陳塍林，惠曙國(guó)，王曦，王建朋，支力強(qiáng)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中機(jī)體可迅速激活凝血系統(tǒng)，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)血液，凝血酶含量增加，血液變?yōu)楦吣隣顟B(tài)，并在術(shù)后持續(xù)數(shù)天或更長(zhǎng)時(shí)間，加之患者術(shù)后臥床，運(yùn)動(dòng)受限，下肢靜脈血液回流受限，深靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1]。深靜脈血栓的發(fā)生不僅影響康復(fù)鍛煉，還可增加感染、肺栓塞、器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，凝血反應(yīng)屬于機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的一種，應(yīng)激反應(yīng)是靜脈血栓栓塞的高危因素之一[2-3]。皮質(zhì)醇是腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的一種壓力性激素，在各種壓力狀態(tài)下大量合成，被認(rèn)為是敏感的應(yīng)激指標(biāo)，臨床也常監(jiān)測(cè)圍術(shù)期皮質(zhì)醇的變化用于評(píng)估患者機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)[4-5]。目前皮質(zhì)醇與深靜脈血栓的關(guān)系報(bào)道并不多見(jiàn)，其臨床意義尚不明確，鑒于此，現(xiàn)觀察全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者圍術(shù)期血清皮質(zhì)醇變化，分析其與深靜脈血栓的關(guān)系，旨在為臨床病情判斷和治療提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年1月—2020年12月于西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬紅會(huì)醫(yī)院關(guān)節(jié)外科膝關(guān)節(jié)病區(qū)行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者213例為研究對(duì)象，根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生深靜脈血栓分為血栓組(46例)和無(wú)血栓組(167例)。2組患者性別、年齡、飲酒史、基礎(chǔ)疾病、病程、原發(fā)病、術(shù)中輸血、既往激素治療史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，血栓組體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、靜脈血栓家族史高于無(wú)血栓組(P<0.05)，見(jiàn)表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫審字SP20180625號(hào))，全部患者和家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 血栓組及無(wú)血栓組患者臨床資料比較 [例(%)]

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 深靜脈血栓診斷參考 “深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)”標(biāo)準(zhǔn)[6]。 (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重膝關(guān)節(jié)疼痛、畸形、功能障礙，需行人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療；②具備手術(shù)指征，無(wú)麻醉禁忌證；③手術(shù)前檢查凝血四項(xiàng)提示凝血功能正常；④術(shù)后病情穩(wěn)定。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤，嚴(yán)重創(chuàng)傷，燒傷等；②血液系統(tǒng)疾??；③既往經(jīng)臨床診斷的周圍血管疾病，主動(dòng)脈栓塞，血管介入治療病史；④近1周服用抗凝藥物者；⑤肥胖、手術(shù)耐力差、嚴(yán)重糖尿病、心肺功能障礙不能耐受手術(shù)者；⑥術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥、感染、心理狀態(tài)不穩(wěn)定者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法 手術(shù)后1、3、7 d采集患者靜脈血3 ml，離心取上清液-80℃保存，48 h內(nèi)完成檢測(cè)。采用AQT90FLEX全自動(dòng)熒光免疫分析儀(丹麥雷度公司)以放射免疫法檢測(cè)血清皮質(zhì)醇，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物公司；使用CS 5100全自動(dòng)血凝分析儀(日本希森美康公司)以免疫比濁法檢測(cè)D-二聚體水平。

1.4 深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[7]患者手術(shù)后1、3、7 d采用Wells 評(píng)分評(píng)估深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)：惡性腫瘤活動(dòng)期記1分，癱瘓、偏癱、近期下肢石膏固定記1分，4周內(nèi)大手術(shù)或臥床>3 d記1分，沿深靜脈走行觸痛記1分，與對(duì)側(cè)比較肢體腫脹記1分，與無(wú)癥狀側(cè)比較小腿周徑增粗>3 cm記1分，凹陷性水腫記1分，深靜脈曲張記1分，既往DVT病史記1分，可能成為DVT外的診斷記-2分。各項(xiàng)得分相加為Wells總分，Wells 總分≤0分為低風(fēng)險(xiǎn)，1～2分為中風(fēng)險(xiǎn)，≥3分為高風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 2組手術(shù)后血清皮質(zhì)醇、D-二聚體水平及Wells 評(píng)分比較 隨術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)2組血清皮質(zhì)醇、D-二聚體水平及Wells 評(píng)分先升高再降低(P<0.01)，2組血清皮質(zhì)醇、D-二聚體、Wells 評(píng)分存在交互效應(yīng)(F交互=41.053、32.540、21.001，P均<0.01)，手術(shù)后1、3、7 d，血栓組血清皮質(zhì)醇、D-二聚體水平及Wells 評(píng)分均高于無(wú)血栓組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 血栓組及無(wú)血栓組患者血清皮質(zhì)醇、D-二聚體水平及Wells評(píng)分比較

2.2 血清皮質(zhì)醇與血清D-二聚體、Wells 評(píng)分相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析表明，手術(shù)后3 d皮質(zhì)醇與D-二聚體呈高度正相關(guān)(r=0.761，P=0.000)，Spearman秩相關(guān)分析皮質(zhì)醇與Wells 評(píng)分呈高正相關(guān)(r=0.787，P=0.000)。手術(shù)后1、 7 d皮質(zhì)醇與 D-二聚體、Wells 評(píng)分呈弱正相關(guān)(r=0.361、0.402、0.315、0.398，P=0.0012、0.009、0.018、0.010)。

2.3 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生深靜脈血栓的危險(xiǎn)因素分析 以深靜脈血栓(賦值：0=否，1=是)為因變量，納入體質(zhì)量、吸煙史(賦值：0=無(wú)，1=有)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、靜脈血栓家族史(賦值：0=無(wú)，1=有)、皮質(zhì)醇、D-二聚體、Wells 評(píng)分(賦值：0=正常，1=升高)為自變量進(jìn)入Logistic多因素回歸方程，連續(xù)性變量均未賦值，結(jié)果示手術(shù)后3 d高水平皮質(zhì)醇、高水平D-二聚體、高Wells 評(píng)分是全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生深靜脈血栓的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 影響全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生深靜脈血栓的多因素Logistic回歸分析

2.4 血清皮質(zhì)醇、D-二聚體水平及Wells評(píng)分預(yù)測(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生的價(jià)值 手術(shù)后3 d血清皮質(zhì)醇水平預(yù)測(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生的AUC為0.726，略低于血清D-二聚體和Wells 評(píng)分(Z=2.165、2.203，P=0.021、0.019)，見(jiàn)表4、圖1。

表4 血清皮質(zhì)醇、D-二聚體水平及Wells 評(píng)分對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生的預(yù)測(cè)效能

圖1 相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生的ROC圖

3 討 論

凝血反應(yīng)是機(jī)體急性應(yīng)激下的一種保護(hù)性反應(yīng)，當(dāng)機(jī)體處于長(zhǎng)期應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，可導(dǎo)致過(guò)度凝血反應(yīng)，血栓形成和靜脈栓塞。大量流行病學(xué)研究表明，應(yīng)激與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性，應(yīng)激反應(yīng)通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦—垂體—腎上腺軸介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)、激素的變化，影響特定凝血途徑，導(dǎo)致血小板活化和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并通過(guò)影響血液動(dòng)力學(xué)變化間接抑制抗凝血系統(tǒng)[8]。手術(shù)創(chuàng)傷作為強(qiáng)烈的應(yīng)激源，可引起圍術(shù)期機(jī)體高度應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血液黏滯度增加，深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增大，尤其是骨科大手術(shù)，比如全髖關(guān)節(jié)置換、全膝關(guān)節(jié)置換、髖部骨折等[9-11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血清皮質(zhì)醇水平增高與深靜脈血栓的發(fā)生存在密切關(guān)系，提示皮質(zhì)醇濃度增加可能促使血液高凝狀態(tài)。皮質(zhì)醇被認(rèn)為是一種壓力性激素，又稱應(yīng)激激素，由11-脫氧皮質(zhì)醇經(jīng)11β-羥化酶作用生成，在內(nèi)源性和外源性各種壓力作用下皮質(zhì)醇分泌增多，在應(yīng)激反應(yīng)撤退后逐漸降低，長(zhǎng)期高皮質(zhì)醇水平可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的影響[12]?，F(xiàn)有研究顯示，皮質(zhì)醇濃度的增加與心血管疾病高危因素——高血壓、糖尿病、肥胖、心血管疾病發(fā)生有關(guān)[13]，長(zhǎng)期或過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致皮質(zhì)醇功能障礙，引發(fā)炎性反應(yīng)和持續(xù)疼痛[14]。但是目前皮質(zhì)醇與術(shù)后深靜脈血栓的關(guān)系尚存在一定爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為，皮質(zhì)醇可影響機(jī)體凝血系統(tǒng)，皮質(zhì)醇水平增加可促使兒茶酚胺釋放，引起凝血因子Ⅷ(FⅧ)、血管性血友病因子抗原(vWF)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)和纖維蛋白原水平增加[15-16]，加速血小板活化和聚集。但是McLawhorn等[17]對(duì)行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)前2 h分別靜脈注射100 mg氫化可的松和生理鹽水，注射氫化可的松的患者術(shù)后血清凝血酶原片段(凝血酶生成標(biāo)志物)水平較注射生理鹽水患者低，纖溶酶-α2-抗纖溶酶復(fù)合物(纖維蛋白溶解標(biāo)志物)水平較注射生理鹽水患者高，該結(jié)果提示，補(bǔ)充外源性皮質(zhì)醇有助于抑制血液高凝狀態(tài)。本研究結(jié)果支持皮質(zhì)醇濃度增加促使血液高凝狀態(tài)的結(jié)論，推測(cè)分歧的原因可能為術(shù)前預(yù)先外源性給予皮質(zhì)醇主要發(fā)揮抗炎作用機(jī)制，通過(guò)抑制炎性反應(yīng)水平降低凝血酶原水平和靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，而手術(shù)應(yīng)激下高濃度皮質(zhì)醇主要發(fā)揮促凝機(jī)制，皮質(zhì)醇在圍術(shù)期凝血/抗凝血機(jī)制中可能發(fā)揮雙重作用。皮質(zhì)醇致全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的具體機(jī)制為：手術(shù)刺激下下丘腦—垂體—腎上腺激活，皮質(zhì)醇快速分泌，兒茶酚胺大量合成，進(jìn)而激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血液高黏滯狀態(tài)，增加深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。其次，皮質(zhì)醇可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生vWF，vWF進(jìn)一步引起FⅧ升高[18-19]，引起凝血系統(tǒng)亢奮。

本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清皮質(zhì)醇水平與深靜脈血栓相關(guān)標(biāo)志物——D-二聚體及深靜脈血栓相關(guān)Wells 評(píng)分呈正相關(guān)，其中D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物，其水平升高提示血液高凝，被“靜脈血栓栓塞管理指南”推薦為深靜脈血栓形成的初篩指標(biāo)，Wells評(píng)分是臨床應(yīng)用最廣的深靜脈血栓評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)具有較高的特異度[20-21]，由此可見(jiàn)皮質(zhì)醇水平與深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)程度有關(guān)，可作為其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的生物學(xué)指標(biāo)。本研究ROC分析結(jié)果顯示，血清皮質(zhì)醇水平預(yù)測(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的AUC達(dá)0.726，與D-二聚體和Wells 評(píng)分比較略低，但比較接近，說(shuō)明血清皮質(zhì)醇在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有一定價(jià)值。值得注意的是，由于皮質(zhì)醇水平受心理狀態(tài)、環(huán)境、疾病等因素影響較大，其尚不能單獨(dú)作為深靜脈血栓的評(píng)估指標(biāo)，仍需結(jié)合臨床癥狀、D-二聚體、超聲等進(jìn)行綜合判斷。

綜上，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生深靜脈血栓患者血清皮質(zhì)醇水平高于未發(fā)生深靜脈血栓患者，皮質(zhì)醇水平與深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，可作為全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后深靜脈血栓評(píng)估的輔助指標(biāo)。本研究創(chuàng)新之處在于闡述了應(yīng)激指標(biāo)皮質(zhì)醇和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的關(guān)系，局限之處在于尚不能證明皮質(zhì)醇水平升高是引起靜脈血栓的直接因素，仍需開(kāi)展基礎(chǔ)研究加以證實(shí)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

陳塍林、惠曙國(guó)：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)；王曦：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;王建朋：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;支力強(qiáng)：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改