劉玉新，向弘利

1.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院百安分院急診科,重慶 萬(wàn)州 404000；2，重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科百安病區(qū),重慶 萬(wàn)州 404000

創(chuàng)傷是嚴(yán)重危害人類健康的疾患。近年來(lái)，隨著創(chuàng)傷急救系統(tǒng)的不斷完善和急救技術(shù)的不斷改進(jìn)，嚴(yán)重創(chuàng)傷患者因創(chuàng)傷本身即刻致死的病死率已有所下降，但由創(chuàng)傷嚴(yán)重并發(fā)癥——膿毒癥和多器官功能衰竭引起的病死率卻居高不下。如何防治創(chuàng)傷嚴(yán)重并發(fā)癥，進(jìn)一步提高嚴(yán)重創(chuàng)傷救治水平是當(dāng)前創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)研究中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。除了創(chuàng)傷，膿毒癥也常發(fā)生在燒傷、外科手術(shù)后的患者，是一種發(fā)生率高、病情兇險(xiǎn)、病死率高的疾病。全球每年有超過(guò)1 800萬(wàn)嚴(yán)重膿毒癥患者，美國(guó)每年有150萬(wàn)例膿毒癥患者，并且這一數(shù)字還以每年1.5%～8.0%的速度上升[1]。據(jù)國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查顯示，膿毒癥的病死率已經(jīng)超過(guò)心肌梗死，成為重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)非心臟病患者死亡的主要原因。近年來(lái)，盡管抗感染治療和器官功能支持治療技術(shù)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，膿毒癥的病死率仍高達(dá)30%～70%。2001年歐洲重癥學(xué)會(huì)、美國(guó)重癥學(xué)會(huì)和國(guó)際膿毒癥論壇發(fā)起“拯救膿毒癥戰(zhàn)役”(surviving sepsis campain，SSC)，2002年歐美國(guó)家多個(gè)組織共同發(fā)起并簽署“巴塞羅那宣言”，進(jìn)一步制定基于對(duì)膿毒癥研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并不斷更新《膿毒癥治療指南》即SSC指南，以改進(jìn)膿毒癥的治療措施，降低膿毒癥的病死率[2]。目前，膿毒癥的治療方法仍以對(duì)癥和支持治療為主，主要包括：抗生素治療、手術(shù)或介入消除感染源、靜脈輸液維持足夠的血容量；收縮和(或)正性肌力藥物的給予(如血管加壓素、去甲腎上腺素)；支持治療如機(jī)械通氣、血液透析、體外氧合等。目前膿毒癥臨床治療尚缺乏特異性藥物，其原因在于包括進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前缺乏可靠的臨床前數(shù)據(jù)，將異質(zhì)性較大的患者納入臨床試驗(yàn)，以及治療時(shí)間抉擇錯(cuò)誤等。

本文介紹了膿毒癥藥物治療的現(xiàn)狀和發(fā)展，還介紹了一些可能有前景的新治療方法，包括：更多更完整的體外實(shí)驗(yàn)篩選候選藥物，建立更接近人體膿毒癥的膿毒癥動(dòng)物模型，以及規(guī)范化臨床試驗(yàn)的膿毒癥人群等。

1 膿毒癥藥物治療的現(xiàn)狀和發(fā)展

膿毒癥的最主要病原體是細(xì)菌，革蘭陰性菌的主要毒力成分是脂多糖(LPS)，因此，科學(xué)家最先想到的膿毒癥藥物就是LPS的抗體。最早的膿毒癥治療藥物探索，是一種靶向J5株大腸桿菌LPS的多克隆抗體，可用作膿毒癥藥物。皮質(zhì)類固醇是一類可以減輕免疫炎癥反應(yīng)的藥物，因此科學(xué)家也較早觀察了這類藥物在膿毒癥中的治療作用。自此，國(guó)內(nèi)外先后涌現(xiàn)出80余種膿毒癥藥物治療的臨床Ⅱ期和Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。在這些實(shí)驗(yàn)中，只有少數(shù)藥物能提高膿毒癥患者生存率，大部分藥物對(duì)患者生存率均無(wú)保護(hù)作用。這些藥物的種類包括：皮質(zhì)類固醇、LPS抗體、Toll樣受體4(TLR4)拮抗劑、腫瘤壞死因子拮抗劑、白介素-1β拮抗劑、靶向血小板活化因子藥物、靶向凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)藥物、增強(qiáng)免疫反應(yīng)藥物等。

1.1皮質(zhì)類固醇 已被用于治療膿毒癥的皮質(zhì)類固醇類藥物包括強(qiáng)效合成糖皮質(zhì)激素甲基強(qiáng)的松龍和地塞米松，以及天然氫化可的松。糖皮質(zhì)激素抑制炎癥通過(guò)多種機(jī)制，包括：(1)促進(jìn)NF-κB抑制劑-α(IκBα)轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)；(2)抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號(hào)通路的活化[3]；(3)促進(jìn)annexin-1(又稱脂皮質(zhì)蛋白)蛋白的活化和表達(dá)；(4)抑制類花生酸類物質(zhì)如前列腺素I2(PGI2)和血栓素A2生成途徑的早期步驟等[4]。

因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素具有廣泛的免疫抑制作用，因此被廣泛應(yīng)用于哮喘或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的治療，并被延伸到膿毒癥和感染性休克的治療上。此外,一些研究顯示膿毒癥患者常合并腎上腺皮質(zhì)功能不全[6]。因此，糖皮質(zhì)激素被嘗試用于膿毒癥的治療，但結(jié)果顯示，僅氫化可的松可能有一定治療效果，其他幾類糖皮質(zhì)激素類治療結(jié)果均失敗[5-6]。

1.2LPS抗體 Ziegler等[7]研究發(fā)現(xiàn)，用LPS特異性抗體對(duì)小鼠進(jìn)行被動(dòng)免疫，可以降低小鼠LPS或革蘭氏陰性菌引起的病死率。某些突變菌株產(chǎn)生的LPS分子缺乏LPS關(guān)鍵糖成分，而這些糖成分是決定LPS血清型的關(guān)鍵成分，用這些菌株給動(dòng)物或人類志愿者被動(dòng)免疫，產(chǎn)生的疫苗用于對(duì)抗來(lái)自同源和異源革蘭氏陰性菌的LPS。

這些在內(nèi)毒素血癥和革蘭氏陰性菌感染動(dòng)物模型中的研究結(jié)果，促使了許多多克隆和單克隆LPS特異性抗體的臨床試驗(yàn)(表1)[8-9]。Ziegler等[4]用J5大腸桿菌LPS的多克隆抗體獲得了較好的治療效果，但其患者入組存在偏倚：不是所有參與研究的患者和死亡患者均被納入評(píng)估。人抗LPS免疫球蛋白M單克隆抗體(HA-1A)是一種旨在中和LPS的人類單克隆抗體，在HA-1A的第一階段Ⅲ期研究中，使用藥物治療的患者生存率有所提高。然而，這項(xiàng)研究有如下幾個(gè)問(wèn)題：(1)本領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)HA-1A結(jié)合和中和LPS的能力仍有異議；(2)在第一階段Ⅲ期研究中，治療效果的統(tǒng)計(jì)意義很小，只有在病死率高的臨床中心和感染性休克患者中才觀察到保護(hù)作用；(3)在犬腹膜炎模型中，HA-1A抗體治療的動(dòng)物病死率高于對(duì)照組。這些因素顯示HA-1A 未提供任何治療益處，故HA-1A抗體的開(kāi)發(fā)已被放棄。

1.3TLR4和TNF拮抗劑 脂多糖(LPS)介導(dǎo)的免疫細(xì)胞活化由LPS與Toll樣受體-4(Toll-like receptor 4，TLR4)相互作用后介導(dǎo)(圖1)，據(jù)此研究者開(kāi)發(fā)了TLR4抑制劑TAK-242[10]和依立托侖(Eritoran，E5564)[11]，并進(jìn)行了相關(guān)的臨床研究。大量天然陽(yáng)離子多肽具有抗菌和LPS中和活性，其中殺菌通透性增加蛋白(BPI)由真核細(xì)胞產(chǎn)生。一種被稱為rBPI21的重組BPI蛋白被證明有LPS中和活性，并已在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。美國(guó)多家研究機(jī)構(gòu)組成的科研小組在《自然》雜志上發(fā)布了一項(xiàng)研究成果，TLR4受體拮抗劑-Eritoran可以保護(hù)致死劑量流感病毒感染的小鼠。然而，在后期的膿毒癥患者臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，沒(méi)有證據(jù)能夠證明Eritoran有效，因而其臨床治療研究失敗[23]。此外，TAK-242和rBPI21的Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果也均為陰性，因此這些化合物的開(kāi)發(fā)均被放棄(表1)[10-11]。

腫瘤壞死因子(TNF)是一種關(guān)鍵的“報(bào)警期”細(xì)胞因子，是由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞或其他多種細(xì)胞在炎癥反應(yīng)早期分泌的關(guān)鍵細(xì)胞因子(圖1)。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人類受試者給予TNF時(shí)，重組人TNF會(huì)引起多種膿毒癥的癥狀和體征，包括發(fā)熱、白細(xì)胞增多、肌痛和低血壓。一項(xiàng)前瞻性研究證明，小鼠TNF特異性單克隆抗體F(ab’)2片段可以提高膿毒癥患者生存率[12]。然而，在其他研究中，抗腫瘤壞死因子僅能稍微提高膿毒癥患者生存率，但結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)[13-14]。

圖1 靶向膿毒癥炎癥反應(yīng)的治療藥物作用示意圖。LPS：脂多糖；TLR4：Toll樣受體4；TIRAP：Toll/IL-1的接頭蛋白；MyD88：髓樣分化因子88；IRAK1/4：白介素受體相關(guān)激酶1/4；TRAF6：TNF-α：腫瘤壞死因子α；NF-kB：核轉(zhuǎn)錄因子-kB；pro-IL-1β：白細(xì)胞介素1β前體

1.4IL-1β拮抗劑 跟TNF類似，白介素-1β(IL-1β)也是一種跟臨床膿毒癥發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的細(xì)胞因子(圖1)。白介素-1受體拮抗劑(IL-1RA)是一種可以中和IL-1β致炎反應(yīng)的天然拮抗劑，能與IL-1受體(IL-1R)結(jié)合卻不激活炎癥信號(hào)通路。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，重組IL-1RA能顯著提高膿毒癥動(dòng)物的生存率[15]。一項(xiàng)重組人IL-1RA(Anakinra)的臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)結(jié)果效果很好[16]，但Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)均已失敗[17](表1)。

1.5靶向PAF的藥物 血小板活化因子(PAF)是由多種細(xì)胞合成和分泌的多能性磷脂炎癥介質(zhì)，可誘發(fā)膿毒癥的體征和癥狀，包括全身性動(dòng)脈低血壓、毛細(xì)血管滲漏綜合征、心肌功能障礙和肺血管收縮。BB-882是一種阻斷PAF與其受體結(jié)合的藥物[18]， Pafase則是一種PAF乙酰水解酶[19]，是靶向PAF的藥物。這兩種藥物均在嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克患者進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)，Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)均有效，但Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)顯示兩種藥物對(duì)膿毒癥和膿毒癥休克均沒(méi)有治療作用[20]。

1.6靶向凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的藥物 嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克常伴有彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，臨床表現(xiàn)為微血管灌注障礙，以及多個(gè)部位的異常出血，如胃腸黏膜、愈合外科傷口或皮膚靜脈穿刺部位。雖然許多病理狀態(tài)可使患者發(fā)生DIC，但膿毒癥是導(dǎo)致這種致命凝血系統(tǒng)紊亂的最常見(jiàn)原因。目前，有基于狒狒的臨床前期實(shí)驗(yàn)表明，阻斷凝血系統(tǒng)的過(guò)度激活可以降低膿毒癥病死率[21]。幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究評(píng)估了重組人活化蛋白C，一種內(nèi)源性抗凝血蛋白-重組人活化蛋白C(Drotrecogin alfa)的作用?；罨腄rotrecogin alfa在最初的臨床Ⅲ期有效[22]，但在后續(xù)的臨床治療中卻被證實(shí)無(wú)效[23]，因此該商售藥品自2012年從市場(chǎng)撤出。重組人血栓調(diào)節(jié)蛋白ART-123(重組蛋白；日本旭化成公司)已被日本批準(zhǔn)用于治療DIC。ART-123臨床Ⅲ期實(shí)驗(yàn)，用于治療嚴(yán)重膿毒癥凝血障礙患者的試驗(yàn)正在招募參與者。

1.7增強(qiáng)免疫反應(yīng)的藥物 研究者逐漸認(rèn)識(shí)到，膿毒癥的特征伴隨著炎癥反應(yīng)的過(guò)度激活和不同程度的免疫麻痹，研究人員進(jìn)行了重組粒細(xì)胞集落刺激因子(Filgrastim)和人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Sargramostim)的臨床試驗(yàn)，這兩種藥物能夠增加中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的數(shù)量并增強(qiáng)細(xì)胞功能[24-25]。然而，這些試驗(yàn)的結(jié)果令人失望。在一項(xiàng)關(guān)于靜脈注射免疫球蛋白M(IgM)的試驗(yàn)中，IgM對(duì)腹部手術(shù)后膿毒癥患者有效[26]。然而，在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，IgM對(duì)膿毒癥的治療沒(méi)有任何益處[27]。進(jìn)入膿毒癥治療臨床Ⅱ期或Ⅲ期試驗(yàn)的主要藥物及研究結(jié)果見(jiàn)表1。

2 膿毒癥藥物治療的瓶頸問(wèn)題

膿毒癥是極其復(fù)雜的臨床綜合征，全身炎癥反應(yīng)和免疫功能抑制是其病程中十分突出的兩種臨床表現(xiàn)，二者并不是簡(jiǎn)單的獨(dú)立存在，常常同時(shí)并存于膿毒癥病理進(jìn)程。這對(duì)膿毒癥的炎癥和免疫的精準(zhǔn)調(diào)控，選擇合適的治療藥物造成了非常大的困難。而膿毒癥治療藥物活性問(wèn)題、治療持續(xù)時(shí)間、患者群體異質(zhì)性和膿毒癥動(dòng)物模型等幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，更是膿毒癥藥物治療在臨床和研究中遇到的瓶頸問(wèn)題，值得深入探討。

2.1藥物活性問(wèn)題 一些已經(jīng)進(jìn)入晚期臨床試驗(yàn)的藥物后來(lái)被研究發(fā)現(xiàn)缺乏相應(yīng)的藥物活性，例如，HA-1A和E5是兩種LPS特異性單克隆抗體，在第Ⅲ期臨床試驗(yàn)中使用的這兩種單克隆抗體，均不能有效綜合LPS的促炎作用和促炎反應(yīng)[28-29]。

2.2治療持續(xù)時(shí)間 在迄今為止進(jìn)行的幾乎所有試驗(yàn)中，使用實(shí)驗(yàn)藥物治療的持續(xù)時(shí)間不夠規(guī)范，沒(méi)有根據(jù)臨床或生化檢測(cè)結(jié)果及時(shí)進(jìn)行調(diào)整。因此，在某些情況下，治療時(shí)間太短或者太長(zhǎng)均不能達(dá)到良好的治療效果。

2.3患者群體異質(zhì)性 膿毒癥藥物治療的臨床試驗(yàn)納入的患者群體通常有較大的異質(zhì)性。如腦膜炎雙球菌膿毒癥休克患者入院時(shí)平均TNF血液濃度為323pg/mL，而社區(qū)獲得性肺炎和嚴(yán)重膿毒癥患者為7.5 pg/mL[30]。此外，在一項(xiàng)583例嚴(yán)重膿毒癥患者的前瞻性研究中，超過(guò)半數(shù)的患者在入院后第1周內(nèi)每天檢測(cè)到的血TNF水平均<8.1pg/mL[31]。因此，在對(duì)各種中和TNF的抗體、抗體片段等的研究中，許多患者的TNF血清濃度可能本身就很低，得到陰性結(jié)果不足為奇。臨床前研究和臨床研究的結(jié)果表明，有些治療膿毒癥的藥物可能對(duì)部分患者有益，而對(duì)另一部分患者無(wú)益。這些截然不同的試驗(yàn)可能會(huì)掩蓋藥物的真正效果。因此，部分因Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人失望而被擱置的藥物，如果給藥劑量、治療持續(xù)時(shí)間和患者亞群合適，對(duì)膿毒癥的治療可能有效，例如幾種抗TNF的化合物，如TNF特異性單克隆抗體(Afelimomab)和人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Sargramostim)。

2.4膿毒癥動(dòng)物模型問(wèn)題 研究者采用過(guò)數(shù)十種膿毒癥和膿毒癥休克的動(dòng)物模型，膿毒癥動(dòng)物模型可分為兩大類：感染模型和中毒模型。感染模型采用活菌制作動(dòng)物模型，中毒模型的動(dòng)物會(huì)給予LPS、脂磷壁酸(LTA，一種金黃色葡萄球菌的細(xì)胞壁成分)或發(fā)酵多糖制作。其中，一種嚙齒類動(dòng)物的細(xì)菌性腹膜炎，盲腸結(jié)扎穿刺(cecal ligation and puncture,CLP)被廣泛應(yīng)用，并被視為膿毒癥動(dòng)物模型“金標(biāo)準(zhǔn)”。小鼠CLP模型可以復(fù)制人繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的許多關(guān)鍵特征，包括多重細(xì)菌感染、循環(huán)高遷移率族蛋白B1(HMGB1)水平持續(xù)升高和急性肺損傷等[32-33]。

在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，許多膿毒癥藥物均被證明能夠提高一種或多種膿毒癥動(dòng)物模型的存活率。然而，當(dāng)這些化合物在患者身上進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，對(duì)存活率的改善不明顯，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在某些情況下，治療膿毒癥或膿毒癥休克的藥物在臨床前藥理研究中產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果。例如，LPS、活的革蘭氏陰性桿菌、金黃色葡萄球菌或B組鏈球菌的膿毒癥小鼠模型中，TNF中和抗體是有保護(hù)作用的。然而，TNF中和抗體對(duì)動(dòng)物肺炎模型卻是有害的，可能因?yàn)門NF中和抗體損害了宿主的抗菌防御[34]。

目前沒(méi)有非常好的膿毒癥動(dòng)物模型有如下幾個(gè)原因：(1)大多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)使用青壯年期的健康動(dòng)物，沒(méi)有嚴(yán)重并發(fā)癥。然而人類膿毒癥通常發(fā)生在老年人，患者常伴有一種或多種并發(fā)癥，如惡性腫瘤或慢性病。(2)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物很少有支持性護(hù)理，如機(jī)械通氣，而危重患者常有支持性治療。(3)許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用LPS注射模擬急性內(nèi)毒素血癥模型，LPS劑量大的時(shí)候，先天免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物休克而最終致死，因此抑制炎癥的藥物一般能降低動(dòng)物膿毒癥模型病死率。相比之下，抑制炎癥的藥物由于影響了入侵病原體的清除，對(duì)部分膿毒癥患者反而可能起到了有害的作用。

膿毒癥動(dòng)物模型還有一個(gè)有別于人類的特點(diǎn)，包括小鼠、大鼠和狒狒等物種，對(duì)LPS的毒性或致死作用的敏感性均顯著低于人類[35]。小鼠的脂多糖半數(shù)致死量為1～25mg/kg[36]，而誘導(dǎo)人類產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的癥狀，如發(fā)熱和肌痛的LPS劑量為2～4ng/kg。LPS的小鼠半數(shù)致死劑量是誘發(fā)人類低血壓等嚴(yán)重反應(yīng)劑量的1 000～10 000倍。然而，導(dǎo)致小鼠和人類對(duì)LPS反應(yīng)性巨大差異的機(jī)制仍有待闡明。此外，通過(guò)對(duì)人類燒傷、創(chuàng)傷和急性內(nèi)毒素血癥相關(guān)基因的系統(tǒng)分析，人類膿毒癥時(shí)表達(dá)改變的基因也與小鼠有較大差異，這表明，如果使用小鼠模型來(lái)探尋治療膿毒癥的藥物，那么應(yīng)該謹(jǐn)慎評(píng)估其是否適用于人類膿毒癥患者[37]。

3 膿毒癥藥物治療前景與展望

針對(duì)膿毒癥藥物治療中的各種難以解決的問(wèn)題，以下幾個(gè)方面改進(jìn)可能會(huì)為后續(xù)的藥物研究提供新的思路。(1)動(dòng)物模型方面。與鼠齡低的大鼠相比，老年大鼠的循環(huán)炎癥細(xì)胞因子水平更高，脾淋巴細(xì)胞凋亡更廣泛，使用老年動(dòng)物代替低鼠齡動(dòng)物可以增強(qiáng)膿毒癥動(dòng)物模型的臨床相關(guān)性。(2)可以嘗試使用“人源化小鼠”制作膿毒癥動(dòng)物模型。 “人源化小鼠”是一種將人CD34+臍帶血造血干細(xì)胞移植到受γ射線照射的新生缺乏IL-2受體γ-鏈的聯(lián)合免疫缺陷小鼠產(chǎn)生[38]。小鼠發(fā)育出一個(gè)完整的人類細(xì)胞系的先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞和髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞，然后對(duì)該小鼠制作CLP膿毒癥模型。然而該方法成本較高，難度也較大。(3)采用大動(dòng)物制作膿毒癥模型。小鼠模型具有體積小、成本低等優(yōu)點(diǎn)，因此被廣泛用于治療膿毒癥新型藥物的臨床前研究。然而，羊、豬和兔子對(duì)脂多糖的反應(yīng)均比小鼠大很多，與人類更相似，且免疫功能也更接近人類，故大動(dòng)物的臨床前研究結(jié)果可能更好地預(yù)測(cè)人臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

盡管膿毒癥的藥物治療領(lǐng)域被稱為“百慕大三角”，目前仍沒(méi)有特異性藥物，但近年來(lái)隨著臨床醫(yī)學(xué)生命支持治療領(lǐng)域的發(fā)展，膿毒癥病死率正在逐漸下降。近幾年，膿毒癥治療領(lǐng)域仍有較多進(jìn)展并帶來(lái)新的期望?？焖侔l(fā)展的基因組學(xué)讓人們深入認(rèn)識(shí)了膿毒癥的病理生理基礎(chǔ)，揭示了系列膿毒癥相關(guān)的信號(hào)通路，也涌現(xiàn)出了較多的膿毒癥生物標(biāo)志物，例如補(bǔ)體因子B、胃泌素釋放肽受體和基質(zhì)金屬蛋白酶8(MMP8)等。靶向膿毒癥“細(xì)胞因子風(fēng)暴”關(guān)鍵分子的藥物治療領(lǐng)域，也有較多新的突破。如間變性淋巴瘤酶(ALK)介導(dǎo)了“細(xì)胞因子風(fēng)暴”關(guān)鍵通路-干擾素基因刺激蛋白(STING)通路的活化，因此阻斷了膿毒癥過(guò)量的細(xì)胞因子釋放，ALK抑制劑可能是一種有前景的膿毒癥“細(xì)胞因子風(fēng)暴”靶向治療藥物[39]。此外，STING在單核巨噬細(xì)胞的過(guò)度活化也是導(dǎo)致膿毒癥免疫凝血紊亂的關(guān)鍵正調(diào)控信號(hào)[40]，STING的非I型干擾素依賴通路-STING-焦孔素(GSDMD)-F3是膿毒癥細(xì)菌感染時(shí)DIC的關(guān)鍵調(diào)控通路，跨膜蛋白173(TMEM173)-GSDMD信號(hào)通路的遺傳或藥理學(xué)阻斷藥物?；切苋パ跄懰?TUDCA)和2-氨基乙氧基二苯硼酸酯(2-APB)，可以顯著降低膿毒癥DIC病死率。據(jù)此，有理由相信，隨著對(duì)膿毒癥發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的進(jìn)一步揭示，動(dòng)物模型的深入研究以及更多臨床試驗(yàn)的完善，膿毒癥的藥物治療前景將是非常樂(lè)觀的。