羅怡婧，劉安文，曾治民

(1.南昌大學a.第一臨床醫(yī)學院2017級；b.第二附屬醫(yī)院腫瘤科；2.江西省腫瘤臨床轉化重點實驗室，南昌 330006)

抑瘤素M(OSM)屬于IL-6細胞因子家族。OSM最早被發(fā)現(xiàn)是一種抑制黑素瘤細胞生長的細胞因子，故被稱為抑瘤素[1]。OSM參與了體內(nèi)多種生物調節(jié)過程，對不同類型細胞具有不同的作用。OSM能夠在不同的微環(huán)境中促進和抑制炎癥，調節(jié)免疫應答反應[2]，這些特性提示OSM可作為感染的早期預測指標、疾病的輔助診斷指標、器官的損傷預后指標，更可靠地標志和評估了體內(nèi)炎癥發(fā)生階段，可為患者提供正確治療方案。本文就OSM在炎癥中的作用機制及研究進展作一綜述。

1 OSM信號

OSM主要由單核/巨噬細胞，活化的T細胞、嗜中性粒細胞、活化的肥大細胞、嗜酸性粒細胞、妊娠期的蛻膜細胞、小膠質細胞和樹突狀細胞產(chǎn)生[3]。OSM先與受體分子gp130結合，隨后招募不同的第二受體分子，故OSM存在Ⅰ型受體(gp130/LIFRβ)和Ⅱ型受體(gp130/OSMRβ)兩種受體[3]。IL-6家族細胞因子可激活JAK-STAT3信號通路、MAPK信號通路和PI3K-Akt信號通路等，而OSM相較其更為復雜，主要有JAK/STAT信號通路、MAPK激酶信號通路(其中包括ERK、p38和JNK)、PI3K/Akt信號通路和PKCδ信號通路[3]。各信號通路均由OSM的兩種受體介導，其中Ⅰ型受體是LIF等IL-6家族細胞因子的受體；而Ⅱ型特異性受體的信號通路則更為多樣。gp130本身無激酶活性，它介導的信號傳遞依賴于細胞內(nèi)酪氨酸(Tyr)蛋白激酶JAK、LIFRβ和OSMRβ亦可結合JAK介導信號傳遞。JAKs家族中有4個成員，分別為JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，Ⅰ型受體結合的優(yōu)勢成員是JAK1，Ⅱ型受體則對JAK1和JAK2的結合能力相等[3]。STATs是JAK下游具有SH2結構的主要信號分子，JAK可以將其磷酸化激活，隨后STATs移入細胞核作為轉錄因子調節(jié)基因表達，這稱為JAK/STAT通路[3]。其中Ⅰ型受體可以激活STAT1、STAT3，Ⅱ型受體則可激活STAT1、STAT3和STAT5，而OSM激活STAT6的分子機制尚未明確[3]。還有一條重要的路徑是Ras-Raf-MAPK通路，其中包括激活ERK、p38和JNK。但是Ⅰ型受體和Ⅱ型受體的激活路徑不相同，Ⅰ型受體通過SHP2-Grb2-SOS路徑激活MAPKs，Ⅱ型受體通過Shc-Grb2-SOS路徑激活MAPKs，簡單地來說，也就是Grb2的適配器不同。除此之外，OSM可獨特地激活PI3K/Akt信號通和PKCδ信號通路，但其分子機制有待研究。OSM的信號通路同樣也需要負性調控機制，主要通過SOCS3來介導，可通過MEK-ERK1途徑調節(jié)SOCS3轉錄的穩(wěn)定性，gp130可直接結合SOCS3，但OSMRβ則需要JAK來結合SOCS3[3]。

OSM信號既有促炎作用，又有促纖維化作用，并且在不同疾病中表現(xiàn)出不同機制(圖1)。OSM主要通過JAK/STAT通路發(fā)揮強大的促炎作用；已知JAK抑制劑可以評估類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸炎和牛皮癬等疾病的療效，但是其治療效果略有差異。在不同炎癥性疾病和不同細胞類型中，OSM所激活的STAT轉錄因子可能有所不同，例如類風濕性關節(jié)炎患者滑膜成纖維細胞中OSM與TNF-α可協(xié)同誘導STAT3磷酸化，進而增強TNF-α對IL-6、MCP-1和RANTES的作用，抑制TNF-α對IL-8和GROα的作用，從而達到了促炎效果[4]。OSM對纖維化過程的影響主要體現(xiàn)在參與調控膠原蛋白的產(chǎn)生、增殖和遷移以及調節(jié)結締組織細胞中金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制劑的平衡上。不同的器官中OSM在其中發(fā)揮的特性不同，有的需要依賴于TGFβ通路，有的則是OSM的特性。

圖1 OSM信號通路致常見炎癥性疾病的機制

2 OSM與炎癥相關疾病

炎癥發(fā)生可以歸結于促炎物質和抗炎物質之間平衡過程的打破。OSM不是直接在炎癥過程中起作用，而是在炎癥周期通過調節(jié)一條平衡炎癥紐帶上的物質來影響炎癥。OSM是通過誘導或抑制炎癥周期中促炎因子以及趨化因子來發(fā)揮促炎或抑炎作用的，如可以通過誘導炎性細胞因子和黏附因子來引發(fā)炎癥，包括p-選擇素、e-選擇素、ICAM1、VCAM1、IL-6、CCL2和中性粒細胞趨化因子[5]；通過抑制TNF-α的產(chǎn)生和GM-CSF、IL-8、CXC趨化因子的基因表達，誘導基質金屬蛋白酶(TIMP-1)、急性期蛋白血清淀粉樣蛋白A(SAA)，α1-蛋白酶抑制劑(α1-Pi)和抗胰凝乳蛋白酶的產(chǎn)生來抑制炎癥[6-7]。OSM和OSMR在腸炎(IBD型)、類風濕性關節(jié)炎、肺部炎癥、皮炎、敗血癥、腎炎、心臟疾病等炎癥性疾病的組織中高表達(表1)。

表1 OSM在炎癥性疾病中的影響

表1(續(xù))

2.1 OSM與炎癥性腸病

IBD是一種復雜的腸道慢性炎癥。OSM在IBD腸組織中表達增加，IBD患者結腸OSM的上調與OSMR受體的過度表達有關。目前，TNF-α抗體是IBD的主要治療方法，然而高達40%的患者對抗腫瘤壞死因子藥物無反應[22]。OSM在抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)耐藥IBD模型中表現(xiàn)出促炎特性，可刺激CCD18Co細胞(原代人腸間質成纖維細胞)引起STAT3、STAT1、Akt和ERK1/2 MAP激酶磷酸化，誘導IL6、CCL2、CXCL1和CXCL10表達，進而達到白細胞招募作用來促炎[8]；WEST等[8]發(fā)現(xiàn)OSM和OSMR與IBD患者抗TNF-α抗體治療耐受有關，并提出OSM是IBD型腸炎的潛在治療靶點。TAN等[23]研究發(fā)現(xiàn)一種小腸結腸菌可以通過減少OSM分泌和增強腸屏障功能來減輕IBD患者的炎癥。近年來，有學者[24]針對OSM-OSMR軸采用分子模擬設計了3個小分子調節(jié)劑用于治療IBD。這些成果讓抗TNF治療IBD患者的眼中燃起希望之光，相信在未來不久人類定能攻克這一難題。

2.2 OSM與類風濕性關節(jié)炎

類風濕性關節(jié)炎是一種以關節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病，其中滑膜成纖維細胞產(chǎn)生細胞因子、趨化因子和促分解代謝酶是導致關節(jié)內(nèi)軟骨和骨被破壞的主要原因。在類風濕性關節(jié)炎患者的滑膜液中發(fā)現(xiàn)OSM濃度較高。OSM有顯著關節(jié)破壞引發(fā)炎性關節(jié)炎的潛力。在關節(jié)間質細胞(包括滑膜成纖維細胞和成骨細胞)中，OSM通過JAK/STAT和MAPK通路增強了炎癥介質和細胞因子受體的表達，包括IL-6、CCL2、CCL13、CXCL1、IL-1R1、ICAM1、OSMR、gp130和RANKL，但其具體信號機制尚待研究[5,9]。除此之外，類風濕性關節(jié)炎滑膜成纖維細胞中OSM與IL-1β協(xié)同誘導JAK/STAT通路激活致IL-6、RANKL等炎癥因子表達上調[9]。OSM與TNF-α協(xié)同可誘導類風濕性關節(jié)炎滑膜成纖維細胞中STAT3的磷酸化，增強IL-6、MCP-1和RANTES的表達，抑制IL-8和GROα的表達[4]。所以，人們希望OSM能成為類風濕性關節(jié)炎的治療靶標，但目前針對類風濕性關節(jié)炎使用人源化抗OSM單克隆抗體(GSK315234)并未取得藥效，該研究存在自限性，即GSK315234的中等親和力和快速脫模率[25]。gsk233811，是一種最近被開發(fā)出來的親和力比GSK315234高的人源化免疫球蛋白G1 kappa(IgG1k)單克隆抗體，也可以抑制OSM與gp130受體的結合[26]。

2.3 OSM與心臟疾病

急性心肌梗死的本質是心肌壞死，在斑塊破裂及血栓形成階段產(chǎn)生強烈的炎癥反應。在心肌梗死早期，OSM在心肌細胞中表達增加，可通過抑制心肌細胞凋亡、心肌細胞去分化和促進Reg3β分泌三方面來保護心血管。OSM可抑制心肌細胞凋亡。OSM可以在H9C2心肌細胞中通過激活STAT3信號通路誘導siNotch3基因來降低心肌梗死產(chǎn)生的活性氧和心臟組織氧化應激水平，從而減少心肌梗死面積[10-11]。OSM亦在心肌細胞去分化功能中扮演重要作用。在急性心肌梗死的小鼠模型中，OSM治療可誘發(fā)心肌梗死后心肌細胞的去分化和干細胞標志物的上調，說明OSM參與心肌細胞去分化和心臟重塑，心肌細胞去分化保護心肌梗死后的心臟[12]。在DCM和心肌梗死中，OSM通Ras/Raf/MEK/Erk通路介導心肌重構，激活胎兒基因(c-kit、Runx1、Dab2等)導致心肌細胞去分化[12]。另外，有研究[15]表明OSM在糖尿病心肌病中心肌去分化依賴于B-Raf/MEK/Erk信號通路，并誘導了祖細胞標志物的上調(c-kit、scal-1、Runx1、ANP、α-SM肌動蛋白)。此外，心肌細胞去分化和增殖的特征是肌節(jié)變性，有研究[27]表明OSM治療可增加心肌細胞基質金屬蛋白酶2(MMP-2)的表達和活性，從而導致肌節(jié)變性，但信號通路尚待研究。OSM可促進Reg3β分泌。在心肌梗死過程中，OSM刺激可通過JAK1/STAT3信號誘導分化的心肌細胞產(chǎn)生Reg3β，從而聚集巨噬細胞促進中性粒細胞清除來抑制炎癥[13-14]。然而，心臟疾病晚期，OSM在血清中水平持續(xù)升高，則會導致心肌細胞持續(xù)去分化，從而心臟收縮能力下降，導致擴張型心肌病的發(fā)生，最終發(fā)展為心力衰竭[10]。在心力衰竭(HF)中，針對OSMRβ胞外域的抗體施用或OSMRβ基因的單個等位基因的遺傳失活可以改善心臟功能[28]。這提示可以通過OSMR抗體、減少OSMR表達和抑制OSM心肌去分化信號通路來抑制DCM的病程發(fā)展。

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。已有研究報道OSM可以在人主動脈外膜成纖維細胞或平滑肌細胞中誘導炎癥反應[29],并且OSM和OSMR-β在小鼠的動脈粥樣硬化血管壁中表達增加[16]。OSM參與了動脈粥樣硬化的發(fā)展過程，如血管硬化、血管生成、斑塊破裂和血栓形成。OSM參與了動脈粥樣硬化血管硬化的過程。動脈粥樣硬化和心臟瓣膜病中血管鈣化離不開ALP的作用，ALP可以誘導HVSMC分化成成骨細胞。以往認為只有在OSM和TNF-α的共同作用下才能誘導HVSMC表達ALP，近期KAKUTANI等[16]發(fā)現(xiàn)OSM可通過JAK3/STAT3途徑促進HVSMC分化成成骨細胞從而導致動脈粥樣硬化血管鈣化。OSM促進動脈粥樣硬化血管生成和斑塊破裂。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是新生血管生成的重要因子，OSM可以上調HCASMC)和HASMC中的VEGF，VEGF的表達涉及PI3K、p38 MAPK、Erk1/2和STAT1/STAT3依賴的途徑[17]。此外，OSM參與了動脈粥樣硬化斑塊破裂的血栓形成。MIRSHAHI等[30]觀察到OSM以濃度依賴性的方式增加了HVSMC裂解物中的促凝血活性(PCA)，且OSM通過PI3-激酶和ERK1/2依賴性途徑體外誘導HVSMC中的纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)[18]。ZHANG等[31]發(fā)現(xiàn)巨噬細胞OSMRβ缺乏可減弱JAK2/STAT3信號，從而緩解動脈粥樣硬化的發(fā)展。

2.4 OSM與其他疾病

OSM還參與了其他炎癥，如肺炎、脂肪組織炎癥、皮炎、膿毒癥等，在這些疾病中均可檢測到OSM及受體表達的升高。肺內(nèi)OSM的主要來源是肺泡中性粒細胞，被證明可以誘導小鼠嗜酸性粒細胞浸潤的炎癥發(fā)生，也可以誘導肺上皮細胞分泌IL-33進而炎癥發(fā)生[19]。它也可以TNF受體相關因子5(TRAF5)依賴方式體外激活肺基質/成纖維細胞，誘導血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)的表達，進而促進嗜酸性粒細胞的外滲和積累，最終導致過敏性肺炎[20]。有研究[32]發(fā)現(xiàn)，敲除脂肪組織的OSMR，促進了脂肪組織炎癥，反向證明OSM在脂肪組織的抑炎作用。OSM在體外可將脂肪組織巨噬細胞表型從M1型向M2型極化，M2型是抗炎型，從而抑制脂肪組織炎癥[21]。目前有研究[33]通過檢測重癥監(jiān)護病房(ICU)感染患者出入院的OSM血清水平表明OSM可能是膿毒癥的一個潛在的預后標志物和治療靶點，但探討OSM在敗血癥中的作用機制研究尚不足?？傊?，需要更多的研究來了解OSM在肺部介導炎癥、在脂肪組織抑制炎癥以及在膿毒癥中的作用機制，以期為消除或減緩這些炎癥帶來新的治療藥物靶點。

3 小結與展望

OSM在不同微環(huán)境中起著抗炎作用或促炎作用。OSM的異常表達及其促炎和抑炎機制可能成為疾病治療的靶點。雖然已有研究表明OSM抗體無法治療類風濕性關節(jié)炎，但這并不能說明OSM抗體這一治療途徑的失敗，未來需要找尋具有更高親和力和降低脫模率的OSM抗體，并可以將此法運用于與OSM有關的其他疾病。除此之外，還可以通過融合OSMR上的兩個亞基來達到封閉受體的作用，或者對OSM的下游分子進一步研究來確定具體靶點。然而，目前對OSM關于炎癥中的分子機制仍不夠確切和完整。因此，未來在研究OSM參與炎癥的作用機制時，應更注意結合臨床，要著眼服務于臨床，讓基礎研究發(fā)揮出更大的價值。