李素玉，鄭祥欽，陳瑜沙，戴麗玉，林 元，衣 歡，潘吳媛

(福建省婦幼保健院 福建醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，福州 350001)

宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelialneoplasia，CIN)是與宮頸浸潤癌密切相關(guān)的一組宮頸病變。2014年世界衛(wèi)生組織(WHO)將CINⅠ、p16染色陰性的CINⅡ歸為低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)，將p16染色陽性的CINⅡ、CINⅢ歸為高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)。一部分LSIL可自然消退，而一部分病變則會進(jìn)展為HSIL。HSIL是宮頸癌前病變，若未經(jīng)干預(yù)或治療不恰當(dāng)，約1/3轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸癌[1]。宮頸癌是一種最常見的婦科惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性生命健康。2018年全球約有569847例新發(fā)宮頸癌病例、311365例死亡病例[2]，我國每年約有14萬例新發(fā)病例、37000例死亡病例[3]，宮頸癌的發(fā)病率與病死率居女性生殖道惡性腫瘤首位[4]。有報道稱，30歲以上HSIL者5年內(nèi)進(jìn)展為癌的風(fēng)險為7%[5]，早期發(fā)現(xiàn)和診斷HSIL并給予恰當(dāng)?shù)闹委?，是預(yù)防宮頸癌的重要手段，對于降低宮頸癌的發(fā)病率有著重要意義。為此，本研究回顧性收集慢性宮頸炎、LSIL、HSIL及宮頸癌病例的臨床病理資料，研究影響患HSIL或?qū)m頸癌風(fēng)險的相關(guān)因素并構(gòu)建患病風(fēng)險預(yù)測模型，為臨床實(shí)踐提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2019年6月至2021年1月于福建省婦幼保健院宮頸疾病診治中心就診的慢性宮頸炎、LSIL、HSIL及宮頸癌病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)在該院診治并開展陰道鏡檢查和HPV檢測，臨床病理資料完整；(2)經(jīng)該院陰道鏡下宮頸活檢病理診斷證實(shí)為慢性宮頸炎、LSIL、HSIL或?qū)m頸癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例資料不完整，包括姓名、年齡、聯(lián)系電話等基本信息不完整者(無法用以開展臨床病理資料等數(shù)據(jù)收集、核驗者)、未開展陰道鏡檢查者或無HPV檢測結(jié)果者。(2)在該院未作出明確診斷或診斷為宮頸管黏膜上皮瘤樣增生(cervical glandular intraepithelial neoplasia，CGIN)。(3)均為漢族，不包括港澳臺或外籍病例。

1.2 研究方法 (1)回顧性收集該院于2019年6月至2021年1月間診治全部宮頸疾病病例的診療記錄，對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理：根據(jù)患者姓名、性別、年齡、聯(lián)系電話、身份證號等病例個人信息綜合判定N條診療記錄是否源自同一病例；源自同一病例的N條記錄相關(guān)信息，整理融合進(jìn)同一診療記錄、其它重復(fù)診療記錄剔除；同一病例僅保留一條合并后的最嚴(yán)重的診療記錄。(2)根據(jù)病例個人信息進(jìn)一步收集核實(shí)各病例的臨床病理情況(包括臨床癥狀，醋酸白色上皮、鑲嵌、點(diǎn)狀血管等陰道鏡檢查結(jié)果，HPV檢測結(jié)果及病理檢測結(jié)果等)；(3)根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入研究對象，分析患HSIL或?qū)m頸癌的風(fēng)險與陰道鏡檢查結(jié)果及HPV檢測結(jié)果間的關(guān)聯(lián)性，運(yùn)用逐步回歸法構(gòu)建多變量logistic模型篩選患病風(fēng)險相關(guān)因素、構(gòu)建患病風(fēng)險預(yù)測模型；(4)利用模型對不同HPV檢測結(jié)果和(或)陰道鏡檢查結(jié)果患者的患病風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測。

1.3 評價指標(biāo) HSIL+率(%)=(HSIL及宮頸癌例數(shù)÷病例總數(shù))×100%，用以說明在宮頸疾病患者中患HSIL或?qū)m頸癌的概率/風(fēng)險。用比值比(odds ratio，OR)及其可信區(qū)間評價HSIL+率與各因素間是否存在關(guān)聯(lián)性及關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SAS 9.4統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、篩選與統(tǒng)計分析。計量資料若呈偏態(tài)分布，則采用中位數(shù)M、極值及四分位數(shù)間距(25%分位數(shù)Q1、75%分位數(shù)Q3)表示，采用Wilcoxon秩和檢驗進(jìn)行組間比較；計數(shù)資料用χ2檢驗比較組間率/構(gòu)成比的差異；利用logistic逐步回歸分析方法篩選影響因素(α入=α出=0.05)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 福建省婦幼保健院于2019年6月至2021年1月間共診治宮頸疾病12835人次。經(jīng)數(shù)據(jù)清洗整理后，該院共診治宮頸疾病6577例，其中符合本研究對象納入剔除標(biāo)準(zhǔn)5147例，占78.26%(5147/6577)。5147例研究對象中，慢性宮頸炎占59.74%(3075/5147)，LSIL占23.33%(1201/5147)，HSIL占15.00%(772/5147)，宮頸癌占1.92%(99/5147)。研究對象年齡最小17歲、最大87例，呈偏態(tài)分布，中位年齡為41歲(Q1=32歲，Q3=49歲)。以HSIL和宮頸癌為HSIL+組，慢性宮頸炎和LSIL為對照組，則年齡中位數(shù)分布的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.42，P=0.67)；已絕經(jīng)者占比，在HSIL+組中為19.40%(169/871)，在對照組中為19.74%(844/4276)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.05，P=0.82)。

2.2 HSIL+率相關(guān)因素的單因素分析 研究對象按其臨床癥狀(X1)、醋酸白色上皮(X2)、鑲嵌(X3)、點(diǎn)狀血管(X4)等陰道鏡檢查結(jié)果，以及HPV16型(X5)、HPV31型(X6)、HPV33型(X7)、HPV58型(X8)是否陽性的分組情況見表1，可見X1～X8各因素與HSIL+率間的關(guān)聯(lián)性均有統(tǒng)計學(xué)意義，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度(OR值)以點(diǎn)狀血管(X4)最強(qiáng)、鑲嵌(X3)次之。

表1 HSIL+率相關(guān)因素的單因素分析結(jié)果

2.3 HSIL+率相關(guān)因素間的關(guān)聯(lián)性分析 在X1～X8兩兩間列聯(lián)系數(shù)值中，以鑲嵌(X3)與點(diǎn)狀血管(X4)間的列聯(lián)系數(shù)值相對較大(0.36)，在其它因素間的列聯(lián)系數(shù)值均較小或關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義,見表2。

2.4 HSIL+率相關(guān)因素的多因素分析 鑒于HSIL+率相關(guān)因素較多，為了得到各相關(guān)因素調(diào)整后的優(yōu)勢比，故以X1～X8為自變量、以是否患HSIL或?qū)m頸癌Y為應(yīng)變量，采用逐步回歸法構(gòu)建多變量logistic模型以篩選HSIL+率的獨(dú)立危險因素(α入=α出=0.05)，則依次納入了X4、X5、X2、X7、X8、X3、X6變量，無剔除變量，進(jìn)入方程中的自變量及有關(guān)參數(shù)的估計結(jié)果見表3。

表2 HSIL+率相關(guān)因素兩兩間列聯(lián)系數(shù)值

表3 進(jìn)入方程中的自變量及有關(guān)參數(shù)的估計值

2.5 HSIL+率的預(yù)測 利用模型可對不同HPV檢測結(jié)果和(或)陰道鏡檢查結(jié)果患者的患HSIL或?qū)m頸癌的風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測。

2.5.1 根據(jù)HPV檢測結(jié)果預(yù)測HSIL+率 對于醋酸白色上皮、鑲嵌、點(diǎn)狀血管等陰道鏡檢查結(jié)果陰性者(X2、X3、X4均為陰性者)的HSIL+率預(yù)測值，若其HPV16、31、33、58型四型檢測結(jié)果均為陰性時為3.67%；若其HPV16型或HPV33型陽性時為14.04%～14.46%、若其HPV31型或HPV58型陽性時為8.54%～8.88%；若其HPV16型和HPV33型均陽性時為42.02%、均陰性時為19.27%，HPV16型和HPV33型某一種型別陽性同時合并HPV31型和HPV58型某一種型別陽性時為28.59%～30.17%；若為HPV16型和HPV33型均陽性同時合并HPV31型和HPV58型某一型陽性時為63.97%～64.94%，HPV16型和HPV33型某一型陽性同時合并HPV31型和HPV58型均陽性時為50.58%～51.42%；若四型均陽性時為81.95%(表4)。

表4 陰道鏡檢查無異常者不同HPV檢測結(jié)果的HSIL+率預(yù)測值

2.5.2 根據(jù)陰道鏡檢查結(jié)果預(yù)測HSIL+率 對于HPV16、31、33、58型四型檢測結(jié)果均為陰性者(X5、X6、X7、X8均陰性者)的HSIL+率預(yù)測值，若其陰道鏡檢查結(jié)果無醋酸白色上皮、鑲嵌或點(diǎn)狀血管時為3.67%；若僅有醋酸白色上皮或鑲嵌時為10.03%～10.17%;若僅有點(diǎn)狀血管時為21.65%；若有點(diǎn)狀血管且合并有醋酸白色上皮或鑲嵌時為44.71%～45.10%;若無點(diǎn)狀血管僅有醋酸白色上皮和鑲嵌時為24.89%；若有醋酸白色上皮、鑲嵌和點(diǎn)狀血管時為70.62%(表5)。

表5 HPV檢測結(jié)果陰性者不同陰道鏡檢查結(jié)果的HSIL+率預(yù)測值

2.5.3 根據(jù)HPV檢測結(jié)果及陰道鏡檢查結(jié)果預(yù)測HSIL+率 對于HPV16型或33型陽性、HPV31型及58型陰性者(X5或X7陽性，X6及X8陰性者)的HSIL+率預(yù)測值，若其陰道鏡檢查結(jié)果無醋酸白色上皮、鑲嵌或點(diǎn)狀血管時為14.04%～14.46%；若僅有醋酸白色上皮或鑲嵌時為32.34%～33.44%，若僅有點(diǎn)狀血管時為54.23%～55.07%；若有點(diǎn)狀血管且合并有醋酸白色上皮或鑲嵌時為77.62%～78.46%;若無點(diǎn)狀血管僅有醋酸白色上皮和鑲嵌時為58.69%～59.51%；若有醋酸白色上皮、鑲嵌和點(diǎn)狀血管時為91.15%～91.42%(表6)。

表6 HPV16型或33型陽性者不同陰道鏡檢查結(jié)果的HSIL+率預(yù)測值

3 討 論

宮頸疾病包括宮頸炎癥、宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變及宮頸癌。宮頸癌是婦科惡性腫瘤中發(fā)病率最高的疾病，其中鱗狀細(xì)胞癌約占75%～80%[6]。準(zhǔn)確規(guī)范地處理宮頸病變，特別是HSIL，是預(yù)防宮頸癌的重要手段。由于LSIL和HSIL是連續(xù)的病變，組織形態(tài)學(xué)上并沒有一個截然的分界線，總有個別病例處于交界的位置上，從而讓診斷者難以下決心。因此，本研究分析影響罹患HSIL或?qū)m頸癌風(fēng)險的相關(guān)因素并構(gòu)建罹患風(fēng)險預(yù)測模型，以期為預(yù)判病變性質(zhì)、增進(jìn)醫(yī)患溝通、制定個體化治療方案等臨床實(shí)踐提供科學(xué)依據(jù)和實(shí)踐參考。

2014年WHO在子宮頸癌篩查方面提出用HPV分型檢測作為子宮頸癌篩查的初篩方法[7]。美國陰道鏡和子宮頸病理學(xué)會(American Society of Col-poscopy and Cervical Pathology，ASCCP)2019版[8]指南針對25～65歲初篩建議為HPV初篩、細(xì)胞學(xué)初篩以及二者的聯(lián)合篩查?？紤]到美國年輕人HPV疫苗接種率越來越高，在疫苗接種后的人群當(dāng)中，細(xì)胞學(xué)篩查的效率低，2020年7月美國癌癥協(xié)會(The American Cancer Society，ACS)發(fā)表的子宮頸癌篩查指南更新[9]并建議25～65歲女性首選每5年HPV檢測進(jìn)行宮頸癌篩查。HPV感染與宮頸病變的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[10]，高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌重要致病因素，但并非所有感染HPV者均罹患宮頸癌，宮頸癌為多因素綜合作用[11]，有10%的宮頸癌患者HPV檢測始終陰性[12]。單獨(dú)的HPV檢測可確定感染的型別，卻無法判斷感染持續(xù)時間及確定宮頸病變的程度[13]。我國人口基數(shù)大，HPV疫苗覆蓋面十分有限，而陰道鏡檢查開展相對普遍。據(jù)馬莉等[14]報道，用高危型HPV檢測作為中國子宮頸癌篩查的初篩手段具有陽性預(yù)測值低(30.94%)等特征。本研究入組的病理以HSIL 和癌為研究終點(diǎn)，剔除了宮頸管黏膜上皮瘤樣增生(CGIN)，在預(yù)先開展的單因素分析時HPV18 型是否陽性對患病風(fēng)險的影響無統(tǒng)計學(xué)意義，因此HPV18 型未納入本文分析。由本研究表1、表2分析結(jié)果可見,研究對象罹患HSIL或?qū)m頸癌的風(fēng)險與其臨床癥狀，醋酸白色上皮、鑲嵌或點(diǎn)狀血管，HPV16、31、33或58型陽性情況等8個納入研究因素在單因素分析時均存在顯著關(guān)聯(lián)(P均<0.001)；在單因素分析時，依次以點(diǎn)狀血管、鑲嵌、HPV16型是否陽性的影響程度較大(OR值較大)；上述8個因素間，僅鑲嵌與點(diǎn)狀血管間的列聯(lián)系數(shù)值相對較大(0.36)，其他因素兩兩間列聯(lián)系數(shù)值均較小或關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義，提示構(gòu)建患HSIL或?qū)m頸癌的風(fēng)險預(yù)測模型時，應(yīng)綜合考慮陰道鏡檢查結(jié)果及HPV檢測結(jié)果。

由本研究構(gòu)建的多變量logistic模型可見：在本研究納入分析的8個因素中，除臨床癥狀外的其他7個因素均是影響患HSIL或?qū)m頸癌風(fēng)險的獨(dú)立危險因素(表3)，其中有無點(diǎn)狀血管、HPV16型是否陽性、HPV33型是否陽性與患病風(fēng)險間存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)(OR均>3.0)；所構(gòu)建的logistic模型具有良好的擬合優(yōu)度(預(yù)測的正確率為71.7%)，可在臨床實(shí)踐中用以根據(jù)患者不同時期的陰道鏡檢查結(jié)果及HPV檢測結(jié)果對其患病風(fēng)險進(jìn)行動態(tài)預(yù)測(部分預(yù)測結(jié)果可見表4、5、6)等，可為增進(jìn)醫(yī)患溝通、及時采取/動態(tài)調(diào)整防治措施等臨床實(shí)踐提供科學(xué)依據(jù)和實(shí)踐參考。

目前國內(nèi)外對于HPV多重感染與宮頸病變嚴(yán)重程度間關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)論不一。Lee等[15]認(rèn)為，多重感染發(fā)生宮頸癌的危險高于單一型別感染者。張建明等[16]研究結(jié)果提示，隨著宮頸病變程度的加重，HPV多重感染有增加趨勢，認(rèn)為HPV多重感染可能促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生。然而，趙爽等[17]研究結(jié)果提示，HPV多重感染率并不隨著宮頸病變級別的增加而增加，認(rèn)為HPV多重感染不增加宮頸病變的嚴(yán)重程度。這可能與不同研究間存在研究對象差異(包括人群HPV感染型別、病例臨床嚴(yán)重程度存在差異等)、計算多重感染率時納入分析的HPV型別構(gòu)成存在差異、宮頸病變嚴(yán)重程度評價標(biāo)準(zhǔn)不一等有關(guān)。我國HPV感染的流行病學(xué)篩查未見大樣本的報告，但由王蘭芳等[18]研究結(jié)果可見HPV16、31、33、58型均是我國女性常見的HPV感染型別，故本研究結(jié)合本研究對象的HPV檢測結(jié)果特征，僅納入分析了對本研究對象患病風(fēng)險有顯著影響的四種高危型HPV(HPV16、31、33、58型)。由本研究結(jié)果可見，在HPV16、31、33、58型中HPV的多重感染與宮頸病變嚴(yán)重程度間關(guān)聯(lián)密切，其中尤以HPV16、33型影響顯著。Demarco等[19]回顧KPNC數(shù)據(jù)中1萬多例25～65歲有HPV結(jié)果的篩查資料，發(fā)現(xiàn)HPV16型陽性，根據(jù)宮頸細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果的不同，CINⅢ+當(dāng)前風(fēng)險波動在5.3%～60%。本研究發(fā)現(xiàn)的HPV16型是否陽性(X5)的OR值4.29(95%CI：3.58～5.13)是與之相符合的。此外，本研究尚發(fā)現(xiàn)在排除其他因素影響后，HPV33型對患病風(fēng)險的影響甚至略高于HPV16型，可能與既往的研究終點(diǎn)大部分都是以CINⅢ+，而本研究結(jié)局終點(diǎn)以HSIL+率相關(guān)。結(jié)合表4、5、6預(yù)測結(jié)果可見，臨床上對于預(yù)測HSIL+率HPV33型應(yīng)加以重視；本研究入組的病理以HSIL和癌為研究終點(diǎn)，剔除了宮頸管黏膜上皮瘤樣增生(CGIN)，在預(yù)先開展的單因素分析時HPV18型是否陽性對患病風(fēng)險的影響無統(tǒng)計學(xué)意義，因此HPV18型未納入本文分析。

綜上所述，陰道鏡檢查結(jié)果及HPV檢測結(jié)果均是影響患HSIL或?qū)m頸癌風(fēng)險的相關(guān)因素；根據(jù)陰道鏡檢查結(jié)果及HPV檢測結(jié)果構(gòu)建的患病風(fēng)險預(yù)測模型可為臨床實(shí)踐提供參考；HPV16、31、33、58型的多重感染與宮頸病變嚴(yán)重程度間關(guān)聯(lián)密切。