海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)(570100) 韋傳姑 蔡 穎 陳大賓 黃紅謙

【提 要】 目的 探討臨床研究中受試者脫落的影響因素。方法 收集2013年1月-2018年1月期間在本院參與肺癌藥物臨床試驗(yàn)的3240例受試者的資料。82例在臨床試驗(yàn)過(guò)程中由于各種原因不能完成試驗(yàn)規(guī)定的全部流程提前退出，定義為脫落病例。采用文獻(xiàn)分析法，將收集到的資料中可能對(duì)受試者脫落產(chǎn)生影響的變量設(shè)為觀察變量，進(jìn)行受試者脫落的單因素分析，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入logistic多因素回歸模型中，進(jìn)行多因素分析。結(jié)果 82例臨床研究脫落的受試者中，主動(dòng)要求退出的受試者構(gòu)成比最高，為53.66%，其次為試驗(yàn)方案原因(28.05%)、客觀原因(18.29%)。治療周期≥28天、依從性差、返院頻次高、焦慮/抑郁的心理特征為臨床試驗(yàn)受試者脫落的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 治療周期長(zhǎng)、受試者接受治療的依從性差、返院頻次高、焦慮/抑郁的心理特征為臨床試驗(yàn)受試者脫落的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？赏ㄟ^(guò)提高對(duì)受試者的健康教育，嚴(yán)格控制受試者的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，制定不良事件的規(guī)范化管理制度等方法改善受試者脫落的現(xiàn)象。

為探討試驗(yàn)藥物在疾病治療中的效果、作用機(jī)制及安全性，由受試者參與的臨床藥物試驗(yàn)是主要的研究方法，也是臨床研究中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。臨床藥物試驗(yàn)的研究對(duì)象為人，如何提升研究對(duì)象接受研究的依從性，減少受試者脫落現(xiàn)象，避免臨床數(shù)據(jù)的缺失，是保證臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果可信度的重要方面[1-2]。對(duì)臨床研究中受試者脫落的影響因素的分析，是臨床研究中亟待解決的問(wèn)題。

資料與方法

1.一般資料

收集2013年1月-2018年1月期間在本院參與肺癌藥物臨床試驗(yàn)的3240例受試者的資料。男1680例，女1560例，年齡19～60歲，平均年齡(49.56±10.33)歲。共參加肺癌藥物臨床試驗(yàn)6項(xiàng)，其中國(guó)內(nèi)項(xiàng)目5項(xiàng)，國(guó)際多中心項(xiàng)目1項(xiàng)。3240例受試者中，82例在臨床試驗(yàn)過(guò)程中由于各種原因不能完成試驗(yàn)規(guī)定的全部流程提前退出，定義為脫落病例。

2.資料收集

對(duì)所有參與藥物臨床試驗(yàn)的受試者資料進(jìn)行收集，主要內(nèi)容如下：(1)一般資料：年齡、性別、區(qū)域等；(2)臨床資料：治療周期、依從性、健康狀況、心理特征、藥物、用藥方式、返院頻次、脫落原因等。

采用Zung編制的焦慮自評(píng)量表(SAS)[3]和抑郁自評(píng)量表(SDS)[4]對(duì)受試者的心理特征進(jìn)行評(píng)價(jià)。SAS量表共20個(gè)題目，分界值為50分，大于50分為焦慮。SDS量表共20個(gè)題目，分界值為53分，大于53分為抑郁。

將在各訪視點(diǎn)窗口期內(nèi)到訪，并遵循醫(yī)囑及試驗(yàn)方案完成相關(guān)檢查、試驗(yàn)相關(guān)文件填寫的受試者視為依從性好。

3.質(zhì)量控制

研究開(kāi)始前對(duì)參與者進(jìn)行項(xiàng)目培訓(xùn)，主要包括本次研究的目的、意義、設(shè)計(jì)方案、研究計(jì)劃、標(biāo)準(zhǔn)操作流程。由2名人員同時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)，對(duì)于統(tǒng)計(jì)結(jié)果不相符的部分進(jìn)行核查并重新統(tǒng)計(jì)，提高研究結(jié)論的可靠性。臨床試驗(yàn)實(shí)施中所獲取的有關(guān)數(shù)據(jù)完全符合受試對(duì)象有關(guān)的臨床觀察和檢測(cè)的真實(shí)情況，數(shù)據(jù)具有真實(shí)性，資料完整性好。

4.影響因素分析

采用文獻(xiàn)分析法，將收集到的資料中可能對(duì)受試者脫落產(chǎn)生影響的變量設(shè)為觀察變量，進(jìn)行受試者脫落的單因素分析，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入logistic多因素回歸模型中，進(jìn)行多因素分析。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將收集到的數(shù)據(jù)，錄入Excel，使用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)管理、資料處理，采用描述性分析方法和t檢驗(yàn)、方差分析進(jìn)行單因素分析，采用logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，假設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05

結(jié) 果

1.受試者脫落原因基本情況

82例臨床研究脫落的受試者中，主動(dòng)要求退出的受試者構(gòu)成比最高，為53.66%，其次為試驗(yàn)方案原因(28.05%)、客觀原因(18.29%)。見(jiàn)表1。

表1 受試者脫落原因分布情況

2.肺癌藥物臨床試驗(yàn)受試者脫落單因素分析

在分析受試者脫落原因時(shí)，排除因死亡及明確因試驗(yàn)方案問(wèn)題而脫落的39名受試者，只納入剩余的82名脫落的受試者。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療周期、治療依從性、受試者心理特征、返院頻次均與肺癌藥物臨床試驗(yàn)受試者脫落有關(guān)。在82例脫落的受試者中，治療周期≥28天、依從性差、返院頻次高的比例明顯高于未脫落受試者，心理特征良好的受試者比例明顯低于未脫落的受試者。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 肺癌藥物臨床試驗(yàn)受試者脫落單因素分析

3.肺癌藥物臨床試驗(yàn)受試者脫落的多因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素篩選出來(lái)，作為自變量，將是否發(fā)生臨床試驗(yàn)受試者脫落設(shè)為因變量，按照表3中的方法進(jìn)行賦值，并納入logistic多因素回歸模型。

表3 各研究變量及賦值

最終篩選出治療周期≥28天、依從性差、返院頻次高、焦慮/抑郁的心理特征為臨床試驗(yàn)受試者脫落的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。治療周期≥28天的受試者發(fā)生脫落的風(fēng)險(xiǎn)是治療周期<28天受試者的2倍左右(OR=1.800)。接受臨床試驗(yàn)依從性差的受試者，發(fā)生脫落的風(fēng)險(xiǎn)是依從性好的受試者的2倍左右(OR=2.125)。焦慮/抑郁的不良心理特征也將增加受試者發(fā)生脫落的風(fēng)險(xiǎn)，大約2.3倍(OR=2.168)。返院頻次也是影響受試者脫落的主要因素，與每14天返院1次的受試者相比較，21天返院1次的受試者脫落的風(fēng)險(xiǎn)將增加59%(OR=1.592)，28天返院1次的受試者發(fā)生脫落的風(fēng)險(xiǎn)將增加78%(OR=1.782)。見(jiàn)表4。

表4 肺癌藥物臨床試驗(yàn)受試者脫落的logistic多因素分析

討 論

臨床研究中，為研究試驗(yàn)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝過(guò)程，以及藥物的治療效果與不良反應(yīng)，通常需要招募受試對(duì)象。臨床試驗(yàn)是以人為研究對(duì)象，藥物的給予方式、治療效果、安全性等因素都可能影響受試者接受研究的依從性[5]。提高受試對(duì)象接受研究的依從性，保證臨床試驗(yàn)的順利進(jìn)行，是臨床研究工作的關(guān)鍵。脫落是指臨床試驗(yàn)過(guò)程中受試者由于各種原因不能完成試驗(yàn)規(guī)定的全部流程而提前退出的現(xiàn)象[6]，可造成臨床研究中的數(shù)據(jù)缺失，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果出現(xiàn)偏倚。當(dāng)受試者脫落的比率較大，臨床數(shù)據(jù)缺失的程度也較為嚴(yán)重，將導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果的可信度降低[7]。然而在現(xiàn)實(shí)中，無(wú)論臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)多么合理和嚴(yán)格，由于受試者脫落導(dǎo)致的數(shù)據(jù)缺失都不可避免。如何有效避免受試者脫落現(xiàn)象的發(fā)生，提高臨床研究結(jié)論的可信度，是臨床研究者必須考慮的問(wèn)題。

對(duì)臨床研究中受試者脫落的影響因素的分析，能夠?yàn)楹侠磉x擇受試者、試驗(yàn)方案的實(shí)施管理提供客觀依據(jù)。本研究中，3240例受試者中出現(xiàn)脫落的受試者82例，脫落的原因主要包括受試者主動(dòng)要求退出、試驗(yàn)方案的相關(guān)原因以及失訪、死亡等客觀原因。其中受試者主動(dòng)要求退出的比率最高，為53.66%，大部分是由于工作原因不能堅(jiān)持完成試驗(yàn)以及對(duì)試驗(yàn)認(rèn)知不足的原因。不良反應(yīng)、治療方案更改、治療作用不明顯等客觀原因占28.05%?？梢?jiàn)，在臨床研究方案篩選受試者的過(guò)程中，應(yīng)向受試者詳細(xì)介紹臨床研究的目的和方法，提升受試者對(duì)接受臨床試驗(yàn)的認(rèn)知度，同時(shí)關(guān)注受試者的工作、社會(huì)等因素，盡量選擇可以在時(shí)間上配合完成試驗(yàn)的受試者。

多因素回歸分析結(jié)果顯示，治療周期≥28天、受試者接受治療的依從性差、返院頻次高、焦慮/抑郁的心理特征為臨床試驗(yàn)受試者脫落的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。治療周期較長(zhǎng)、返院頻次較高常導(dǎo)致受試者出現(xiàn)主觀反感等，造成不能持續(xù)完成試驗(yàn)，也是受試者接受治療依從性較差，產(chǎn)生焦慮或抑郁等不良心理特征的主要原因。對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)，疾病長(zhǎng)期的折磨會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)一定程度的焦慮和抑郁、多疑等負(fù)面情緒。而臨床研究藥物試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、治療結(jié)果不確定等更會(huì)加重受試者的心理負(fù)擔(dān)，對(duì)試驗(yàn)的結(jié)果產(chǎn)生懷疑，因而容易中途放棄。針對(duì)上述情況，可通過(guò)提高對(duì)受試者的健康教育，嚴(yán)格控制受試者的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，制定不良事件的規(guī)范化管理制度等方法改善受試者脫落的現(xiàn)象。