化（±s）Tab.5 Changes of serum 5-HT and 25(OH)D3levels in three groups（±s）ng/mL

注：與治療前比較，*P<0.05；與西藥組比較，#P＜0.05；與中藥組比較，△P＜0.05。

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3.6 不良反應(yīng) 通過對3組患者治療前后的觀察發(fā)現(xiàn)，肝功能、腎功能、血常規(guī)等安全性指標(biāo)均未見明顯異常。3組患者治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)見表6。

表6 3組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)比較Tab.6 Comparison of adverse reactions among three groups of patients 例

3.7 停藥后4周觀察3組患者睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間情況 停藥后4周，3組患者睡眠潛伏期時間較前比較，均有所縮短，睡眠維持時間均增加；聯(lián)合組分別與中藥組和西藥組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表7。

表7 停藥后4周3組患者睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間比較（±s）Tab.7 Comparison of sleep latency time and sleep maintenance time of three groups 4 weeks after drug withdrawal（±s）

表7 停藥后4周3組患者睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間比較（±s）Tab.7 Comparison of sleep latency time and sleep maintenance time of three groups 4 weeks after drug withdrawal（±s）

注：與西藥組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與中藥組比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 睡眠潛伏期時間（min） 睡眠維持時間（h/d）西藥組 38 35.6±17.8 4.76±0.79中藥組 38 24.2±13.7* 6.32±1.01*聯(lián)合組 38 18.2±11.3*# 7.43±0.84**#

4 討論

失眠在西醫(yī)歸屬于睡眠醫(yī)學(xué)，近年來已經(jīng)發(fā)展成為高血壓病、腦梗死、心肌梗死等疾病的重要危險因素[7]。1項報告指出，全世界約有1/3的人有失眠癥狀，并伴有日間功能障礙，其中約50%的患者為慢性病程[8]，因此，采取有效方法改善患者睡眠情況具有非常重要的臨床意義。失眠的發(fā)生機制復(fù)雜多樣，臨床上比較認(rèn)可的是過度覺醒假說和3P假說（易感因素、促發(fā)因素、維持因素），主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮和抑制功能失調(diào)。目前，失眠的治療，《中國失眠癥診斷和治療指南》[9]推薦心理治療和藥物治療，其中心理治療包括認(rèn)知治療、睡眠限制、刺激控制、松弛療法、音樂療法和催眠療法，但由于認(rèn)知行為療法治療主觀性比較大，價格昂貴且療程比較長，故臨床很少單獨使用，多在此基礎(chǔ)上給予鎮(zhèn)靜催眠藥，臨床多采用苯二氮類、非苯二氮類、抗焦慮和抗抑郁藥物進行治療[10]。右佐匹克隆是一種短效的非苯二氮類藥物（NBZDs），它可以有效結(jié)合γ-氨基丁酸（GABA）A受體，促進氯離子內(nèi)流，從而抑制興奮中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的作用[11]，與傳統(tǒng)的苯二氮類藥物相比，右佐匹克隆起效快，半衰期短，療效佳且成癮性更小，安全性更高，且有一定的抗焦慮、抑郁作用[12]。5-HT是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，其主要通過受體發(fā)揮作用，5-HT受體激動劑能夠增加覺醒，降低快速眼動和非快速眼動睡眠，同時，5-HT受體拮抗劑可以增加非快速眼動睡眠，降低快速眼動睡眠，明顯抑制覺醒。研究表明[13]，5-HT對慢波睡眠的發(fā)生和維持起著重要作用，主要參與睡眠覺醒周期調(diào)節(jié)和情緒調(diào)控，是公認(rèn)的“致眠因子”。腦內(nèi)維生素D受體分布在下丘腦、中腦中央灰質(zhì)、中縫核、黑質(zhì)、腦橋網(wǎng)狀核區(qū)域，這些腦區(qū)被認(rèn)為與睡眠有關(guān)。維生素D在人體內(nèi)主要以25（OH）D3的形式存在，與睡眠節(jié)律關(guān)系密切，研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與睡眠持續(xù)時間短有關(guān)[14]。基于此，采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療焦慮性失眠，觀察其臨床療效及對5-HT和25（OH）D3的影響。

失眠，中醫(yī)亦稱“不寐”，在《黃帝內(nèi)經(jīng)》稱之為“不得臥”“目不瞑”，是以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征的一類病癥，表現(xiàn)為持續(xù)的、嚴(yán)重的睡眠困難，可伴有頭昏頭痛、心悸健忘、心煩、焦慮、神疲等癥狀。中醫(yī)認(rèn)為，失眠的發(fā)生與飲食不節(jié)、情志不暢、勞逸過度相關(guān)。《醫(yī)宗必讀》中記載：“不寐之故……一曰胃不和。”脾胃居中焦，為人體氣機升降之樞紐，若暴飲暴食，宿食停滯，脾胃升降失調(diào)，氣機逆亂，導(dǎo)致“陽明逆不得從其道”，脾胃受損，釀生痰熱，痰熱上繞，胃氣失和而不寐。再者，《類證治裁》云“由思慮傷脾，脾血虧虛，經(jīng)年不寐”。脾藏意，若情志不暢，憂思過度，脾氣郁結(jié)，導(dǎo)致脾胃運化失職，營血虧虛，不能上奉于心，而致心神不安。此外，《太平圣惠方》曰：“胃氣虧乏，不思飲食，四肢少力，心神煩悶，不得睡臥。”脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃素虛或久勞逸過度傷及脾胃，脾虛不運，痰濁內(nèi)生，日久蘊生痰熱，痰火擾亂心神，則見夜不能寐。

基于此，采用健脾清胃化痰法治療失眠，方中茯苓、白術(shù)健脾益氣，寧心安神，半夏、陳皮燥濕化痰，理氣和胃，以上4藥合用，健脾清胃以化痰濕，為君藥；茯神健脾寧心，竹茹清膽和胃，遠(yuǎn)志、石菖蒲化痰開竅寧神，木香、枳實理氣醒脾消痰，脾氣得健，痰氣得消，共為臣藥；合歡花解郁安神，酸棗仁養(yǎng)心安神，龍骨、牡蠣、珍珠母鎮(zhèn)心安神，共起佐使作用。諸藥合用，脾氣健運，痰濕得化，共奏安神之效。現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，半夏總生物堿和鉤藤總生物堿聯(lián)合使用具有抗驚厥作用[15]；酸棗仁和合歡花具有抗焦慮催眠作用，酸棗仁中的黃酮類成分能夠調(diào)節(jié)5-HT1A受體，從而發(fā)揮其抗焦慮及鎮(zhèn)靜催眠作用[16]，合歡花活性成分合歡花總黃酮具有抗焦慮作用[17]，槲皮苷、槲皮素等有鎮(zhèn)靜催眠的效果[18]；茯苓提取物具有明顯鎮(zhèn)靜催眠的作用，還具有一定的抗抑郁作用[19]；石菖蒲、遠(yuǎn)志有協(xié)同催眠作用，起鎮(zhèn)靜抗驚厥作用[20]；牡蠣與龍骨相配伍，可增強鎮(zhèn)靜作用，龍骨和牡蠣粉末也有抑制驚厥反應(yīng)的作用[21]。

本研究結(jié)果顯示，基于健脾清胃化痰法所用的中藥免煎顆粒聯(lián)合右佐匹克隆片治療焦慮性失眠，臨床療效確切。經(jīng)治療后，聯(lián)合組PSQI評分和HAMA評分均顯著降低，優(yōu)于西藥組和中藥組；聯(lián)合組睡眠潛伏期時間加快，睡眠維持時間延長，且優(yōu)于西藥組和中藥組；3組患者治療前血清5-HT、25（OH）D3水平相近，治療 4 周后，血清 5-HT、25（OH）D3水平均提高，且聯(lián)合組顯著高于西藥組及中藥組（P＜0.05）；3組患者不良反應(yīng)均較輕微，未經(jīng)干預(yù)均自行緩解，且聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于西藥組和中藥組；停藥后4周，3組失眠癥狀均未反彈，且聯(lián)合組睡眠潛伏期時間和睡眠維持時間均優(yōu)于西藥組和中藥組。

綜上所述，健脾清胃化痰法聯(lián)合右佐匹克隆片治療焦慮性失眠療效明確，能夠提高患者血清5-HT、25（OH）D3水平，顯著改善患者睡眠質(zhì)量和焦慮癥狀，有更好的安全性，且遠(yuǎn)期療效良好。根據(jù)筆者團隊的臨床經(jīng)驗，右佐匹克隆及中藥治療失眠，療效持續(xù)3個月無嚴(yán)重不良反應(yīng)，停藥后無反彈。但由于本研究觀察時間較短，病例數(shù)量有限，未能觀察更遠(yuǎn)期的療效；同時，本研究缺乏客觀性指標(biāo)以佐證本研究結(jié)果。因此，健脾清胃化痰法聯(lián)合右佐匹克隆片治療焦慮性失眠的臨床療效有待進一步觀察研究。