劉 超，王玉梅

（邯鄲市第一醫(yī)院，河北 邯鄲 056082）

放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）是胸部惡性腫瘤患者接受放射線(xiàn)治療后極為常見(jiàn)的并發(fā)癥，患者多見(jiàn)喘息、氣急、刺激性干咳、胸痛、發(fā)熱等癥狀，若早期未能有效控制，病情可進(jìn)展為放射性肺纖維化，影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RP發(fā)病機(jī)制可能與氧化應(yīng)激異常、炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)失調(diào)、肺泡及內(nèi)皮細(xì)胞損傷等有關(guān)[3-4]。目前，西醫(yī)臨床多給予抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物對(duì)癥治療，效果并不理想[5]。近年來(lái)，我院臨床研究發(fā)現(xiàn)，中藥能通過(guò)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子防治放射性肺損傷，且與中醫(yī)外治法協(xié)同作用能使RP患者更大程度獲益，臨床上相關(guān)報(bào)道鮮少。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，放射線(xiàn)屬“熱毒”范疇。熱為陽(yáng)邪，最易耗氣傷津，灼津煉液，久之導(dǎo)致“氣陰兩傷”之證。鑒于此，本文分析了滋陰潤(rùn)肺法聯(lián)合穴位敷貼防治36例放射性肺炎（氣陰兩傷證）患者的臨床效果，觀(guān)察其有效性及安全性，為臨床治療選擇提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中關(guān)于放射性肺“氣陰兩傷證”的標(biāo)準(zhǔn)，患者可見(jiàn)乏力，氣急，咳嗽時(shí)作，低熱，胸悶，口干，痰少而黏，胸部偶有隱痛，舌紅，苔少，脈沉細(xì)數(shù)。西醫(yī)診斷符合《急性放射性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]中放射性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，肺部受照劑量≥8 Gy，肺功能測(cè)定肺順應(yīng)性及彌散功能降低，X線(xiàn)檢查顯示受照射肺部出現(xiàn)網(wǎng)狀、邊緣不整齊的模糊狀陰影。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 臨床病理明確診斷為食管癌、肺癌、乳腺癌、胸腺瘤；既往接受過(guò)放射線(xiàn)治療的胸部腫瘤患者；身體機(jī)能狀態(tài)量表（karnofsky performance status scale，KPS）評(píng)分≥60分；年齡45～70歲，預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；無(wú)其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾?。蝗虢M前未用相關(guān)藥物或已服用但停藥時(shí)間≥3個(gè)月；本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿參加本研究，簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重肺部感染者；放療期間接受化療者；合并肝腎功能不全、心腦血管、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾患者；中醫(yī)證型不符者；已進(jìn)入晚期肺纖維化階段者；合并藥物性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重等與放療無(wú)關(guān)的其他肺部疾患者；合并嚴(yán)重心理、精神疾患無(wú)法配合治療者。

1.4 脫落（剔除）標(biāo)準(zhǔn) 治療期間出現(xiàn)重大不良事件、并發(fā)癥而急需換方案者；自然脫落病例；主動(dòng)要求退出者或難以隨訪(fǎng)者。

1.5 研究對(duì)象 選取2017年2月至2018年4月我院收治的72例放射性肺炎患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，各36例。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組 給予激素、抗生素聯(lián)合常規(guī)治療。激素采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（天津金耀藥業(yè)有限公司）80~120mg/d，靜脈滴注，緩解后逐漸減量至10 mg/d；抗菌藥物多數(shù)使用頭孢類(lèi)，口服頭孢呋辛酯片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司）0.5 g/d，療程為14 d。

1.6.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服滋陰潤(rùn)肺法擬定而成的湯劑內(nèi)服，方藥組成：人參10 g，扁豆10 g，北沙參15 g，麥冬15 g，天花粉15 g，五味子9 g，玉竹10 g，桑葉15 g，枇杷葉15 g，苦杏仁10 g，地骨皮10 g，生甘草6 g。加減：氣虛明顯加黃芪20 g；咳嗽痰多加桔梗10 g，法半夏10 g；干咳明顯加知母10 g；氣喘明顯加葶藶子10 g；熱毒盛發(fā)熱加黃芩15 g，石膏20 g，青蒿15 g；血瘀胸痛加紅花10 g，桃仁10 g，川芎15 g。1劑/d，水煎后去渣取汁，早晚各1次分服，療程為14 d。中藥穴位敷貼：將上述內(nèi)服方中藥物研磨成末，白醋調(diào)糊狀，取適量貼敷于肺俞、豐隆、定喘、膻中穴，用紗布蓋住，并用膠布固定，保留時(shí)間6~8 h，每日換藥一次，連續(xù)治療14 d。

1.7 觀(guān)察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中癥狀量化評(píng)分表對(duì)乏力、刺激性干咳、口干、喘息等主要中醫(yī)證候進(jìn)行量化評(píng)分，根據(jù)癥狀無(wú)、輕度、中度、重度給予0分、1分、2分、3分評(píng)價(jià)，評(píng)分愈高，癥狀愈嚴(yán)重。

1.7.2 卡氏功能狀態(tài)量表評(píng)分 治療前、治療7 d、治療14 d采用卡氏功能狀態(tài)量表（Karnofsky performance status scale，KPS）評(píng)分評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量，分值0~100分，評(píng)分愈高，生活質(zhì)量愈好。不足60分：生活不能自理，需人照料；60分：生活大部分可自理；70分：生活自理但無(wú)法正常工作、生活；80分：勉強(qiáng)進(jìn)行正?；顒?dòng)；90分：能進(jìn)行正?；顒?dòng)，輕微癥狀；100分：一切正常。

1.7.3 血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）水平 治療前、后用化學(xué)比色法監(jiān)測(cè)血清MDA、SOD、T-AOC。所有試劑盒購(gòu)自北京中山生物工程有限公司，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.7.4 不良反應(yīng) 記錄并比較兩組患者治療期間眩暈、失眠、血壓升高等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《腫瘤放射治療學(xué)》[9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。顯效：X射線(xiàn)片顯示肺部陰影緩解面積＞50%；有效：肺部陰影緩解面積20%～50%；無(wú)效：各方面達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，符合正態(tài)分布和方差齊性者，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)比較用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線(xiàn)資料比較 對(duì)照組36例，男24例，女12例；年齡45～70（60.86±2.35）歲；體質(zhì)量指數(shù)（22.78±3.11）kg/m2；KPS評(píng)分（74.34±6.52）分；病理類(lèi)型：食管癌11例，小細(xì)胞肺癌5例，非小細(xì)胞肺癌15例，乳腺癌4例，胸腺瘤1例。治療組36例，男22例，女14例；年齡45～70（61.14±2.26）歲；體質(zhì)量指數(shù)（22.85±2.95）kg/m2；KPS評(píng)分（75.01±5.73）分；病理類(lèi)型：食管癌13例，小細(xì)胞肺癌6例，非小細(xì)胞肺癌13例，乳腺癌3例，胸腺瘤1例。兩組患者基線(xiàn)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組、對(duì)照組有效率分別為91.67%（33/36）、75.00%（27/36），治療組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（見(jiàn)表1）

表1 兩組患者臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 組內(nèi)比較，兩組患者治療后乏力、刺激性干咳、口干、喘息等主要中醫(yī)證候評(píng)分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較，治療組各評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（見(jiàn)表2）

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：同組治療前后比較，aP＜0.05；治療后組間比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 乏力 刺激性干咳 口干 喘息對(duì)照組36治療前2.23±0.74 2.52±0.41 1.87±0.52 2.45±0.37治療后1.57±0.62a 1.76±0.38a 1.43±0.33 1.83±0.26a治療組36治療前2.31±0.68 2.61±0.37 1.84±0.57 2.47±0.41治療后0.88±0.20ab 0.90±0.15ab 1.02±0.11ab 0.75±0.23ab

2.4 兩組患者生活質(zhì)量KPS評(píng)分比較 組內(nèi)比較，兩組患者治療后生活質(zhì)量KPS評(píng)分升高，且隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，KPS評(píng)分上升更為明顯（P<0.05），以治療14 d后的KPS評(píng)分最高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。組間比較，治療7 d、14 d治療組患者KPS評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（見(jiàn)表3）

表3 兩組患者生活質(zhì)量KPS評(píng)分比較（±s，分）

表3 兩組患者生活質(zhì)量KPS評(píng)分比較（±s，分）

組別 例數(shù) 治療前 治療7 d 治療14 d P對(duì)照組36 74.34±6.52 78.74±3.65 87.10±2.41＜0.05治療組36 75.01±5.73 86.80±7.69 93.62±3.72＜0.05 P＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.5 兩組患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 組內(nèi)比較，兩組患者治療后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA水平降低，SOD、T-AOC水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較，治療組上述指標(biāo)變化程度更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（見(jiàn)表4）

表4 兩組患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

注：同組治療前后比較，aP＜0.05；治療后組間比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間MDA（μmol/L）SOD（U/L） T-AOC（μmol/L）對(duì)照組36治療前9.36±1.62 63.67±11.24 0.25±0.15治療后7.57±1.23a 88.35±12.46a 0.33±0.20a治療組36治療前9.27±1.57 60.89±11.78 0.27±0.10治療后5.13±0.84ab 97.28±20.54ab 0.47±0.28ab

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，治療組患者出現(xiàn)眩暈2例、失眠2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%（4/36），對(duì)照組患者出現(xiàn)眩暈4例、失眠3例、短期血壓升高2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%（9/36），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。發(fā)生不良反應(yīng)的患者經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理或調(diào)整劑量后不良反應(yīng)均逐漸緩解。

3 討 論

放射性肺炎是因肺癌、食管癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤經(jīng)放射治療后，射線(xiàn)不斷刺激正常肺組織，導(dǎo)致肺組織毛細(xì)血管通透性增加，炎癥因子浸潤(rùn)，造成急性炎癥損傷，并進(jìn)展為肺組織纖維化[10]，一般發(fā)生于胸部腫瘤放射治療后的2～6個(gè)月。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，接受胸部放射治療的腫瘤患者中，5%~20%出現(xiàn)放射性肺損傷[11]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床上并無(wú)治療RP的特異性方法，一般以糖皮質(zhì)激素治療為基礎(chǔ)，嚴(yán)重時(shí)加用抗生素、支氣管擴(kuò)張劑、化痰等藥物治療，雖然可有效緩解臨床癥狀，減輕炎性損傷，抑制肺纖維化的進(jìn)程，但具有誘發(fā)二次感染、促使腫瘤轉(zhuǎn)移和發(fā)展、消化道出血、電解質(zhì)紊亂、免疫抑制、復(fù)發(fā)率高等弊端，應(yīng)用受限[12-13]。因此，研究中西醫(yī)結(jié)合療法對(duì)于提高療效、達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、防治并發(fā)癥十分必要。

RP可歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺痿”“肺癰”“燥咳”“熱喘”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胸部腫瘤患者正氣不足，且肺為嬌臟，喜潤(rùn)惡燥，而放射線(xiàn)屬熱毒、燥熱之邪，易內(nèi)蘊(yùn)于肺，耗液傷陰，致氣陰兩虛，肺絡(luò)失養(yǎng)，久之可致血行不暢，瘀血內(nèi)生[14]?？梢?jiàn)，熱毒、陰虛、瘀血是誘發(fā)RP的主要病理因素，氣陰兩傷是該病的主要病機(jī)特點(diǎn)。結(jié)合古人所云“存得一分津液，便有一分生機(jī)”，臨床應(yīng)以滋陰潤(rùn)肺為主要治法，秉持益氣養(yǎng)陰、清肺生津之治療原則。本文所用方是以沙參麥冬湯化裁而成，該方是《溫病條辨》中養(yǎng)陰清肺的代表方，善治燥傷肺胃陰分之證。其化裁方中以人參、扁豆、生甘草益氣和胃、培土生金；以北沙參、麥冬清熱潤(rùn)燥，滋養(yǎng)肺胃陰；以天花粉、玉竹潤(rùn)肺胃之陰；五味子清心潤(rùn)肺、養(yǎng)陰生津；桑葉疏達(dá)肺絡(luò)，清肺止咳；枇杷葉長(zhǎng)于清肺祛痰、和胃降逆；苦杏仁味苦能降，且兼疏利開(kāi)通之性，可降逆下氣、宣肺止咳；地骨皮長(zhǎng)于“解骨蒸肌熱”，善瀉腎中伏火，與麥冬相伍，可增強(qiáng)益陰除熱、潤(rùn)肺生津之功。全方以滋陰潤(rùn)肺法為主，輔以益氣法，使滋而能清、滋而不膩，共奏養(yǎng)陰生津、清肺解毒之功。田金徽等[15]研究顯示，就治療RP的所有中藥而言，麥冬處于首位，其次是甘草，二者配伍頻數(shù)最高，麥冬能潤(rùn)肺清心、養(yǎng)陰生津，甘草能益氣和中、清熱解毒，二者合用增強(qiáng)益氣養(yǎng)陰之功，符合放射性肺損傷氣陰兩傷證的病機(jī)特點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[16]研究證實(shí)，沙參麥冬湯能夠抑制IL-6、TNF-α、TGF-β1等促炎癥因子和促纖維化細(xì)胞因子的釋放，具有抑制或減輕放射性肺炎炎性反應(yīng)，并具有抑制肺纖維化進(jìn)程的作用。穴位敷貼是中醫(yī)外治法之一，是將藥物貼敷在人體表面的特定穴位，通過(guò)透皮吸收而治療疾病。選穴肺俞、豐隆、定喘、膻中均有降逆平喘、清肺止咳之功。

諸多研究證實(shí)，射線(xiàn)作為有害刺激作用于正常肺組織，能夠促進(jìn)氧自由基（ROS）大量產(chǎn)生，超過(guò)機(jī)體的清除能力，造成組織細(xì)胞氧化損傷，加快病情進(jìn)展[17-18]。本文深入探究發(fā)現(xiàn)，RP患者血清中氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA含量處于較高水平，SOD、T-AOC濃度處于較低水平，證實(shí)RP患者體內(nèi)氧化應(yīng)激失衡。MDA為脂質(zhì)過(guò)氧化終產(chǎn)物，是反映機(jī)體脂質(zhì)氧化損傷敏感的指標(biāo)[19]。SOD是清除體內(nèi)氧自由基的主要活性酶之一，能有效清除氧自由基從而減少細(xì)胞損傷[20]。本文中，隨著治療過(guò)程中RP患者臨床癥狀的緩解、生活質(zhì)量的提高，患者血清中MDA含量顯著降低，SOD、T-AOC濃度均顯著升高，且以滋陰潤(rùn)肺法聯(lián)合穴位敷貼防治的患者變化程度更為明顯（P<0.05）?？梢酝茰y(cè)，加用滋陰潤(rùn)肺法聯(lián)合穴位敷貼協(xié)同治療在調(diào)控RP患者氧化應(yīng)激狀態(tài)、減少組織氧化應(yīng)激損傷上更具優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，可以推斷，本方案的起效可能是通過(guò)改善氧化應(yīng)激狀態(tài)實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，RP應(yīng)用滋陰潤(rùn)肺法聯(lián)合穴位敷貼協(xié)同治療效果理想，符合RP患者“氣陰兩虛”的病機(jī)特點(diǎn)，能明顯緩解患者癥狀，提高其生活質(zhì)量，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，用藥安全性高，但對(duì)于單味藥材及取穴治療的具體調(diào)控機(jī)制仍有待臨床大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。