段桂姣，王振常，蔣銳沅，郝薔薇，呂艷杭，農(nóng)小欣，符燕青，蘇曉文

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530301）

肝纖維化是由多種慢性損肝因素所致的肝星狀細(xì)胞的增值、活化，肝臟細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，肝功能異常的病理改變，是各種慢性肝病發(fā)展的最終共同途徑，在我國(guó)多由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致。研究[1]證實(shí)，我國(guó)超過(guò)60%的肝硬化及80%的原發(fā)性肝癌與HBV感染有關(guān)。因此，加強(qiáng)乙肝后肝纖維化的防治值得進(jìn)一步研究與推廣。相關(guān)研究證實(shí)，在感染HBV的自然病程中，從免疫耐受期至免疫清除期T淋巴細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)，持續(xù)存在的HBV感染會(huì)導(dǎo)致HBV-DNA數(shù)量的異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）反復(fù)升高，正常肝細(xì)胞凋亡及肝臟組織炎癥或壞死，反復(fù)激活肝星狀細(xì)胞，最終導(dǎo)致肝纖維化的形成。

柔肝化纖顆粒是王振常教授在全國(guó)名老中醫(yī)林沛湘治療慢性肝炎、肝硬化的有效驗(yàn)方壯肝逐瘀煎及關(guān)幼波治療慢性肝炎、肝纖維化有效經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上經(jīng)模糊教學(xué)優(yōu)化而來(lái)。前期研究[2-3]已證實(shí)其具有改善肝功能、提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、降低肝纖四項(xiàng)水平、抗肝纖維化的作用。因此，本課題組以柔肝化纖顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后肝纖維化，觀察臨床療效；通過(guò)觀察血清中的炎癥因子及T淋巴細(xì)胞亞群水平，并與同期單純西醫(yī)常規(guī)治療的患者進(jìn)行比較，探討其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)頒布的《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版)》[4]及中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)頒布的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]中的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）血清HBs-Ag陽(yáng)性,HBe-Ag陽(yáng)性,HBV-DNA陽(yáng)性；（2）ALT持續(xù)或反復(fù)異常；（3）肝纖四項(xiàng)中至少2項(xiàng)異常；（4）瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)肝臟硬度值為肝纖維化F2期、F3期患者；（5）腹部B超檢查診斷由兩名副主任及以上級(jí)別B超醫(yī)師判定：肝內(nèi)回聲增粗，血管走向欠清晰等。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]“脅痛-肝腎陰虛證”診斷要求。主癥：脅肋隱痛，腰膝酸軟，五心煩熱；次癥：頭昏目眩，兩目干澀，失眠多夢(mèng)；舌脈：舌質(zhì)紅，苔少或無(wú)；脈弦細(xì)數(shù)。確診要求：具備3項(xiàng)主癥或2項(xiàng)主癥伴隨1項(xiàng)次癥，同時(shí)結(jié)合舌脈，由兩名副主任及以上級(jí)別中醫(yī)醫(yī)師判定。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)診斷的患者；（2）性別不限，病史完整，年齡20～70周歲；（3）肝纖維化分期為F2或F3期；（4）未經(jīng)過(guò)任何抗病毒、抗肝纖維化藥物或免疫抑制劑治療，或既往接受過(guò)抗病毒藥物治療，但經(jīng)過(guò)4周的洗脫期；（5）入組患者均符合慢性HBV感染抗病毒治療適應(yīng)癥；（6）知情同意，簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)肝纖維化分期處于F1、F4期水平；既往有嚴(yán)重慢性疾病或合并心、肝、腎及精神病患者；曾經(jīng)接受過(guò)恩替卡韋治療，或接受過(guò)其他抗病毒治療未經(jīng)過(guò)4周的洗脫期的患者；排除對(duì)本次實(shí)驗(yàn)藥物過(guò)敏的患者；懷孕及備孕的婦女。

1.4 研究對(duì)象本研究符合《赫爾辛基宣言》和《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理準(zhǔn)則》的相關(guān)規(guī)定。選取2018年6月至2019年1月在廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院脾胃肝病科確診為乙肝后肝纖維化患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，各45例。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 口服恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019，0.5 mg/片），空腹服用，1次/d，0.5 mg/次。連續(xù)治療12周。

1.5.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服柔肝化纖顆粒（黃芪15 g，薏苡仁15 g，黃精30 g，枸杞子30 g，大棗20 g，牡蠣20 g，鱉甲15 g，澤蘭20 g，雞內(nèi)金10 g，橘紅10 g，虎杖20 g，牡丹皮20 g），方中所有藥物由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑室制備成顆粒，并由藥劑科黃敏主任鑒定為正品，每日早晚兩次，開(kāi)水200 mL沖服，飯后2 h溫服。連續(xù)治療12周。

1.6 觀察指標(biāo)采集患者晨起空腹外周血3 mL，離心取血清，置于-70℃冰箱中凍存待測(cè)，于治療前、治療結(jié)束后各檢測(cè)一次。嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.6.1 肝功能 采用PUZS-300X全自動(dòng)生化分析儀（北京普朗新技術(shù)有限公司）檢測(cè)ALT、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）含量。

1.6.2 血清肝纖四項(xiàng) 采用AutoLumo A1000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（安圖生物工程股份有限公司）檢測(cè)肝纖四項(xiàng)[透明質(zhì)酸（HA）,IV型膠原（Ⅳ-C）、層黏蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）]水平。

1.6.3 肝臟硬度值（LSM）、血清炎癥因子及HBV-DNA按照文獻(xiàn)[6]采用JX54700024肝臟瞬時(shí)彈性?huà)呙鑳x（FibroScan,FS）（法國(guó)Echosens公司）檢測(cè)入組患者LSM，用kPa表示。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α)、白介素-6（IL-6）水平。全自動(dòng)定量PCR儀（北京樂(lè)普醫(yī)療科技有限公司）檢測(cè)血清乙肝病毒DNA（HBV-DNA）水平。HBV-DNA≤1×102IU/mL為陰性。

1.6.4 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥研究臨床指導(dǎo)原則》[7]中的“脅痛-肝腎陰虛證”的相關(guān)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)癥狀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，選擇主癥脅肋隱痛、腰膝酸軟、手足心低熱和次癥頭昏目眩、兩目干澀、失眠多夢(mèng)的輕重分級(jí)量表。癥狀按照嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕度、中度、重度4個(gè)級(jí)別，主癥分別記為“0”“2”“4”“6”分，次癥分別記為“0”“1”“2”“3”分。

1.6.5 外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T細(xì)胞 參考文獻(xiàn)[8]中T淋巴細(xì)胞檢測(cè)方法，采用廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T細(xì)胞百分百水平。操作嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥研究臨床指導(dǎo)原則》[7]中的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：臨床癥狀及體征均消失，中醫(yī)療效指數(shù)≥95%；顯效：臨床癥狀及體征基本消失，中醫(yī)療效指數(shù)≥70%且＜95%；有效：臨床癥狀及體征均明顯減輕，中醫(yī)療效指數(shù)≥30%且＜75%；無(wú)效：臨床癥狀及體征均無(wú)明顯改善，甚至加重，中醫(yī)療效指數(shù)＜30%。療效指數(shù)（N）=[（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分]×100%。總有效率=[（臨床痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.8 安全性評(píng)價(jià)觀察兩組患者用藥期間的血、尿及糞便常規(guī)，肝腎功能、心電圖及胃腸道反應(yīng)（上腹痛、惡心嘔吐、反酸等）情況。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用“均值±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例和率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線(xiàn)資料兩組患者均按時(shí)完成整個(gè)療程，無(wú)失訪(fǎng)與脫落病例。治療組男21例，女24例；年齡31～64（46.7±7.2）歲；肝纖維化分期F2期20例，F(xiàn)3期25例。對(duì)照組男22例，女23例；年齡30～68（46.6±5.5）歲；肝纖維化F2期24例，F(xiàn)3期21例。兩組患者人口學(xué)資料及臨床特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者肝功能比較兩組患者治療后，AST、ALT均較治療前降低，ALB均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者治療后AST、ALT低于對(duì)照組，ALB高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見(jiàn)表1）

表1 兩組患者肝功能比較（±s）

表1 兩組患者肝功能比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 ALT（U/L） AST（U/L） ALB（g/L）治療組45治療前49.20±17.71 51.78±16.37 35.51±3.31治療后31.49±12.16ab 30.44±11.28ab 41.23±3.98ab對(duì)照組45治療前48.78±18.10 47.91±15.86 35.62±3.60治療后38.01±14.33a 35.35±12.41a 38.35±3.90a

2.2 兩組患者血清肝纖四項(xiàng)比較兩組患者治療后血清肝纖四項(xiàng)均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者治療后血清肝纖四項(xiàng)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見(jiàn)表2）

表2 兩組患者血清肝纖四項(xiàng)比較（±s，ng/mL）

表2 兩組患者血清肝纖四項(xiàng)比較（±s，ng/mL）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 HA Ⅳ-C LN PC-Ⅲ治療組45治療前182.67±72.79 125.01±37.43 115.53±27.56 137.03±48.01治療后101.49±25.81ab 75.51±11.31ab 74.54±13.79ab 95.54±35.47ab對(duì)照組45治療前177.44±65.95 132.67±40.07 112.12±26.19 145.02±51.90治療后133.41±33.83a 92.77±17.60a 85.21±15.92a 104.53±30.05a

2.3 兩組患者血清HBV-DNA、炎癥因子水平及LSM值比較兩組患者治療后，血清HBV-DNA、炎癥因子水平及LSM值均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者治療后血清炎癥因子水平及LSM值低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），血清HBV-DNA與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。（見(jiàn)表3）

表3 兩組患者血清HBV-DNA、炎癥因子水平及LSM值比較（±s）

表3 兩組患者血清HBV-DNA、炎癥因子水平及LSM值比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間HBV-DNA（IU/mL）TNF-α（pg/mL）IL-6（pg/mL）LSM（kPa）治療組45治療前（4.97±0.70）×104 102.23±20.48 13.21±2.78 8.99±1.42治療后 ＜1×102 a 85.96±18.34a b 8.56±2.67a b 6.72±0.41a b對(duì)照組45治療前（5.22±0.43）×104 104.06±22.43 13.52±3.93 8.90±1.41治療后 ＜1×102 a 90.39±20.57a 10.92±3.79a 7.31±0.21a

2.4 兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T細(xì)胞比較兩組患者治療后外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細(xì)胞均較治療前升高，CD8+T細(xì)胞較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組患者治療后外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細(xì)胞高于對(duì)照組，CD8+T細(xì)胞低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CD4+/CD8+T細(xì)胞與對(duì)照組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見(jiàn)表4）

表4 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s，%）

表4 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s，%）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治療組45治療前32.74±4.16 34.76±5.23 33.27±6.97 1.42±0.47治療后40.31±5.98a b 38.37±3.03a b 23.91±4.28a b 1.61±0.66a對(duì)照組45治療前33.86±3.11 33.61±6.20 36.01±6.63 1.52±0.41治療后37.36±5.34a 36.43±4.16a 25.32±4.67a 1.84±0.69a

2.5 兩組患者中醫(yī)證候積分比較兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者治療后中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見(jiàn)表5）

表5 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表5 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

主要癥狀 次要癥狀脅肋隱痛 腰膝酸軟 五心煩熱 頭昏目眩 兩目干澀 失眠多夢(mèng)治療組 45 治療前 3.37±1.53 2.44±1.71 2.27±1.35 0.89±0.44 1.76±0.71 1.62±0.83 12.98±4.77治療后2.22±1.02a b 1.21±1.88a b 1.12±0.46a b 0.60±0.19a b 1.06±0.51a b 0.50±0.48a b 6.41±4.44a b對(duì)照組 45治療前2.61±2.03 2.53±1.47 1.92±1.53 0.97±0.35 1.89±0.50 1.61±0.93 12.58±5.55治療后2.25±1.83a 1.38±0.59a 1.47±0.97a 0.71±0.20a 1.45±0.38a 0.78±0.43a 8.06±4.42a組別 例數(shù) 時(shí)間 總積分

2.6 兩組患者臨床療效比較治療組總有效率為88.9%（40/45），對(duì)照組總有效率為66.7%（30/45），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見(jiàn)表6）

表6 兩組患者治療后臨床療效比較[例（%）]

2.7 安全性評(píng)價(jià)兩組患者在治療過(guò)程血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖等均未出現(xiàn)異常，患者無(wú)上腹痛、惡心嘔吐、反酸等胃腸道反應(yīng)。

3 討 論

炎癥貫穿著肝纖維化發(fā)展的始終，而迄今為止控制肝臟炎癥被公認(rèn)為是逆轉(zhuǎn)肝纖維化的重要措施[9]。肝臟是人體最大的一個(gè)免疫器官，各種損肝因素影響肝臟免疫細(xì)胞的正常功能及表型，從而改變肝臟局部免疫微環(huán)境導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。這與中醫(yī)學(xué)認(rèn)為正氣不足（機(jī)體免疫功能）是導(dǎo)致肝纖維化的重要因素，各種濕熱疫毒（炎癥因子）是誘發(fā)肝損的病機(jī)相一致。研究證實(shí)，HBV病毒感染、免疫復(fù)合物及內(nèi)毒素等均能刺激單核-巨噬細(xì)胞分泌TNF-α和IL-6。TNF-α及IL-6是一種能促進(jìn)肝內(nèi)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，介導(dǎo)肝細(xì)胞持續(xù)受損，導(dǎo)致肝臟纖維化。T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量上的協(xié)調(diào)及免疫功能的下降是乙肝慢性化的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)，慢性病毒性肝炎患者機(jī)體會(huì)出現(xiàn)免疫功能失調(diào)。HBV病毒感染中CD4+細(xì)胞能直接作用于感染的肝細(xì)胞，釋放促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展。在慢性肝炎患者中，當(dāng)HBV特異的CD8+細(xì)胞應(yīng)答不能抑制病毒復(fù)制時(shí)，通過(guò)募集T細(xì)胞而致肝臟炎癥，直接引起肝臟病變，導(dǎo)致慢性肝炎的進(jìn)展。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)肝纖維化的臨床表現(xiàn)，將其歸于“脅痛”之范疇。肝纖維化的病因病機(jī)復(fù)雜，但總的可歸屬于機(jī)體正氣不足，情志失調(diào)、飲食不節(jié)、濕熱疫毒及痰瘀凝結(jié)肝經(jīng)脈絡(luò)，出現(xiàn)肝疏泄調(diào)達(dá)受阻，脾胃升降失調(diào)，濕熱疫毒凝結(jié)，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。病位在肝脾，日久及腎。王振常認(rèn)為，肝藏血、腎藏精，精血互生，生理病理上相互影響，這與“精血（肝腎）同源”的中醫(yī)理論相一致[2～3]。姚希賢等[10]認(rèn)為，肝腎同源，肝病日久傷及腎臟，腎精消耗，出現(xiàn)肝腎陰陽(yáng)俱虛，而慢性肝炎后期的肝纖維化患者多以肝腎陰虛證為主，多表現(xiàn)為心煩、口干咽燥、手足低熱、兩顴微紅、舌質(zhì)紅絳無(wú)苔少津、脈弦細(xì)等癥。

柔肝化纖顆粒由黃芪、薏苡仁、黃精、枸杞子、大棗、牡蠣、鱉甲、澤蘭、雞內(nèi)金、橘紅、虎杖、牡丹皮組成。方中黃芪味甘，歸脾經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、生津養(yǎng)血之功。黃精味甘，歸脾腎經(jīng)，有健脾益腎之功，《本草綱目》記載：“黃精補(bǔ)五勞七傷……填精髓。”枸杞子味甘，歸肝腎經(jīng)，有滋補(bǔ)肝腎之功，《藥性論》言枸杞子“補(bǔ)益精諸不足”。三藥合用能補(bǔ)腎柔肝，使肝體濡潤(rùn)而質(zhì)補(bǔ)剛，且黃芪能補(bǔ)益正氣，驅(qū)邪外出，正如“正氣存內(nèi)，邪不可干”理論一致。牡蠣、鱉甲味咸，歸肝、腎經(jīng)，均有滋陰潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)之功，二藥合用能滋肝陰、補(bǔ)腎水。薏苡仁、橘紅、雞內(nèi)金皆歸脾經(jīng)，具有健脾之功。大棗味甘，歸脾、胃、腎經(jīng)，具有補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血之功。薏苡仁、橘紅、雞內(nèi)金、大棗四藥合用能健脾益氣化痰。澤蘭能活血化瘀使瘀除則肝經(jīng)脈絡(luò)通，氣血正常運(yùn)行?；⒄葰w肝經(jīng)，有清熱解毒之功，清熱以解邪毒。諸藥合用，以“補(bǔ)腎柔肝”為主，兼顧活血化瘀、健脾化痰、清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)之功。研究[11]顯示此方通過(guò)提高HBVDNA轉(zhuǎn)陰率，改善肝功能，延緩肝纖維化的進(jìn)展。

結(jié)果顯示，治療組患者治療后血清AST、ALT、LSM、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率及肝纖四項(xiàng)水平均較對(duì)照組顯著下降，其中ALB水平較治療前升高，提高柔肝化纖顆粒能有效改善肝功能及肝纖維化程度，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。治療組患者治療后血清炎癥因子IL-6、TNF-α低于對(duì)照組，外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細(xì)胞明顯高于治療前，CD8+T細(xì)胞顯著低于治療前。提示柔肝化纖顆粒能有效抑制肝臟炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。雖然其具體機(jī)制尚不明確，但現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪多糖能有效提高機(jī)體巨噬細(xì)胞活性，改善T細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，促進(jìn)疾病恢復(fù)[12-13]。薏苡仁水提液能顯著增加模型動(dòng)物白細(xì)胞數(shù)量，增加T淋巴細(xì)胞酯酶陽(yáng)性百分率，可推測(cè)其免疫增強(qiáng)作用可能是其抗腫瘤、抗炎等的作用機(jī)理之一[14]。黃精能調(diào)節(jié)老鼠CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞水平，提高細(xì)胞免疫能力[15]。枸杞子、鱉甲、牡丹皮、大棗具有保肝、抗炎、抗腫瘤及激活機(jī)體免疫系統(tǒng)等多種藥理作用。大棗多糖是一種天然抗炎藥，能調(diào)節(jié)人體血清蛋白水平，顯著抑制IL-6等促炎因子，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，抗炎等作用[16]。許丹等[17]發(fā)現(xiàn)牡蠣酶解產(chǎn)物可恢復(fù)CTX所致T淋巴細(xì)胞比例失調(diào)及細(xì)胞因子紊亂，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。MURATA T等[18]發(fā)現(xiàn)澤蘭半乳糖能提高機(jī)體免疫力。雞內(nèi)金能增強(qiáng)大鼠淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力，改善其細(xì)胞免疫功能。橘紅多糖有增強(qiáng)免疫、抗炎的作用[19]?；⒄绕ねㄟ^(guò)抑制p38信號(hào)通路，阻斷促炎基因來(lái)減輕肝損程度[20]。這體現(xiàn)了柔肝化纖顆粒在抗肝纖維化方面具有在多靶點(diǎn)、多位點(diǎn)、多途徑的優(yōu)點(diǎn)。本研究結(jié)果和以上研究結(jié)果具有一致性，說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療更具優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，本文從中醫(yī)學(xué)理論、臨床實(shí)驗(yàn)等多個(gè)層面證實(shí)聯(lián)合柔肝化纖顆粒治療乙肝肝纖維化臨床療效顯著，值得臨床推廣和深入研究。但導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生的機(jī)制復(fù)雜，單從某一角度或?qū)用娉霭l(fā)并不能有效證實(shí)中藥復(fù)方抗肝纖維化的治療效果，今后若從肝纖維化的免疫機(jī)理和免疫穩(wěn)態(tài)角度出發(fā)尋找療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)，聯(lián)合臨床及基礎(chǔ)兩方面的研究來(lái)揭示中藥抗肝纖維化的機(jī)制，將對(duì)臨床療效的進(jìn)一步提高起到積極推動(dòng)作用。