潘 瓷，史 娜，谷存華，郭曉珮，岳巾晶，曾 瑩，羅曉華

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 a.產(chǎn)前診斷中心；b.婦產(chǎn)科,鄭州 450052)

妊娠期甲狀腺功能減退(簡稱甲減)會增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險，損害后代神經(jīng)智力發(fā)育，對母兒危害大[1],目前其病因尚不明確。鐵是人體必需微量元素，參與人體多種酶的合成[2]。Zimmermann等[3]研究表明，鐵缺乏(ID)可能通過影響鐵依賴性的甲狀腺過氧化物酶的活性進(jìn)而影響甲狀腺激素的合成，導(dǎo)致甲減。鐵缺乏引起的酶活性降低，在血紅蛋白降低前就會出現(xiàn)。血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)代表了機(jī)體鐵儲備情況，是監(jiān)測機(jī)體鐵缺乏的敏感指標(biāo)。目前國內(nèi)對SF在整個妊娠期的變化及其與妊娠期甲減關(guān)系的研究較少。本研究通過分析不同妊娠時期甲減婦女SF水平的變化及其與甲狀腺激素水平的關(guān)系，以及口服左甲狀腺素鈉片治療甲減前后SF的變化，從而探究妊娠期鐵缺乏與甲減發(fā)病的關(guān)系，為臨床干預(yù)和治療妊娠期甲減提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年2月至2018年6月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院行圍產(chǎn)期保健的妊娠期婦女為研究對象，將確診為妊娠期甲減的165例婦女為研究組，其中早孕組60例、中孕組66例、晚孕組39例；將健康妊娠期的700例婦女為對照組，其中早孕組242例、中孕組235例、晚孕組223例。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：單胎妊娠，無妊娠并發(fā)癥、合并癥。研究組納入標(biāo)準(zhǔn)：單胎妊娠、臨床診斷為妊娠期甲狀腺功能減退且無其他并發(fā)癥及合并癥。所有孕婦均無3個月內(nèi)的外傷、感染等應(yīng)激因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期服用鐵劑或輸血，維生素B12、葉酸缺乏或吸收利用障礙。入組人員均獲得了患者本人及家屬的知情同意，自愿加入本研究。兩組的年齡、孕產(chǎn)次、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 研究組與對照組的一般資料比較

1.2 妊娠期甲狀腺功能減退的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,4]臨床甲減:TSH高于妊娠期參考值上限(第97.5百分位數(shù))，同時FT4低于妊娠期參考值下限(第2.5百分位數(shù))。亞臨床甲減:TSH高于妊娠期參考值上限(第97.5百分位數(shù))，但FT4水平正常(介于第2.5百分位數(shù)與第97.5百分位數(shù)之間)。本研究采用鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室參考范圍：早、中、晚孕期TSH參考值范圍分別為0.03～4.00mIU/L、0.05～4.50mIU/L、0.47～4.54mIU/L，F(xiàn)T4參考值范圍分別為11.8～21.0pmol/L、10.6～17.6pmol/L、9.2～16.7pmol/L，妊娠期TPOAb參考值范圍為0～35IU/mL。

1.3 研究方法 所有研究對象于入選第二天采集空腹靜脈血5.0mL，電化學(xué)發(fā)光法測SF水平、化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法測血清TSH、FT4、TPOAb水平。分析研究組和對照組在早、中、晚孕期SF水平的變化，同時分析研究組SF水平與TSH、FT4、TPOAb水平的關(guān)系。選取59例妊娠期臨床甲減婦女,給予口服左甲狀腺素鈉片(商品名：優(yōu)甲樂，德國默克雪蘭諾有限公司，規(guī)格:50μg，注冊證號:H20140052)治療,分析治療前后SF水平的變化。

2 結(jié) 果

2.1 健康妊娠期婦女早、中、晚孕期SF水平及變化 對照組SF水平[M(P25～P75)]在早、中、晚孕期分別為54.00(22.75～69.50)mg/L、17.60(11.10～32.68)mg/L、11.20(8.70～20.80)mg/L，SF水平隨孕周增加呈下降趨勢，且三組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

2.2 妊娠期甲減婦女妊娠早期、中期、晚期SF水平 妊娠期甲減患者在妊娠早期、中期、晚期的SF水平均低于同孕期健康妊娠婦女，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 研究組與對照組妊娠早期、中期、晚期SF水平比較

2.3 妊娠期甲減婦女SF水平與血清TSH、FT4、TPOAb水平的相關(guān)性分析 妊娠早期SF水平與血清FT4水平呈正相關(guān)(r=0.303，P=0.039)；妊娠中期SF水平與血清FT4水平呈正相關(guān)(r=0.390，P=0.049)，與血清TSH水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.569，P=0.002)。見表3。

表3 孕早期、中期、晚期SF水平與血清TSH、FT4、TPOAb的相關(guān)性分析

2.4 妊娠期臨床甲減婦女口服左甲狀腺素鈉片治療前后SF水平的變化 59例妊娠期臨床甲減婦女治療前、治療1個月后SF水平分別為8.90(6.53～10.50)mg/L、15.95(10.88～32.13)mg/L，治療后SF水平顯著提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 妊娠期臨床甲減婦女治療前后SF水平比較

3 討 論

3.1 妊娠期鐵缺乏與妊娠期甲減發(fā)病的關(guān)系 妊娠合并甲狀腺功能減退簡稱妊娠期甲減，包括妊娠期臨床甲減和亞臨床甲減[5]。妊娠期甲減給母兒帶來諸多不良影響，并增加了子癇前期、妊娠期糖尿病、流產(chǎn)等發(fā)病風(fēng)險。孕期監(jiān)測妊娠期甲狀腺功能，積極治療甲減非常重要。甲狀腺激素的合成和代謝需要碘、鐵、硒等多種微量元素[6-7]。其中，鐵缺乏引起的妊娠期甲狀腺功能降低，日益引起了關(guān)注[8]。

鐵缺乏和缺鐵性貧血是造成全球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因之一，尤其易影響孕婦和幼兒[9]。本研究顯示，隨著孕周的增長，正常孕婦SF呈下降趨勢。鐵缺乏會影響甲狀腺激素水平的合成和代謝。國外有研究表明，鐵缺乏的大鼠模型會發(fā)生甲狀腺功能減退[10-11]。國內(nèi)研究也表明，鐵缺乏是孕婦甲減的危險因素[12-13]。其機(jī)制可能是：(1)甲狀腺過氧化物酶(TPO)是一種鐵依賴酶，其作用是催化碘的活化。當(dāng)出現(xiàn)鐵缺乏時，TPO活性下降，從而影響甲狀腺激素合成過程中對碘的反應(yīng)。碘進(jìn)入甲狀腺球蛋白，碘酪氨酸與甲狀腺激素的偶聯(lián)受損，對腺垂體的反饋性抑制作用減弱，導(dǎo)致FT4生成減少而血清TSH升高。(2)鐵缺乏降低了促甲狀腺激素釋放激素(TRH)對TSH的促分泌作用，使血清甲狀腺激素水平下降[10,14]。因此，隨著妊娠的發(fā)展，當(dāng)孕婦碘缺乏被完全糾正后，鐵缺乏仍可能影響甲狀腺功能[15]。研究發(fā)現(xiàn)，在適當(dāng)?shù)牡忸A(yù)防之后，在校鐵缺乏兒童中仍存在地方性甲狀腺腫[16]。本研究顯示，妊娠期甲減婦女的SF水平在整個孕期都低于正常妊娠婦女，且在妊娠早、中期的SF與FT4、TSH存在相關(guān)性，表明鐵缺乏可能是導(dǎo)致妊娠期甲減的高危因素。

3.2 甲狀腺激素與鐵蛋白的相互作用 當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)鐵缺乏時，體內(nèi)鐵儲備首先降低，如果不能及時補(bǔ)充，進(jìn)一步就會造成缺鐵性貧血[17]。鐵缺乏通常出現(xiàn)在血紅蛋白下降以前。SF是一種無機(jī)鐵化合物為輔基的糖蛋白，儲存鐵主要以SF的形式存在，SF是診斷鐵缺乏的敏感指標(biāo)[18]。研究表明，甲狀腺激素同時參與了機(jī)體鐵蛋白代謝的調(diào)節(jié)。其可通過鐵調(diào)節(jié)蛋白/鐵反應(yīng)原件干預(yù)肝細(xì)胞的鐵代謝過程，增加鐵蛋白合成，減少分解。Ravanbod等[19]研究顯示，亞臨床甲減合并缺鐵性貧血的患者，單純使用鐵劑治療不能很有效地增加鐵蛋白和血紅蛋白。本研究結(jié)果顯示，妊娠期臨床甲減婦女口服左甲狀腺素鈉片治療后SF水平有顯著提高。表明甲狀腺激素在機(jī)體鐵蛋白的調(diào)節(jié)方面起了重要作用。

綜上所述，不同孕期婦女SF的降低與妊娠期甲減存在密切聯(lián)系，兩者互為因果。SF水平可作為妊娠期甲減的預(yù)測指標(biāo)。妊娠期甲減患者應(yīng)在治療并監(jiān)測甲狀腺激素同時監(jiān)測機(jī)體SF水平，及時發(fā)現(xiàn)并糾正機(jī)體鐵缺乏，幫助有效治療妊娠期甲減，為改善母嬰結(jié)局發(fā)揮積極作用。但本研究納入樣本量較少，存在一定的局限性，有待通過更大樣本量的前瞻性研究來進(jìn)一步闡明鐵缺乏與妊娠期甲減發(fā)生的關(guān)系。