王榮杰，韓彥青，王志榮，吳慧慧

(山西醫(yī)科大學(xué)a.第二臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教研室，太原 030001；b.附屬心血管病醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，太原 030024)

目前每3秒鐘就有1例新發(fā)癡呆患者，全球每年因癡呆造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)1萬億美元，我國是世界上癡呆負(fù)擔(dān)最嚴(yán)重的國家[1]。阿爾茨海默病(AD)是造成癡呆最重要的病因，所以探索阿爾茨海默病發(fā)生的病理機(jī)制是目前尤為重要的醫(yī)學(xué)課題。一些國內(nèi)外研究[2-4]在AD發(fā)現(xiàn)犬尿氨酸途徑(KP)的代謝紊亂，尤其是其中代謝產(chǎn)物犬尿喹啉酸(KYNA)的水平變化。本文對犬尿喹啉酸和阿爾茨海默病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 阿爾茨海默病與認(rèn)知障礙

認(rèn)知障礙是包括從主觀認(rèn)知下降到癡呆的整個范圍[5]。癡呆癥是一種人的大腦認(rèn)知能力下降的疾病。癡呆是由腦疾病或傷害引起的。最常見的疾病之一是阿爾茨海默病(AD)[6]，占60%～70%[2]。世界上大約有5000萬人患有癡呆癥，據(jù)估計，到2050年，老年癡呆癥患者的總?cè)藬?shù)將達(dá)到1.52億，其中大部分新增病例來自中低收入國家[2]。中國是世界上癡呆患者最多的國家，給公共和醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。

目前AD的主要病理機(jī)制是中樞神經(jīng)元中Aβ斑塊的異常積累，淀粉樣級聯(lián)假說認(rèn)為Aβ斑塊在神經(jīng)元異常積累會觸發(fā)一系列病理反應(yīng)：小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，慢性炎癥，谷氨酸水平升高，細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高，氧化應(yīng)激，突觸功能障礙，tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致纏結(jié)形成，神經(jīng)元丟失，最終導(dǎo)致AD[2,7]。一些研究[2-4]在AD中發(fā)現(xiàn)犬尿氨酸途徑(KP)的代謝紊亂，而其中的代謝產(chǎn)物犬尿喹啉酸(KYNA)一般被認(rèn)為是神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)，可以通過調(diào)整谷氨酸水平、細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平、氧化應(yīng)激等機(jī)制實現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)。

病理學(xué)和臨床研究在AD中觀察到色氨酸代謝分支KP的紊亂。無論是作為AD的病因還是結(jié)果，均可觀察到神經(jīng)毒性代謝物犬尿氨酸(KYN)水平升高[2]。KYN可通過犬尿氨基轉(zhuǎn)移酶(KAT)轉(zhuǎn)氨為KYNA，KYNA通過觸發(fā)抗炎和抗氧化活性來實現(xiàn)認(rèn)知功能保護(hù)。其水平的升高可能是一種代償性的保護(hù)機(jī)制，也可能是對認(rèn)知功能的損害，目前對其功能尚無定論，在認(rèn)知功能疾病中是一個研究熱點。調(diào)整KYNA水平是一種潛在的多目標(biāo)策略，可以使紊亂的KP正?；?，從而減緩AD的進(jìn)展[2]。

2 KYNA與犬尿氨酸途徑

色氨酸(TRP)是人體必需的氨基酸[8]，其主要代謝的4種途徑為：KP、羥基化、脫羧作用、轉(zhuǎn)氨作用。其中KP約占整體TRP降解的95%[9-10]。早期AD患者血漿中TRP降解增加[11]，KYN/TRP比值增加，并與他們的認(rèn)知能力呈負(fù)相關(guān)[12]。在免疫激活后，KP發(fā)揮將TRP轉(zhuǎn)化為一系列具有神經(jīng)毒性、神經(jīng)保護(hù)、氧化或抗氧化特性的小生物活性分子[2]。越來越多的證據(jù)表明，KP的代謝產(chǎn)物可能在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的發(fā)展中起重要作用[13]。

TRP首先在吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)和色氨酸2,3-二加氧酶(TDO)的作用下轉(zhuǎn)化為KYN[14-15]。之后分出3條主要的代謝途徑：犬尿氨酸3-單加氧酶(KMO)將KYN氧化為3-羥基犬尿氨酸(3-HK)，繼而通過犬尿氨酸酶(KYNU)水解為3-羥基鄰氨基苯甲酸(3-HAA)。KYNU也可以直接將KYN水解為鄰氨基苯甲酸(AA)，并進(jìn)一步水解為3-HAA。前兩種途徑最終代謝為喹啉酸(QUIN)。而KAT將KYN轉(zhuǎn)氨為KYNA[14]。

KYNA被普遍認(rèn)為是具有神經(jīng)保護(hù)功能的。在輕度認(rèn)知障礙(MCI)和AD患者腦脊液中的KYNA水平明顯更高[16]，是代償性的一種保護(hù)機(jī)制。所以將KP轉(zhuǎn)向KYNA這一保護(hù)劑可能是一種有益的措施[17]。

3 KYNA作為神經(jīng)保護(hù)劑

KYNA，也稱為4-羥基-喹啉-2-羧酸(4-hydroxy-quinoline-2-carboxylic acid)[18]。在人體腦部，KYNA在尾狀核中含量最高，丘腦、蒼白球、海馬區(qū)、頂葉皮質(zhì)和額葉皮質(zhì)含量較低，在小腦中的濃度最低[19]。KYNA主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，并在星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和炎癥反應(yīng)中被分泌，被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)作用[16]。KYNA從以下幾方面機(jī)制進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)作用。

3.1 KYNA作為自由基清除劑的保護(hù)機(jī)制

在AD的病理機(jī)制中可以觀察到線粒體功能障礙，線粒體功能障礙的一般特征是產(chǎn)生過多的自由基，KYNA作為一種自由基清除劑，最近的研究[4]發(fā)現(xiàn)KYNA可抵消與AD相關(guān)的線粒體功能障礙和神經(jīng)炎癥相關(guān)的過程，因此被認(rèn)為是線粒體功能障礙的內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)劑。

3.2 KYNA作為NMDAR和谷氨酸受體拮抗劑的保護(hù)機(jī)制

谷氨酸作用在離子型-甲基D天冬氨酸受體(NMDAR)時，過度或長時間激活可引起神經(jīng)元死亡[17]。KYNA具有強(qiáng)大的NMDAR抑制劑功能，可以間接減輕細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、活性氧(ROS)等下游產(chǎn)物的興奮性毒性[4]。KYNA是一種廣譜、非選擇性的谷氨酸受體拮抗劑[18]，同時是所有3種離子型谷氨酸受體的拮抗劑[3]。KYNA激活G蛋白偶聯(lián)受體35(GPR35)信號傳導(dǎo)，GPR35在背根神經(jīng)節(jié)和海馬神經(jīng)元中也發(fā)揮功能[17]，通過GPR35可減少大腦中的谷氨酸釋放，減少神經(jīng)膠質(zhì)和巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的釋放[2]。在皮層下區(qū)域，KYNA還可以通過抑制α7煙堿乙酰膽堿受體(α7nAChRs)導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸水平的降低[20]。因此增高的KYNA水平可以減少炎性介質(zhì)釋放，改善AD患者的發(fā)生與進(jìn)展。

3.3 KYNA通過抗炎和抗氧化活性的保護(hù)機(jī)制

KYNA可觸發(fā)抗炎和抗氧化活性，改變的KYNA水平可能提示炎癥反應(yīng)[2]。同時KYNA是一種抗氧化劑，可清除ROS的活性，并且可以防止因過度炎癥引起的組織損傷[2]。KYNA主要通過以下幾種方式減輕炎癥條件下的炎癥[2,17,21]：減少單核細(xì)胞中的TNF表達(dá)；T細(xì)胞受體分泌IL-4刺激變異自然殺傷樣T細(xì)胞；LPS誘導(dǎo)IL-23形成樹突細(xì)胞(DCs)[21]。另外，KYNA激活GPR35信號傳導(dǎo)[17]，通過GPR35可減少大腦中的谷氨酸釋放，減少神經(jīng)膠質(zhì)和巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的釋放[2]。

4 升高的KYNA水平對AD認(rèn)知功能的改善

在動物實驗水平通過抑制外周KMO的活性，增加腦中KYNA的水平，可以預(yù)防實驗動物的空間記憶喪失，改善實驗動物的認(rèn)知功能[22]。在敲除小鼠KMO相關(guān)基因后，大腦和血漿中KYNA的水平顯著地升高，且實驗動物的認(rèn)知功能有一定的改善[23]。

5 KYNA在AD中的水平

KYNA在AD血漿和腦脊液中的水平尚無定論，有些研究[24-25]顯示在AD的紋狀體和海馬可見KYNA水平的升高，有些研究[2,26]顯示在AD的腦脊液中可見KYNA水平的下降，有些研究[16]顯示在AD患者的血液中KYNA水平無明顯變化。

有學(xué)者[24-25]對AD患者的尸檢發(fā)現(xiàn)，AD的殼核、尾狀核、紋狀體、海馬中，KYNA的表達(dá)顯著增加。在AD患者腦的其他區(qū)域，KYNA僅有輕微增加[25]。有報道[16]稱AD患者的腦脊液中的KYNA水平較正常人相比顯著增加，與健康對照組和額顳癡呆(FTD)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)等其他神經(jīng)退行性疾病相比，AD患者腦脊液中的KYNA平均濃度更高。在AD患者血清中檢測到抗結(jié)合KYNA的循環(huán)免疫球蛋白A(IgA)水平升高[27]。腦脊液中的高KYNA濃度可能反映AD患者的補(bǔ)償機(jī)制，這是基于其神經(jīng)保護(hù)功能，但也可能是免疫激活后的炎癥反應(yīng)[16]。

但是有研究[2,26]顯示KYNA的水平在AD患者腦脊液中降低。腦脊液中KYNA/QUIN比值也降低[26]。且血清和腦脊液中KYNA的水平呈強(qiáng)正相關(guān)[26]。與健康人相比，AD癡呆患者的血漿KYNA濃度保持不變[16]。

6 KYNA對認(rèn)知功能的損害

主流的觀點認(rèn)為KYNA是一種神經(jīng)保護(hù)劑，可以改善AD的認(rèn)知功能，但是仍有一部分研究顯示KYNA的升高可能會對某些認(rèn)知域產(chǎn)生損害作用：CHESS等[28]的研究顯示內(nèi)源性KYNA的升高會產(chǎn)生空間工作記憶不足；POCIVAVSEK等[29]的研究顯示海馬區(qū)KYNA的急性升高會損害小鼠的學(xué)習(xí)和空間認(rèn)知能力，KYNA的急劇減少可改善小鼠在Morris水迷宮測試中的表現(xiàn)；ZDORI等[24]認(rèn)為KYNA水平過高會對大鼠產(chǎn)生不良反應(yīng)，如探索活動減少、共濟(jì)失調(diào)等，而對學(xué)習(xí)能力的影響很小?？赡苁且蜻@部分研究的樣本量較少，導(dǎo)致的研究并不能完全成立；也有可能是在正常小鼠中，急劇增高KYNA的水平會激活KP而導(dǎo)致認(rèn)知損害。

7 小結(jié)

KYNA是由TRP通過KP產(chǎn)生的一種重要代謝產(chǎn)物，雖然在AD動物模型及患者中KYNA尚無定論，但普遍認(rèn)為KYNA在AD具有認(rèn)知保護(hù)的作用。雖然某些研究中認(rèn)為KYNA的急劇升高可能會在正常動物中造成認(rèn)知域的損害，這可能是由于急劇增高KYNA激活KP導(dǎo)致的，也可能是研究本身的樣本量較小導(dǎo)致其結(jié)論并不能完全成立。從治療的角度來看，在AD中升高KYNA的水平對認(rèn)知功能是有益的，具體可以通過抑制KMO這一關(guān)鍵酶實現(xiàn)[30]，但是這尚需更多的研究去佐證。