許俊英 曹美芳

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性關(guān)節(jié)炎癥、進(jìn)展性功能障礙為主的自身免疫疾病，具有發(fā)病率及致殘率較高、早期癥狀不典型等特點(diǎn)。RA的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未明確。目前，RA的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)檢測及X線檢查。RF在RA患者中的敏感度雖然較高，但特異性較低，易造成診斷結(jié)果的假陽性。嗅素結(jié)構(gòu)域家族蛋白4(olfactomedin 4，OLFM4)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種抗細(xì)胞凋亡糖蛋白。OLFM4在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中參與了抗炎過程。有研究顯示，與骨關(guān)節(jié)炎患者相比，OLFM4在RA患者滑膜組織中的表達(dá)增高，且與RF的表達(dá)水平相關(guān)。而探討OLFM4在RA診斷中的應(yīng)用價值的研究報道較少，本文擬通過對照研究，探討血清中RF及OLFM4聯(lián)合檢測在RA早期診斷中的價值，旨為臨床提高RA早期診斷水平提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年3月至2020年3月淄博市市立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及住院RA患者158例設(shè)為RA組，選取同期在風(fēng)濕免疫科確診的其他自身免疫性疾病患者146例設(shè)為非RA組，再選取同期本院體檢中心的健康體檢者141例設(shè)為對照組。3組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 3組對象一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：RA組患者均符合1987年由美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；非RA患者中患有的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥癥、強(qiáng)制性脊柱炎及骨性關(guān)節(jié)炎的診斷均符合相關(guān)的國內(nèi)外診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除重要器官(如心臟、肝臟、腎臟等)有疾病的患者。

1.3 方法 比較3組對象血清RF、OLFM4水平，通過繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線分析上述單一及兩項指標(biāo)聯(lián)合檢測診斷RA的敏感度和特異性，以評估2者在RA中的診斷價值。RF采用免疫比濁法檢測，使用生化試劑盒(美康生物科技有限公司)和日立7600生化儀進(jìn)行檢測，操作嚴(yán)格按照試劑盒(深圳市生科源技術(shù)有限公司)的說明書進(jìn)行。OLFM4采用ELISA檢測，操作嚴(yán)格按照試劑盒(上海吉朵生物科技有限公司)說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 3組對象血清RF及OLFM4水平比較 與對照組和非RA組相比，RA組血清RF和OLFM水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)；非RA組血清RF和OLFM水平較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 3組對象血清RF、OLFM4水平比較

2.2 RF及OLFM4單獨(dú)及聯(lián)合診斷RA的效能評價 以RF、OLFM4為檢驗(yàn)變量，以RA診斷標(biāo)準(zhǔn)為結(jié)果變量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清RF診斷RA的AUC為0.897，最佳截斷值為41.41 IU/mL；血清OLFM4診斷RA的AUC為0.928，最佳截斷值為43.92 μg/mL；2者聯(lián)合檢測診斷RA的AUC為0.943。2者聯(lián)合診斷RA的AUC(

P

=0.019)、敏感度(

P

=0.032)和特異性(

P

=0.041)均高于RF；2者聯(lián)合診斷RA的AUC(

P

=0.036)和敏感度(

P

=0.047)均高于OLFM4，而特異度與OLFM4比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

=0.356)。見表3、圖1。

表3 血清RF、OLFM4單一及聯(lián)合檢測對RA的診斷價值比較

圖1 血清RF、OLFM4單獨(dú)及聯(lián)合檢測診斷RA的ROC曲線

3 討論

RF是最早在臨床上應(yīng)用的RA患者血清學(xué)標(biāo)志物，具有經(jīng)濟(jì)、便捷，能反應(yīng)患者病情程度等特點(diǎn)。已有大量研究表明，RF值升高預(yù)示著RA患者病情加重，而其降低則代表患者的病情正在好轉(zhuǎn)。在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)RF對RA診斷的敏感度為87.5%，與田軍的研究結(jié)果類似。另有報道稱，RF對RA的診斷雖具有較高的敏感性，卻缺乏特異性，其在干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、感染性疾病、結(jié)締組織病，甚至1%～5%的正常人血清中表達(dá)水平也可呈陽性。且本研究發(fā)現(xiàn)，RF對RA診斷的特異度為89.9%，低于OLFM4的診斷特異度，這與既往研究相一致。本研究結(jié)果充分說明，RF因其具有較低的特異性，在RA早期診斷中的作用具有一定的局限性。

OLFM4是嗅質(zhì)相關(guān)蛋白家族成員之一，最早克隆于人原始粒細(xì)胞。本研究發(fā)現(xiàn)OLFM4在對照組、非RA組及RA組中的水平依次增高，差異顯著，表明OLFM4在RA患者血清中表達(dá)顯著高于健康人群及非RA患者，此與王茹等研究結(jié)果相一致。Ren等通過western blot和免疫組化試驗(yàn)證實(shí)，OLFM4在RA患者的滑膜組織中呈過表達(dá)，這可能是因?yàn)镺LFM4在炎癥的刺激下表達(dá)上調(diào)，參與成纖維樣滑膜細(xì)胞的增殖。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)OLFM4對RA診斷的靈敏度和特異性均高于RF，這說明OLFM4對RA的診斷效能高于RF。而研究發(fā)現(xiàn)OLFM4在RA患者滑膜組織中的表達(dá)與RF相關(guān)。本研究ROC曲線結(jié)果顯示，血清RF、OLFM4聯(lián)合診斷RA的特異度和敏感度均顯著高于RF單獨(dú)檢測；而2者聯(lián)合診斷RA的敏感度顯著高于OLFM4單獨(dú)檢測，特異度與OLFM4相比差異不顯著，具體機(jī)制有待于后續(xù)研究中進(jìn)一步探索。

綜上所述， RF、OLFM4單獨(dú)及聯(lián)合檢測在RA診斷中的價值，明確了OLFM4的診斷價值高于RF，且聯(lián)合檢測的價值高于單獨(dú)檢測。