賈哲,魯素彩

【提要】 潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種慢性復(fù)發(fā)性腸黏膜炎癥病變。內(nèi)鏡下黏膜愈合是目前UC的治療目標(biāo)；然而，內(nèi)鏡活動(dòng)度并不總與組織學(xué)活動(dòng)度相一致，且組織學(xué)愈合者比內(nèi)鏡下黏膜愈合者有更好的臨床預(yù)后，顯然黏膜愈合不能成為UC的治療終點(diǎn)。在臨床的診斷及治療過(guò)程中，組織學(xué)發(fā)揮著不可代替的作用。在組織學(xué)成為研究熱點(diǎn)的前提下，國(guó)際上需要標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)評(píng)估系統(tǒng)以準(zhǔn)確的評(píng)估UC組織學(xué)活動(dòng)度和量化治療前后微觀(guān)黏膜變化。雖然組織學(xué)評(píng)估系統(tǒng)較多，但只有少數(shù)被國(guó)際認(rèn)可并通用。本文綜述了目前用來(lái)評(píng)估UC組織學(xué)活動(dòng)度的評(píng)估系統(tǒng)。

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種病因尚不明確的炎癥性腸病，其發(fā)病機(jī)制主要與基因、環(huán)境和異常免疫反應(yīng)有關(guān)[1]。UC的臨床病程以慢性復(fù)發(fā)為特征，復(fù)發(fā)與緩解即為受累腸黏膜炎癥浸潤(rùn)或消退的過(guò)程[2]。生物制劑的出現(xiàn)將UC治療終點(diǎn)推向了黏膜愈合。然而，有研究表明組織學(xué)愈合會(huì)比內(nèi)鏡下黏膜愈合有更好的臨床預(yù)后和相對(duì)較短的病程，所以黏膜愈合并不能代表UC的最終治療目標(biāo)[3]。內(nèi)鏡檢查并不能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)組織學(xué)活動(dòng)情況，臨床和內(nèi)鏡緩解期的UC患者組織學(xué)可能處于活動(dòng)期，臨床預(yù)后差。因此，UC患者的組織學(xué)評(píng)估仍然很重要。提到組織學(xué)就要重視其評(píng)分系統(tǒng)，國(guó)外已提出近30種組織學(xué)評(píng)估系統(tǒng)，但只有少數(shù)被國(guó)際認(rèn)可[4]。本文總結(jié)了應(yīng)用較廣泛的8個(gè)UC組織學(xué)評(píng)估系統(tǒng)，現(xiàn)綜述如下。

1 Riley評(píng)分

Riley評(píng)分是在1991年的一項(xiàng)臨床研究中提出并根據(jù)其研究者命名的。該項(xiàng)研究旨在評(píng)估UC非活動(dòng)期患者的組織學(xué)指標(biāo)與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系，對(duì)6個(gè)組織學(xué)參數(shù)進(jìn)行評(píng)估，分別是急性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(固有層多核細(xì)胞)、隱窩膿腫、黏液分泌減少、上皮形態(tài)改變、慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和隱窩結(jié)構(gòu)不規(guī)則，每一組織學(xué)參數(shù)根據(jù)不同程度被分為0～4級(jí)[5]。該研究得出結(jié)論：無(wú)論內(nèi)鏡下黏膜活動(dòng)度如何，按照Riley評(píng)分評(píng)估的處于組織學(xué)活動(dòng)期的患者與UC臨床復(fù)發(fā)相關(guān)[5]。該評(píng)分體系較完整，6個(gè)組織學(xué)項(xiàng)目的評(píng)估較簡(jiǎn)單，易于在臨床實(shí)踐中應(yīng)用。然而，該評(píng)分的局限性在于對(duì)組織學(xué)活動(dòng)性的隨意分級(jí)，未使用標(biāo)準(zhǔn)的四分界法。目前該評(píng)分已更名為“修正Riley評(píng)分”，修正后該評(píng)分轉(zhuǎn)換為四級(jí)評(píng)分系統(tǒng)(表1)，評(píng)分范圍從0分(無(wú)活動(dòng)性炎癥)～7分(重度活動(dòng)性炎癥)，其中1～3分代表輕度活動(dòng)，4～6分代表中度活動(dòng)，7分代表重度活動(dòng)，評(píng)估更加標(biāo)準(zhǔn)化[6]。

表1 UC患者修正Riley評(píng)分

Langhorst等[7]人在研究18FDG PET-CT顯像和磁共振顯像(MRI)評(píng)估UC患者的組織學(xué)炎癥活動(dòng)度時(shí)，以Riley評(píng)分作為組織學(xué)參考標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明18FDG PET-CT顯像和MRI可準(zhǔn)確評(píng)估UC患者組織學(xué)活動(dòng)度。Yamamoto-Furusho等[8]人在驗(yàn)證UC的新型疾病指數(shù)(Yamamoto-Furusho指數(shù))時(shí)也應(yīng)用Riley評(píng)分來(lái)評(píng)估其UC患者的組織學(xué)活動(dòng)度。Lemmens等[9]人通過(guò)比較UC患者M(jìn)ayo內(nèi)鏡評(píng)分與Riley評(píng)分、Geboes評(píng)分(GS)來(lái)探討內(nèi)鏡與組織學(xué)的相關(guān)性及一致性，當(dāng)UC患者處于緩解期和重度活動(dòng)期時(shí)，Riley評(píng)分、GS與Mayo內(nèi)鏡評(píng)分顯著相關(guān)，而在輕度活動(dòng)性疾病中并沒(méi)有得到相同結(jié)果。采用內(nèi)鏡和組織學(xué)聯(lián)合評(píng)估的方式可以更準(zhǔn)確的分析患者病情、有利于臨床醫(yī)生診治及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)情況。

2 Geboes指數(shù)

Geboes指數(shù)(GS)是在2000年由Geboes等人提出的，旨在構(gòu)建一個(gè)精細(xì)的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，可以準(zhǔn)確評(píng)估UC組織學(xué)活動(dòng)，并指導(dǎo)其長(zhǎng)期治療[10]。該評(píng)分參考了已用于診斷和評(píng)估UC組織學(xué)活動(dòng)度的不同評(píng)估系統(tǒng)，隨后建立了6級(jí)評(píng)估系統(tǒng)，分別包括：0級(jí)，僅有結(jié)構(gòu)改變；1級(jí)，慢性炎癥浸潤(rùn)；2級(jí)，固有層中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；3級(jí)，上皮層中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；4級(jí)，隱窩破壞；5級(jí)，糜爛或潰瘍(表2)，各組內(nèi)又分為0～3級(jí)或0～4級(jí)，評(píng)級(jí)越高表示疾病越嚴(yán)重。在所有組織學(xué)項(xiàng)目中，上皮損傷和隱窩膿腫的一致性最好(Kappa值>0.9)，且該評(píng)分的觀(guān)察者間一致性良好[11]。有研究發(fā)現(xiàn)GS與內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)有很好的一致性，表明了它在臨床實(shí)踐中有潛在的應(yīng)用價(jià)值。不可否認(rèn)，內(nèi)鏡是診斷和評(píng)估UC疾病活動(dòng)性的一個(gè)非常重要的工具，內(nèi)鏡和組織學(xué)之間有很好的相關(guān)性，所以?xún)?nèi)鏡和組織學(xué)的結(jié)合會(huì)比單獨(dú)內(nèi)鏡評(píng)估提示更準(zhǔn)確的疾病活動(dòng)程度，特別是對(duì)于內(nèi)鏡下黏膜處于緩解期的患者來(lái)說(shuō)。

表2 UC患者Geboes指數(shù)

自該評(píng)分提出后就在許多臨床試驗(yàn)中被應(yīng)用，Alexandra等[11]人在探討兒童UC患者的內(nèi)鏡與組織學(xué)關(guān)系時(shí)，通過(guò)比較Mayo內(nèi)鏡評(píng)分和GS并進(jìn)行一致性及相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在正相關(guān)關(guān)系，也陳述了GS系統(tǒng)在兒科患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值。Ignacio等[12]人在探討阿達(dá)木單抗(ADA)是否可誘導(dǎo)中重度活動(dòng)期UC患者的組織學(xué)緩解時(shí)也應(yīng)用了該評(píng)分，并得出GS≤3時(shí)可定義為組織學(xué)緩解。

2016年，Aranzazu等[13]人試圖簡(jiǎn)化原始Geboes指數(shù)(OGS)，提出“Geboes簡(jiǎn)化指數(shù)”(GSS)。GSS囊括5個(gè)組織學(xué)活動(dòng)分級(jí)，其中組織學(xué)項(xiàng)目仍來(lái)源于OGS，包括固有層的中性粒細(xì)胞、固有層的嗜酸性粒細(xì)胞、上皮中的中性粒細(xì)胞、上皮損傷(隱窩+表面上皮)，其中基底漿細(xì)胞增多癥也被列為評(píng)估參數(shù)，因?yàn)樗驯淮_定為UC復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子(表3)[14]。不同的是，GSS的0級(jí)包括OGS的0級(jí)和1級(jí)，這是為了對(duì)未顯示出組織活動(dòng)性炎癥而已有活動(dòng)性跡象的標(biāo)本進(jìn)行更準(zhǔn)確的評(píng)估(包括隱窩分枝、隱窩萎縮或丟失)。OGS和GSS指數(shù)在評(píng)估組織學(xué)活動(dòng)性觀(guān)察者間的顯示出良好的一致性(Kappa值分別為0.690、0.700)[13]。GSS有明確的分界點(diǎn)，方便臨床應(yīng)用且準(zhǔn)確性高。但是OGS和GSS指數(shù)的主要缺點(diǎn)都是沒(méi)有得到充分驗(yàn)證，部分組織學(xué)項(xiàng)目可能會(huì)阻礙其在臨床實(shí)踐中的常規(guī)使用。

表3 簡(jiǎn)化Geboes指數(shù)

3 Gupta指數(shù)

Gupta指數(shù)于2007年提出，旨在評(píng)估UC患者的組織學(xué)嚴(yán)重程度。該評(píng)分根據(jù)上皮/隱窩中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度、糜爛、潰瘍分為0～3級(jí)(表4)[15]。這一評(píng)分在日常臨床應(yīng)用中相對(duì)容易、方便快捷。然而，該評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估UC組織學(xué)活動(dòng)相對(duì)局限，因?yàn)橹辉u(píng)估中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和上皮損傷。其他評(píng)價(jià)系統(tǒng)包括GS和Riley評(píng)分在內(nèi)囊括的組織學(xué)項(xiàng)目較全面，包括結(jié)構(gòu)變化、慢性炎癥變化和固有層嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等[11]。因Gupta指數(shù)沒(méi)有得到驗(yàn)證，所以很少在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用。

表4 Gupta指數(shù)

4 Chicago評(píng)分

2013年，David等[16]人在研究免疫炎癥對(duì)UC患者的結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的影響時(shí)，提出了一個(gè)全新的組織學(xué)炎癥活動(dòng)評(píng)分，但是所納入的組織學(xué)參數(shù)未經(jīng)充分驗(yàn)證，包括急、慢性黏膜改變。Chicago評(píng)分分為5分級(jí)：0分，正常組織；1分，緩解期黏膜，包括結(jié)構(gòu)扭曲和固有層單核細(xì)胞浸潤(rùn)等；2分，固有層中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增加，但未累及上皮(IE)；3分，上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)而無(wú)隱窩膿腫；4分，<50%隱窩膿腫；5分，≥50%隱窩膿腫、糜爛或潰瘍(表5)[16]?？傮w看來(lái)，該評(píng)分較其他評(píng)分來(lái)說(shuō)易于臨床應(yīng)用，但是因?yàn)槠湮唇?jīng)過(guò)較好驗(yàn)證，所以并沒(méi)有在國(guó)際上得到廣泛認(rèn)可推廣。

表5 Chicago評(píng)分

5 Nancy組織學(xué)指數(shù)

Aude專(zhuān)家組提出的Nancy組織學(xué)指數(shù)(NHI)是第一個(gè)經(jīng)過(guò)完全驗(yàn)證的UC組織學(xué)活動(dòng)程度評(píng)價(jià)方案[17]。研發(fā)NHI的兩個(gè)階段為多元線(xiàn)性回歸和Bootstrap過(guò)程，目的是創(chuàng)建一個(gè)與全球視覺(jué)評(píng)估(GVE)最匹配的指數(shù)。在第一階段，多變量模型分析了臨床實(shí)踐中常使用的評(píng)分(GS)和根據(jù)專(zhuān)家意見(jiàn)選擇的8個(gè)組織學(xué)項(xiàng)目。在8個(gè)候選項(xiàng)目中，經(jīng)過(guò)反向選擇和驗(yàn)證，最終選擇了3個(gè)最能代表GVE的組織學(xué)項(xiàng)目：慢性炎癥浸潤(rùn)、急性炎癥浸潤(rùn)和潰瘍。最后，根據(jù)臨床相關(guān)性進(jìn)行簡(jiǎn)化，每個(gè)組織學(xué)項(xiàng)目得到0～4級(jí)(表6)。在第二階段，通過(guò)比較GS和GVE評(píng)分來(lái)評(píng)估NHI的可靠性。研究證明NHI在可靠性和反應(yīng)性方面顯示出非常好的觀(guān)察者間一致性(>0.8)[17]。

表6 Nancy組織學(xué)指數(shù)

Fernando等[18]人發(fā)現(xiàn)NHI在預(yù)測(cè)組織學(xué)緩解和組織學(xué)活動(dòng)方面具有較高的敏感性和特異性，而且和GS之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。由于NHI具有更廣泛的適用性，并且與GS、Robarts組織學(xué)指數(shù)和糞便鈣衛(wèi)蛋白(FC)水平一致性較強(qiáng)，所以該研究鼓勵(lì)臨床可系統(tǒng)地使用NHI來(lái)評(píng)估UC患者的組織學(xué)活動(dòng)度。隨后Vipul[19]使用Touchstone隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也對(duì)NHI進(jìn)行了驗(yàn)證，也證明該指數(shù)具有很好的可靠性及反應(yīng)性能。NHI最大的優(yōu)點(diǎn)是它已經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證，并且選定的組織學(xué)項(xiàng)目都是從嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的方法中得出的，但是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)程度分界點(diǎn)缺乏特異性，需要進(jìn)一步完善。

6 Robarts組織學(xué)指數(shù)

Robarts組織學(xué)指數(shù)(RHI)是在2017年提出的，它的提出背景是需要一個(gè)可以檢測(cè)UC患者治療前后組織學(xué)變化的評(píng)分系統(tǒng)[20]。通過(guò)比較GS和Riley評(píng)分的組織學(xué)項(xiàng)目，并應(yīng)用100 mm視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)，從而提出一個(gè)可評(píng)估UC整體組織學(xué)炎癥程度的評(píng)分，即RHI指數(shù)。最能預(yù)測(cè)VAS的OGS組織學(xué)參數(shù)被納入RHI指數(shù)，包括：慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、固有層中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、上皮中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、糜爛或潰瘍。上述四個(gè)組織學(xué)參數(shù)又分為4或5分級(jí)(表7)，最終得分為0～33分。RHI的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)“近乎完美”(>0.8)，RHI與GS、修正Riley評(píng)分的相關(guān)系數(shù)為0.75和0.84，而且RHI對(duì)VAS的變化有較高的反應(yīng)性，兩者相關(guān)系數(shù)在0.70以上[20]。RHI組織學(xué)項(xiàng)目的選擇經(jīng)過(guò)了科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪^(guò)程，在OGS之內(nèi)但排除在RHI指數(shù)之外的組織學(xué)項(xiàng)目都是與UC的慢性變化有關(guān)，如結(jié)構(gòu)改變、隱窩破壞等，這些組織學(xué)項(xiàng)目短期內(nèi)的藥物反應(yīng)性較差，且可能會(huì)長(zhǎng)期存在，所以沒(méi)有將其納入。但是該研究的缺陷是未評(píng)估RHI指數(shù)的預(yù)后價(jià)值。Bruce等[21]人在研究中應(yīng)用RHI和GS評(píng)估生物制劑治療前后的組織學(xué)活動(dòng)程度，發(fā)現(xiàn)維多株單抗會(huì)比阿達(dá)木單抗更容易誘導(dǎo)組織學(xué)緩解。但是這兩種評(píng)分定義組織學(xué)緩解的UC患者數(shù)量有所不同，RHI評(píng)估組織學(xué)緩解的UC患者數(shù)量時(shí)高于GS，這可能是由于GS的分界點(diǎn)低于RHI指數(shù)的原因。

表7 Robarts組織學(xué)指數(shù)

7 ECAP評(píng)分

2015年，Marietta等[22]人提出ECAP評(píng)分，旨在高清晰度結(jié)腸鏡成像技術(shù)(I-SCAN)的基礎(chǔ)上建立一個(gè)更精細(xì)的組織學(xué)和內(nèi)鏡標(biāo)準(zhǔn)，并使用日本窄帶成像技術(shù)(NBI)下UC內(nèi)鏡評(píng)估模式[23]，以便重新定義組織學(xué)炎癥活動(dòng)和黏膜愈合。I-SCAN可以詳細(xì)表征UC患者的結(jié)腸黏膜，并提供更多關(guān)于黏膜活動(dòng)的信息，研究發(fā)現(xiàn)Mayo評(píng)分為0分的大多數(shù)患者在I-SCAN上都有異常[24]。EACP評(píng)分是更詳細(xì)的組織學(xué)評(píng)分，ECAP包括了炎癥范圍、慢性、急性活動(dòng)、附加其他特點(diǎn)。它反應(yīng)UC所有的組織學(xué)改變，包括的組織學(xué)參數(shù)：黏膜炎癥范圍、慢性改變(隱窩改變、潘氏細(xì)胞化生)；炎癥活動(dòng)(表明上皮、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、隱窩炎、隱窩膿腫、基底漿細(xì)胞增多、糜爛、潰瘍)；其他特征(固有層嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴濾泡/集合體)(表8)[22]。I-SCAN與EACP的相關(guān)系數(shù)較強(qiáng)(r=0.7)[24]。這一綜合復(fù)雜的評(píng)分系統(tǒng)與New York Mount Sinai評(píng)分(NYMS)有很好的相關(guān)性(r=0.88)，并與I-SCAN黏膜和血管模式均有較好相關(guān)性[22]。

表8 ECAP評(píng)分

ECAP評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)是可以檢測(cè)UC患者的低度炎癥和黏膜愈合(Mayo評(píng)分=0分)的殘留組織學(xué)異常。有研究建議更深層次的組織學(xué)緩解可以預(yù)測(cè)更好的臨床結(jié)果[25]，EACP可以幫助臨床醫(yī)師更深入地了解組織學(xué)異常。然而，該評(píng)分納入的組織學(xué)項(xiàng)目數(shù)量過(guò)多，并且缺乏對(duì)病變嚴(yán)重程度的具體定義，可能會(huì)限制其在日常臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。

8 小結(jié)與展望

UC的治療方法不斷升級(jí)，人類(lèi)對(duì)生存質(zhì)量的要求不斷提高，已有相關(guān)研究提出“深度黏膜愈合”概念[26]，提示組織學(xué)愈合可能是UC終極治療目標(biāo)。臨床與內(nèi)鏡的緩解只是UC的冰山一角，組織學(xué)炎癥的持續(xù)存在會(huì)大大增加疾病的復(fù)發(fā)及癌癥風(fēng)險(xiǎn)。盡管組織學(xué)在UC的發(fā)展過(guò)程中面臨巨大挑戰(zhàn)，但不可否認(rèn)組織學(xué)是UC領(lǐng)域的一大跨步。組織學(xué)評(píng)估系統(tǒng)不斷發(fā)展，在臨床研究中已得到廣泛應(yīng)用。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)評(píng)估系統(tǒng)能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)UC患者的組織學(xué)活動(dòng)度，但是目前UC缺乏國(guó)際通用的組織學(xué)評(píng)估系統(tǒng)，所以在組織學(xué)愈合成為最終治療目標(biāo)之前，還需進(jìn)一步的研究。