張 逍，張 璐，石芳鑫

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，大連 116011)

肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension，PAH)是一種由不同疾病和(或)發(fā)病機制所引發(fā)的并發(fā)癥，肺動脈壓力升高及肺血管阻力增大可能導(dǎo)致右心負(fù)荷增加、右心功能不全、右心衰竭甚至死亡等不良結(jié)局[1]。妊娠合并PAH的發(fā)病率低，但母兒病死率可分別達(dá)到30%～56%和11%～28%，合并艾森曼格綜合征時孕產(chǎn)婦病死率可高達(dá)36%，嚴(yán)重威脅母兒健康[2]。但目前妊娠合并PAH孕婦的孕期管理仍處于探索階段，各臨床指南及專家共識仍存爭議，需大量的臨床數(shù)據(jù)支持。故本研究通過回顧分析52例妊娠合并PAH孕婦的臨床資料，為指導(dǎo)妊娠合并PAH孕婦的臨床管理提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2003年1月至2020年12月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科住院并診斷為妊娠合并PAH的孕婦，共57例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)超聲心動圖估測PASP≥30mmHg；(2)在我院產(chǎn)科住院并終止妊娠且臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠結(jié)局未知及臨床資料不完整的孕婦(1例)；(2)終止妊娠原因與PAH無關(guān)的孕婦(共4例，均為妊娠早期因個人原因主動要求終止妊娠)。最終納入52例妊娠合并PAH孕婦，年齡21～41歲，平均(28.7±4.1)歲，初產(chǎn)婦47例(其中雙胎1例)，經(jīng)產(chǎn)婦5例，平均終止妊娠時間為孕32.2周，平均住院時間(9.0±3.5)天。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) PAH：根據(jù)超聲心動圖估測肺動脈收縮壓≥30mmHg(1mmHg=0.133kPa)即診斷為PAH，輕度：30～49mmHg；中度：50～79mmHg；重度：≥80mmHg[1]。心功能分級：采用紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級法，分為Ⅰ～Ⅳ級。妊娠分期、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、圍產(chǎn)期的定義均參照《婦產(chǎn)科學(xué)》第9版。醫(yī)源性胎兒丟失：包括治療性流產(chǎn)、治療性引產(chǎn)、治療性剖宮取胎。臨床癥狀進(jìn)展：包括因勞累引起的任何癥狀，如胸悶、氣短、疲勞、虛弱、胸痛、咳嗽、咯血、暈厥、心律失常和藥物改變。臨床癥狀進(jìn)展快：在妊娠4周內(nèi)開始出現(xiàn)臨床癥狀，或在妊娠期間，孕婦的臨床癥狀在4周內(nèi)迅速惡化[3]。PAH分類參照2018年第六屆世界肺動脈高壓世界衛(wèi)生研討會[4]。

1.3 研究方法 收集52例妊娠合并PAH孕婦的病例資料：年齡、孕產(chǎn)次、住院時間、是否定期產(chǎn)檢、是否及時就診、PAH原發(fā)疾病類型、PAH診斷時間、心臟手術(shù)史、心功能分級、是否合并艾森曼格綜合征、妊娠期合并癥、臨床癥狀、體征、輔助檢查、母兒結(jié)局、終止妊娠時機、終止妊娠方式、麻醉方式等。本研究定義不良妊娠結(jié)局為出現(xiàn)醫(yī)源性胎兒丟失、死胎、早產(chǎn)兒、胎兒生長受限、新生兒窒息、新生兒心血管畸形、轉(zhuǎn)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care unit，NICU)中的一項或幾項。分析不同嚴(yán)重程度的PAH對妊娠結(jié)局的影響及出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的相關(guān)因素。

2 結(jié) 果

2.1 PAH原發(fā)疾病情況 52例PAH孕婦的原發(fā)病因以先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)為主(38例，73.1%)，其次為特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary hypertension，IPAH)(6例，11.5%)、風(fēng)濕性心臟病(3例，5.8%)、心臟瓣膜疾病(3例，5.8%)、圍產(chǎn)期心肌病(2例，3.9%)。CHD患者中，房間隔缺損(17例，44.7%)、室間隔缺損(9例，23.7%)、動脈導(dǎo)管未閉(3例，7.9%)、法洛四聯(lián)癥(4例，10.5%)、聯(lián)合缺陷(5例，13.2%)。

2.2 輕、中、重度PAH孕婦的一般資料、臨床資料及妊娠結(jié)局比較

2.2.1 輕、中、重度PAH孕婦的一般資料比較 52例妊娠合并PAH孕婦中，輕度PAH組18例(35%)，中度PAH組16例(30%)，重度PAH組18例(35%)。3組的年齡、孕次、產(chǎn)次、總住院時間、術(shù)后住院時間以及孕前診斷PAH、定期產(chǎn)檢、及時就診、合并妊娠期高血壓疾病、合并妊娠期糖尿病、合并艾森曼格綜合征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組的原發(fā)病因及心功能分級比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 輕、中、重度PAH孕婦一般資料比較

2.2.2 輕、中、重度PAH孕婦的臨床資料比較 重度PAH組出現(xiàn)咳嗽癥狀、口唇發(fā)紺的比例明顯高于輕度PAH組(P<0.05)，出現(xiàn)臨床癥狀進(jìn)展快的比例較其余兩組均明顯增加(P<0.05)。但3組孕婦出現(xiàn)心悸、胸悶癥狀差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。中、重度組孕婦出現(xiàn)異常心電圖的比例明顯高于輕度組，重度PAH組17例孕婦的心電圖均顯示異常，同時重度組的心電圖提示的心電軸右偏及右心室大的比例明顯增加(P<0.05)。但超聲心動圖提示合并心包積液、出現(xiàn)右心系統(tǒng)大、左心系統(tǒng)大的發(fā)生率在三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。重度PAH組孕婦的血紅蛋白(hemoglobin,HB)和紅細(xì)胞壓積(hematocrit determination,HCT)水平明顯高于輕、中度PAH組(P<0.05)。見表2。

表2 輕、中、重度PAH孕婦的臨床資料比較

2.2.3 輕、中、重度PAH孕婦母兒結(jié)局比較 不良母兒結(jié)局的發(fā)生率分別為：孕產(chǎn)婦心力衰竭(8%)、孕產(chǎn)婦轉(zhuǎn)心臟病重癥監(jiān)護(hù)室(6%)、孕產(chǎn)婦死亡(4%)、醫(yī)源性胎兒丟失(19%)、死胎(4%)、早產(chǎn)兒(18%)、胎兒生長受限(4%)、新生兒心血管畸形(3%)、新生兒轉(zhuǎn)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care unit，NICU)(18%)。三組間母兒結(jié)局除新生兒轉(zhuǎn)NICU外均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，但重度PAH組出現(xiàn)孕產(chǎn)婦心力衰竭、轉(zhuǎn)心臟病重癥監(jiān)護(hù)室、死亡事件、早產(chǎn)、醫(yī)源性胎兒丟失、死胎及新生兒轉(zhuǎn)NICU的發(fā)生率均高于輕、中度組。見表3。2例死亡病例均為重度PAH組孕產(chǎn)婦，基本情況見表4。

表3 輕、中、重度PAH孕婦母兒結(jié)局比較

表4 死亡病例基本情況

續(xù)表4

2.3 輕、中、重度PAH孕婦終止妊娠時間、終止妊娠方式、麻醉方式比較 輕度PAH組的平均妊娠時間接近足月，而重度PAH組的平均妊娠時間還未及孕28周(P<0.05)。3組的終止妊娠方式均以剖宮產(chǎn)為主(P>0.05)。91%(41/45)的剖宮產(chǎn)孕婦采用椎管內(nèi)麻醉(P<0.05)。見表5。

表5 輕、中、重度PAH孕婦終止妊娠時間、終止妊娠方式、麻醉方式比較

2.4 妊娠合并PAH孕婦不良妊娠結(jié)局的危險因素分析 單因素分析顯示，臨床癥狀進(jìn)展快、出現(xiàn)口唇發(fā)紺、出現(xiàn)胸悶癥狀、重度PAH、心功能分級≥Ⅲ級為妊娠合并PAH孕婦出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的危險因素(P<0.05)。見表6。多因素分析示，重度PAH和心功能≥Ⅲ級為妊娠合并PAH孕婦出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素。重度PAH孕婦出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的相對危險度為輕中度PAH孕婦的6.557倍(P=0.010)，心功能≥Ⅲ級的PAH孕婦出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的相對危險度為心功能Ⅰ～Ⅱ級的PAH孕婦的6.881倍(P=0.011)。見表7。

表6 妊娠合并PAH孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局危險因素的單因素分析

表7 妊娠合并PAH孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局危險因素的多因素分析

3 討 論

3.1 妊娠合并PAH的原發(fā)病因 PAH是一類由于不同疾病和發(fā)病機制導(dǎo)致的肺血管阻力進(jìn)行性增高，最終可能發(fā)展為右心衰竭甚至死亡的惡性疾病。在我國，PAH最常見的原發(fā)病因為CHD，其次為IPAH。Badesch等基于1519例妊娠合并PAH孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，60%為IPAH，其余40%為CHD相關(guān)PAH。本研究的52例PAH孕婦原發(fā)病因主要為CHD(73%)，其次為IPAH(12%)，均屬于2018年WHO第1組PAH。

3.2 妊娠合并PAH孕婦的不良母兒結(jié)局

3.2.1 孕產(chǎn)婦不良結(jié)局 有報道稱合并PAH的孕產(chǎn)婦病死率高達(dá)17%～56%，孕期嚴(yán)重心血管事件發(fā)生風(fēng)險高達(dá)40%～100%，遠(yuǎn)高于無PAH的孕婦[5-6]。此外，剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血的發(fā)生率高于正常妊娠婦女。本研究的孕產(chǎn)婦病死率為4%(2/52)，略低于其他文獻(xiàn)報道，可能是由于(1)我院為綜合性三級甲等醫(yī)院，可多學(xué)科合作制訂孕期管理計劃；(2)本研究為單中心研究，病例數(shù)相對較少，可能存在偏倚。雖然本研究中孕產(chǎn)婦總病死率相對較低，但當(dāng)出現(xiàn)艾森曼格綜合征時，孕產(chǎn)婦病死率驟升至50%(2/4)，高于其他文獻(xiàn)報道結(jié)果(36%)[2]，再次證實了艾森曼格綜合征患者妊娠的高度危險性。

3.2.2 圍產(chǎn)兒不良結(jié)局 繼發(fā)于心肺疾病的PAH患者容易出現(xiàn)低氧血癥，可引起子宮收縮導(dǎo)致胎兒不良結(jié)局。隨著醫(yī)療水平的提高和多學(xué)科合作的重視，胎兒死亡率呈現(xiàn)下降趨勢，但早產(chǎn)仍是妊娠合并PAH患者的主要不良結(jié)局之一[2,7]。本研究中死胎率為4%(2/45)，早產(chǎn)率為18%(7/40)，新生兒無一例死亡，這與新生兒能及時轉(zhuǎn)入NICU等多學(xué)科合作有密切聯(lián)系，進(jìn)一步說明多學(xué)科合作的重要性。本研究中圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生以重度PAH組居多，如早產(chǎn)兒(36%)、新生兒轉(zhuǎn)NICU(36%)等，雖然除新生兒轉(zhuǎn)NICU外，其余圍產(chǎn)兒不良結(jié)局之間無統(tǒng)計學(xué)差異，但鑒于重度PAH患者出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率高，現(xiàn)仍為目前國內(nèi)外公認(rèn)的妊娠禁忌。

3.3 妊娠合并PAH孕婦不良母兒結(jié)局的危險因素

3.3.1 危險因素 PAH是引起孕產(chǎn)婦死亡的獨立危險因素，主要死因包括肺動脈高壓危象、肺栓塞、心力衰竭、呼吸衰竭及肺部感染等。有研究表示,PAH孕婦死亡的危險因素有住院時間的延遲、全身麻醉等[2]。出現(xiàn)胎兒和新生兒并發(fā)癥的潛在高危因素包括孕前不良心臟事件發(fā)生史、心功能分級>Ⅱ級、血氧飽和度<90%、肺動脈狹窄、中重度PAH(PASP≥50mmHg)[8]。由于本研究中出現(xiàn)孕產(chǎn)婦不良結(jié)局例數(shù)較少，故未對其進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。重度PAH及心功能分級≥Ⅲ級為妊娠合并PAH孕婦出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素，發(fā)生風(fēng)險可相應(yīng)增加6.557倍和6.881倍。此外，本研究亦發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)臨床癥狀進(jìn)展快、出現(xiàn)口唇發(fā)紺、胸悶癥狀時，妊娠風(fēng)險可相應(yīng)增加4～10倍，若未及時發(fā)現(xiàn)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果。

3.3.2 風(fēng)險監(jiān)測 妊娠合并PAH孕婦應(yīng)適當(dāng)增加產(chǎn)前檢查次數(shù)，動態(tài)監(jiān)測及評估妊娠風(fēng)險。除常規(guī)的產(chǎn)科檢查項目外，應(yīng)特別重視心功能的評估，如詢問自覺癥狀、心肺聽診及結(jié)合心電圖、超聲心動圖、血氣分析等輔助檢查，并與心臟科醫(yī)師聯(lián)合評估患者當(dāng)前風(fēng)險。由于心電圖簡單易行且無創(chuàng)，故為許多心臟疾病的首選檢查項目。雖然正常妊娠期間亦有可能出現(xiàn)異常心電圖等，但與器質(zhì)性心肺疾病的異常截然不同，無器質(zhì)性疾病時心電圖通常表現(xiàn)為竇性心動過速(65.251%)及短PR(14.286%)[9]，但PAH孕婦往往出現(xiàn)QRS右偏、右心室增大等[10]。本研究中有46%的妊娠合并PAH孕婦出現(xiàn)心電軸右偏，33%出現(xiàn)右心室增大，重度PAH組孕婦出現(xiàn)上述兩種異常心電圖的比例更高(72%、67%)。鑒于妊娠合并PAH的孕前檢出率較低，即使重度PAH組的孕前檢出率也僅有56%，故本研究考慮首次發(fā)現(xiàn)妊娠時增加心電圖作為常規(guī)檢查，可能會增加PAH的檢出率及改善妊娠結(jié)局。2019年林建華等也認(rèn)為，許多無心臟病史的患者均因常規(guī)心電圖檢查異常才被逐步確診為心臟病，所以推薦所有妊娠婦女均應(yīng)常規(guī)行心電圖檢查[11]，但該結(jié)論仍需大樣本前瞻性研究加以證實。

總之，在備孕階段或首次發(fā)現(xiàn)妊娠時應(yīng)嚴(yán)格評估妊娠風(fēng)險，若妊娠風(fēng)險大，應(yīng)嚴(yán)格避孕或于妊娠早期終止妊娠。若評估后可繼續(xù)妊娠，則應(yīng)在妊娠期間加強產(chǎn)前檢查及風(fēng)險評估，多學(xué)科合作治療。做到早識別、早評估、早干預(yù)，盡可能減少不良母兒結(jié)局的發(fā)生。

3.4 加強妊娠合并PAH患者的圍分娩期管理、改善不良母兒結(jié)局 對于妊娠風(fēng)險評估后可繼續(xù)妊娠，或存在較大風(fēng)險但強烈要求繼續(xù)妊娠的PAH患者，準(zhǔn)確判斷終止妊娠時機、選擇合適的終止妊娠方式和麻醉方式對于改善不良妊娠結(jié)局也至關(guān)重要。

3.4.1 終止妊娠時機 終止妊娠的時機沒有統(tǒng)一的規(guī)定，應(yīng)根據(jù)患者的孕周、心功能情況、PAH原發(fā)病因、PAH嚴(yán)重程度、有無心臟并發(fā)癥及胎兒宮內(nèi)情況進(jìn)行個體化管理。2016年國內(nèi)專家共識指出，心功能Ⅰ～Ⅱ級的輕度PAH孕婦可維持妊娠至34～35周終止妊娠；若為心功能Ⅰ級的輕度PAH孕婦可在妊娠35周入院，并妊娠至37周終止妊娠，住院期間出現(xiàn)病情惡化隨時終止妊娠。心功能Ⅰ級的中度PAH孕婦在32～34孕周終止妊娠，若合并其他心肺疾病或并發(fā)癥需在32孕周前終止妊娠[6]。若為重度PAH或心功能明顯下降(Ⅱ～Ⅲ級)，繼續(xù)期待可能會危及孕產(chǎn)婦生命，不論是何孕周均應(yīng)盡快終止妊娠。研究報道，輕、中、重度PAH組孕婦的平均分娩孕周分別為妊娠34～37周、31～34周、28～30周[7,12]。本研究中83%的輕度PAH孕婦可維持至妊娠37周后分娩，且無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，進(jìn)一步提示PASP≤50mmHg并非妊娠絕對禁忌。

3.4.2 終止妊娠方式 目前國內(nèi)外研究均建議，妊娠合并PAH孕婦在妊娠早期的終止妊娠方式為負(fù)壓吸宮術(shù)，妊娠13周后重度PAH或心功能Ⅲ～Ⅳ級或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的PAH孕婦應(yīng)首選剖宮產(chǎn)終止妊娠，但心功能Ⅰ～Ⅱ級的輕、中度PAH孕婦如何終止妊娠仍存爭議[5-6,13]。考慮到剖宮產(chǎn)可顯著縮短第二產(chǎn)程，降低因長時間分娩引起的酸中毒、高碳酸血癥和缺氧等，故剖宮產(chǎn)是目前妊娠合并PAH患者尤其是重度PAH或病情危重患者終止妊娠的首選方式。本中心有98%的妊娠合并PAH患者行剖宮產(chǎn)終止妊娠，且大多結(jié)局良好。雖然有研究報道，對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的輕度PAH孕婦，若妊娠已超過37周，有計劃地經(jīng)陰道分娩可減少出血及感染發(fā)生率，母嬰結(jié)局良好，孕產(chǎn)婦死亡率較低。但由于陰道分娩患者樣本量較少，無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，需進(jìn)一步行大樣本多中心的前瞻性研究加以證實。

3.4.3 麻醉方式 剖宮產(chǎn)時的最佳麻醉方式也存在爭議。研究表明，椎管內(nèi)麻醉可避免血流動力學(xué)的快速變化，較全身麻醉組相比術(shù)后機械通氣時間、心臟病重癥監(jiān)護(hù)室停留時間和總住院時間更短[14]。本研究中91%的剖宮產(chǎn)采用椎管內(nèi)麻醉且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良后果，其余4例患者由于存在椎管內(nèi)麻醉禁忌，只能選擇全身麻醉。目前大多數(shù)醫(yī)療中心在排除椎管內(nèi)麻醉禁忌時均首選椎管內(nèi)麻醉下剖宮產(chǎn)，但麻醉方式的選擇仍需根據(jù)患者術(shù)前狀態(tài)綜合決定。

綜上所述，妊娠合并PAH是一類涉及多學(xué)科的嚴(yán)重心肺疾病，原發(fā)病因復(fù)雜多樣，盡早發(fā)現(xiàn)及評估妊娠風(fēng)險至關(guān)重要，對于能繼續(xù)妊娠的患者孕期要動態(tài)監(jiān)測PAH嚴(yán)重程度和心功能變化，詳細(xì)詢問病史并行體格檢查，正確判斷終止妊娠時機及方式，最終改善母兒結(jié)局。