★ 吳娜 蔡恒斌 聶志岡 李金根 毛祥坤（.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南昌 330006；.江西省南昌市強制隔離戒毒所 南昌 33009）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，以結腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)樘攸c，病因未明，臨床上常表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便膿血等。該病病程長，反復發(fā)作，難治愈，且約有20 %慢性UC 患者有通過炎癥增生發(fā)展成結直腸癌的風險，目前UC 在我國發(fā)病率呈持續(xù)上升［1］。西醫(yī)對該病的治療主要在于控制急性發(fā)作、維持緩解以及防止病情復發(fā)等?，F(xiàn)有的西藥主要有氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、微生物制劑等，但因部分存在肝腎損傷、價格較高、患者依從性等問題，使得臨床運用受限［2-3］。

在中醫(yī)治療中，UC 常歸屬于久瀉、久痢、休息痢等范疇。烏梅丸出自《傷寒雜病論》，主治蛔厥和久痢。全方辛開苦降，寒熱并用，調和氣血，澀腸止痢，切中UC 久瀉久痢的病機，且諸多研究表明烏梅丸治療UC 臨床療效確切。閆曙光等［4］和陳新林等［5］曾分別對單純使用烏梅丸加減、烏梅丸加減聯(lián)合西藥治療UC 進行Meta 分析，由于發(fā)表時間較久遠、納入文獻標準不同、樣本量等方面的限制，兩篇文章僅對臨床總有效率、腸鏡改善情況、復發(fā)率、不良反應進行報道，而對患者的炎癥因子表達水平、腸道菌群、中醫(yī)證候積分、疾病活動積分等均未進行報道。故本次研究將全面收集烏梅方（包括單純使用烏梅丸及烏梅丸聯(lián)合西醫(yī)）治療UC 的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），按照循證醫(yī)學方法對文獻進行評價，對烏梅丸治療UC 臨床療效進行全面分析，以期為臨床決策提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 數據庫與檢索策略 英文檢索數據庫包括Pubmed，MEDLINE，EMBASE，CENTRAL，Science Citation Index Expanded和Clinical Trials，檢索詞是“Wu Mei”“fructus mume”“ulcerative colitis”。中文文獻檢索數據庫包括中國知網（CNKI）、萬方數據庫、重慶維普中文科技數據庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CMB）、中國臨床試驗注冊中心，檢索詞是“烏梅”“潰瘍性結腸炎”。各檢索詞均采用單獨或結合的方式進行檢索，所有數據庫檢索時間為自建庫至2019 年10 月。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究對象：根據相關指南診斷為潰瘍性結腸炎患者，且排除克隆恩病、其他結腸炎、炎癥性腸炎的患者?；颊吣挲g、性別、病程、病例來源不限；（2）試驗組干預措施為單純使用烏梅丸（湯）治療或烏梅丸（湯）聯(lián)合西醫(yī)治療（西醫(yī)治療用藥與對照組需完全一致）；（3）對照組干預措施為西醫(yī)治療（包括氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑等）；（4）總療程及給藥途徑不限（包括口服及灌腸）；（5）納入文獻為全文或能提供足夠信息的摘要。

1.2.2 排除標準 （1）試驗組聯(lián)合針灸、穴位敷貼等其他中醫(yī)療法；（2）設計方案： 橫斷面研究、隊列研究或無對照的隨機對照試驗及動物實驗、細胞實驗等非臨床研究實驗；（3）重復文章；（4）無全文文章及因資料不全無法進行數據提取的文章。

1.2.3 結局指標 主要結局指標為臨床療效。納入文獻的療效標準主要參照以下兩個標準: 全國慢性非感染性腸道疾病學術研討會制定的《慢性非特異性潰瘍性結腸炎診斷及療效標準》［6］，衛(wèi)生部的《中藥新藥治療慢性非特異性潰瘍性結腸炎的臨床研究指導原則》［7］。次要結局指標包括腸鏡改善療效、復發(fā)率、中醫(yī)癥狀積分、血液檢查、不良反應等。

1.3 數據的提取及質量評價 由2 位作者分別獨立開展文獻檢索、納入及數據提取，使用標準資料提取表提取數據，數據提取包括每篇文獻的作者、發(fā)表時間、樣本量、受試者年齡、性別、干預方法、治療過程、結局及不良反應等。如有分歧則通過第三方確定共識意見。如果研究報告資料不全，盡量與作者聯(lián)系獲取，若最終仍未獲取，則剔除該文獻。按照 Corchane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 推薦的偏倚風險評估工具進行質量評價，評價條目包括：（1）隨機序列的產生；（2）分配隱藏；（3）對受試者及研究人員施盲；（4）對結局評價者施盲；（5）不完整結局數據；（6）選擇性報道；（7）其他偏倚。各條目以“不清楚”“低風險”“高風險”進行評價。

1.4 統(tǒng)計分析 采用the Cochrane Collaboration 提供的RevMan5.3 軟件分析。計量資料、計數資料分別采用均數（mean difference，MD）、相對危險度（risk ratio，RR）為療效分析統(tǒng)計量，以95 %CI 表示。通過分析納入RCT 的受試者、疾病種類、病情輕重、干預措施、比較措施、療程長短、結局等，以判斷其是否具有異質性。并通過森林圖檢測異質性，同時用I2來衡量。當P>0.10 或I2≤50 %時，可認為無異質性，采用固定效應模型分析；當P≤0.10或I2>50 %時，認為有異質性，使用隨機效應模型分析并進行亞組分析或敏感性分析。采用“漏斗圖”進行發(fā)表性偏倚的檢測。如納入數據不能進行Meta 分析時，則進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索過程與文獻選擇具體采用PRISMA 流程圖描述。初檢出文獻536 篇，經閱讀文題和摘要多次篩選，共提取出86 篇文獻進入全文篩選，再次排除53 篇文獻，剩余33 篇文獻符合納入標準，全部為中文文獻。見圖1。

2.2 納入RCT 的一般特征 總計33 個RCTs，見表1，其中13 篇文獻治療組采用烏梅丸（湯）治療UC，20 篇文獻采用烏梅丸（湯）聯(lián)合西藥治療UC，總計2 917 例患者（治療組1 500 例，對照組1 417 例），全部試驗均在國內完成。發(fā)表年限從1998 年―2019 年，樣本量從31～398 例不等，所有RCTs 均未交待樣本含量估算方法。所有RCTs 均提及基線資料各組間具有可比性，所有RCTs 均未采用意向性分析對數據進行評價。UC診斷方面：2 個RCTs［9,22］診斷標準參照1992 年9月全國慢性非感染性腸道病學術研討會制訂的診斷療效標準；4 個RCTs［12,17,25,35］參照1993 年全國慢性非特異性腸道疾病討論會《UC 的診斷與療效標準》；4 個RCTs［10,29,31,34］參照2000 年全國炎性腸病研討會制定的《炎癥性腸病診斷治療規(guī)范建議》的診斷；3 個RCTs［14,19,28］參照中國中西醫(yī)結合學會消化專業(yè)委員會2003 年（重慶）制定的《潰瘍性結腸炎中西醫(yī)結合診治方案（草案）》制定的標準；1 個RCT［24］標準參照2004 年亞太消化系疾病周（APDW）大會修訂的診斷標準，6 篇文獻［13,18,20,26,30,38］診斷標準參照2007 年中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病協(xié)作組制定的《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》；1 個RCT［32］參照世界胃腸病組織推薦的IBD 全球實踐指南；1 個RCT［15］符合1992 年的《慢性非特異性潰瘍性結腸炎中西醫(yī)結合診斷、辨證和療效標準（試行方案）》及2010 年西昌《潰瘍性結腸炎中西醫(yī)結合診療指南（草案）》；2 個RCTs［27,33］參照2010 年中國中西醫(yī)結合學會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制定的《潰瘍性結腸炎中西醫(yī)結合診療共識》中的診斷標準；1 個RCT［37］參照2012年中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組制定的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》；6 個RCTs［11,16,21,23,36,39］參照電子內鏡檢查結果《潰瘍性結腸炎的診斷及療效標準》及《內科學》中對潰瘍性結腸炎的診斷標準；1 個RCT［8］參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》中潰瘍性結腸炎的診斷標準；1 個RCT［40］參考2017 年中國中西醫(yī)結合學會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制定的《潰瘍性結腸炎中西醫(yī)結合診療共識》。

表1 納入RCT的特點描述

（續(xù)表）

2.3 納入文獻質量評價 根據評估發(fā)現(xiàn)，8 項研究［17-18,20,27,29,32,36,38］為隨機數字表法，1 個RCT［39］為抽簽法，1 個RCT［13］為分層隨機法，其余文獻均為描述隨機分配的具體方法。所有研究均未進行臨床注冊，均未提及分配隱藏、均未能獲取試驗計劃書，無從得知是否選擇性發(fā)表，無法判斷是否存在選擇性報告偏倚。見圖2。

圖2 33篇文獻偏倚風險圖

2.4 Meta 分析

2.4.1 臨床總有效率 33 個RCTs 采用二分類方法對臨床總有效率進行描述，其中烏梅丸（湯）治療UC 組組間無異質性（P=0.19，I2=26 %），用固定效應模型計算，結果為治療組療效優(yōu)于對照組（RR=1.21，95 %CI［1.15，1.29］，Z=6.76，P<0.01）；烏梅丸（湯）聯(lián)合西醫(yī)治療UC 組組間無異質性（P=1.00，I2=0 %），用固定效應模型計算，結果為治療組療效亦優(yōu)于對照組（RR=1.24，95 %CI［1.19，1.29］，Z=9.79，P<0.01），詳見圖3。

圖3 臨床有效率Meta分析

2.4.2 中醫(yī)證候積分 有4 個RCTs［12,18,30,40］對治療后中醫(yī)證候積分進行報道，總計301 例患者，異質性檢測可見組間無異質性（P=0.70，I2=0 %），采用固定效應模型計算，結果顯示治療組療效優(yōu)于對照組（MD=-2.94，95 %CI［-3.80，-2.08］,Z=6.71，P<0.01）。見圖4。

圖4 中醫(yī)證候積分的Meta分析

2.4.3 腸鏡療效 有3 個RCTs［12,22,37］對腸鏡療效進行描述，總計251 例患者，異質性檢查可見組間無異質性（P=0.86，I2=0 %），采用固定效應模型計算，結果顯示使用中藥烏梅丸（湯）后療效明顯優(yōu)于對照組（RR=1.30, 95 %CI［1.15,1.48］，Z=4.07，P<0.01）。見圖5。

圖5 腸鏡療效Meta分析

2.4.4 腸道菌群檢測 有2 個RCTs［32,36］分別對患者腸道中乳酸菌、大腸桿菌、雙歧桿菌進行檢測，總計190 例患者。其中乳酸菌組間有異質性（P=0.01，I2=85 %），無法分析其來源，采用隨機效應模型計算，詳見圖6。大腸桿菌組間無異質性（P=0.90，I2=0 %），采用固定效應模式，結果顯示在降低大腸桿菌發(fā)面，治療組療效低于對照組（MD=0.71，95 %CI［0.63，0.78］，Z=17.64，P<0.01），詳見圖7。雙歧桿菌組間無異質性（P=0.62，I2=0 %），采用固定效應模式，結果顯示治療組相較對照組可明顯提高患者雙歧桿菌量（MD=0.60，95 %CI［0.45，0.75］，Z=7.87，P<0.01）。見圖8。

圖6 乳酸菌的Meta分析

圖7 大腸桿菌的Meta分析

圖8 大腸桿菌的Meta分析

2.4.5 疾病活動性評分 有2 個RCTs［30,38］對91例患者進行Mayo 疾病活動性評分，組間無異質性（P=0.54，I2=0 %），采用固定效應模式，結果顯示治療組療效明顯優(yōu)于對照組（MD=-1.02，95 %CI［-1.60，-0.43］，Z=3.39，P<0.01）。見圖9。

圖9 疾病活動性評分的Meta分析

2.4.6 復發(fā)率 5 個RCTs［11,31,34,38,40］對復發(fā)率進行描述，總計351 例患者，組間無異質性（P=0.81，I2=0 %），采用固定效應模型計算，結果顯示治療組復發(fā)率明顯低于對照組（RR=0.28，95 %CI［0.16，0.50］，Z=4.28，P<0.01）。見圖10。

圖10 復發(fā)率的Meta分析

2.4.7 炎癥因子水平 有3 個RCTs［32,36,39］報道了患者血清中IL8 水平，2 個RCT［32,39］報道了TNF-α水平，組間有異質性，無法分析其來源，采用隨機效應模型分析。見表2。

表2 炎癥因子水平Meta分析結果

2.4.8 不良反應 有8 個RCT［12,14,16,20,22,29,31,38］提及患者治療后出現(xiàn)的不良反應，其中5 個RCTs［12,14,16,29,38］對不良反應進行描述性分析，即治療組均為出現(xiàn)明顯不良反應。3 個RCTs［20,22,31］對不良反應進行定量分析，結果顯示組間無異質性（P=0.20，I2=39 %），采用固定效應模型計算，可知治療組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組（RR=0.26, 95 %CI［0.11，0.62］，Z=3.03，P<0.01）。見圖11。

圖11 不良反應的Meta分析

2.4.9 發(fā)表偏倚分析 對臨床總有效率為效應指標的研究進行倒漏斗圖分析，可見漏斗圖不完全對稱，提示納入的文獻存在一定發(fā)表偏倚。見圖12。

圖12 臨川總有效率的倒漏斗圖

3 討論

烏梅丸是臨床治療UC 常用方劑，本次研究共收集符合標準的文獻33 篇，總計2 917 例患者，與之前兩篇系統(tǒng)評價［4-5］結果經對比分析發(fā)現(xiàn)：烏梅丸治療UC 從臨床總有效率、腸鏡療效、疾病復發(fā)率等方面與之前分析結果一致，均明顯優(yōu)于對照組。而不良反應發(fā)生率方面與之前結果相比，經過擴大樣本量分析發(fā)現(xiàn)，使用中藥烏梅丸能降低患者不良反應發(fā)生率。此外，本次分析新增了對中醫(yī)證候積分、疾病活動性評分、患者腸道菌群變化、炎癥因子水平等客觀指標方面分析。結果發(fā)現(xiàn)從中醫(yī)證候積分、疾病活動性評分方面，治療組明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。從炎癥因子水平分析發(fā)現(xiàn)組間異質性較大，無法分析其異質性來源。腸道菌群是近年來研究熱點所在，諸多研究發(fā)現(xiàn)人體免疫系統(tǒng)的成熟、完善離不開腸道微生物群，UC、心腦血管疾病、糖尿病等發(fā)生與腸道菌群失調相關［41］。研究表明，雙歧桿菌能夠調節(jié)腸道的免疫功能，建立起免疫屏障，可直接進入到腸道內并定植，建立生物屏障，同時亦可可修復腸道黏膜物理屏障［42］。因此，本文從腸道菌群變化進行分析后發(fā)現(xiàn)，使用烏梅丸后，治療組患者體內雙歧桿菌數量明顯提高，且差異具有統(tǒng)計學意義。

同時，本研究亦存在如下局限性：（1）所納入文獻在設計、方法學、報告等方面存在偏倚風險。大部分文獻在隨機方法、分配隱藏及盲法，樣本量評估等方面描述相關信息不足。（2）大部分文獻缺乏對患者的隨訪、病例的脫落、臨床不良反應等情況的報告。（3）本研究納入的文獻中多數從臨床療效、腸鏡療效等方面進行評價，結果多偏向于主觀，雖有Mayo 疾病活動性評分、患者治療后腸道菌群檢測等客觀指標，但報道文獻較少，且諸如炎癥因子、血常規(guī)等客觀指標檢測存在組間異質性，無法分析其異質性來源。

綜上所述，從臨床有效率、腸鏡療效、疾病復發(fā)率、不良反應率方面來看，本次結果與之前系統(tǒng)評價結果一致［4-5］，再次對烏梅丸的療效及安全性進行了肯定；從中醫(yī)證候積分、疾病活動性評分、患者腸道菌群變化等新增指標分析來看，使用烏梅丸（湯）療效明顯優(yōu)于西醫(yī)治療。本次研究雖納入文獻較多、病例數較大，但由于納入文獻大部分為低質量文獻，故今后研究仍需納入更多試驗設計嚴謹、實施管理嚴格、結局報告全面的隨機對照試驗。