高杰 王珂 張娜 劉曉閣

流行病學(xué)調(diào)查顯示肝細(xì)胞癌(HCC)存在早期診斷率和根治率均較低特點(diǎn)[1]，成為HCC治療方案確定和預(yù)后的重要影響因素。彩色多普勒超聲作為HCC重要的影像檢查手段，已在臨床普及[2]。但對于早期微小肝細(xì)胞癌(sHCC)病灶，彩色多普勒超聲具有較高的漏診率，敏感度低[3]，難以滿足臨床需求。超聲造影(CEUS)灌注時(shí)相分析技術(shù)能實(shí)時(shí)定量反映肝實(shí)質(zhì)血流情況[4]，這為動(dòng)態(tài)監(jiān)測肝組織病理變化提供了依據(jù)，有助于腫瘤病灶的早期檢出。劉瀟等[5]也將其用于肝細(xì)胞癌與肝轉(zhuǎn)移癌的鑒別，但臨床少有關(guān)于CEUS灌注時(shí)相分析在肝硬化結(jié)節(jié)(CN)癌變演變和sHCC早期診斷中的研究。本研究隨訪記錄不同病理階段CN患者CEUS表現(xiàn)，分析CEUS灌注時(shí)相分析技術(shù)診斷不同肝硬化病理分型和sHCC的準(zhǔn)確性。

資料與方法

一、臨床資料

選取2018年2月至2020年2月醫(yī)院收治的127例CN患者作為研究對象，男性74例，女性53例；年齡(59.3±18.7)歲；體質(zhì)指數(shù)(21.3±2.0)kg/m2。肝硬化與CN診斷均滿足指南標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者耐受性差，未能配合完成穿刺檢查者；②HCC腫瘤直徑>2.0 cm者或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③合并有甲肝、丙肝者；④患者病歷資料丟失不全者。

二、隨訪方法

采用電話問診與入院復(fù)診相結(jié)合的方法進(jìn)行隨訪。每2周電話隨訪1次，注意記錄患者癥狀表現(xiàn)、飲食及康復(fù)訓(xùn)練狀態(tài)，并給予必要指導(dǎo)。每3～6個(gè)月入院復(fù)診1次，行CEUS或肝穿刺檢查，記錄檢查結(jié)果。

三、 CEUS檢查方法

采用Philips HD7彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)檢查，配凸陣探頭，頻率4.0～6.0 MHz，造影劑為SonoVue(意大利Braccoon公司)，采用靜脈快速團(tuán)注法將造影劑制成微泡混懸液。檢查時(shí)患者取左側(cè)臥位，囑患者屏氣，先行常規(guī)二維超聲掃描，記錄病灶位置、大小、形態(tài)及回聲情況。再啟動(dòng)CEUS模式，經(jīng)肘靜脈注射造影劑1.6～2.4 mL，實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察灌注過程，根據(jù)病灶位置，探查病變特點(diǎn)，記錄造影圖像。記錄動(dòng)脈期、門脈期及延遲期的CEUS灌注影像模式[7]，增強(qiáng)方式有：Ⅰ型，高-低-低；Ⅱ型，高-等-等；Ⅲ型，高-等-低；Ⅳ型，等-等-等；Ⅴ型，偏低-等-等；Ⅵ型，低-等-等；Ⅶ型，低-等-低；Ⅷ型，低-低-低。采用配套定量分析軟件記錄相關(guān)參數(shù)，寶庫上升時(shí)間(RT)、達(dá)峰時(shí)間(TTP)及平均通過時(shí)間(MTT)。

四、穿刺病理活檢

采用18G活檢針，在CEUS引導(dǎo)下選擇最佳路徑進(jìn)行穿刺，穿刺前常規(guī)消毒，麻醉起效后穿刺，穿刺時(shí)避開大血管和重要臟器，取得病灶組織后，福爾馬林固定送檢。根據(jù)國際工作組織肝臟病變規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)[8]，將肝組織病理結(jié)果分為CN、低度增生不良結(jié)節(jié)(LGDN)、高度增生不良結(jié)節(jié)(HGDN)及sHCC，以直徑≤2 cm為sHCC。

五、 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者病理和超聲結(jié)果

127例患者隨訪8～32個(gè)月，平均(16.6±5.4)個(gè)月。最后一次穿刺病理結(jié)果顯示，127例患者中，CN者38例，LGDN者32例，HGDN者26例，sHCC者31例。CN、LGDN、HGDN及sHCC四組不同病灶的回聲表現(xiàn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.272，P=0.973)，見表1。

表1 不同病理患者聲像特點(diǎn)比較[n(%)]

二、不同病理特征肝硬化患者CEUS指標(biāo)比較

CN、LGDN、HGDN及sHCC不同病理特征階段患者TTP、MTT及RT水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同病理特征肝硬化患者CEUS指標(biāo)比較(s)

三、不同病理階段患者CEUS灌注模式

CEUS檢查顯示RN、LGDN、HGDN及HCC患者增強(qiáng)灌注模式比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=178.346，P=0.000)，見表3。

表3 不同病理階段患者CEUS灌注模式比較[n(%)]

四、CEUS判斷sHCC的價(jià)值分析

以TTP、MTT及RT為檢驗(yàn)變量，以是否為sHCC為狀態(tài)變量，繪制ROC，見圖1，分析結(jié)果顯示TTP、MTT及RT對判斷sHCC均具有一定應(yīng)用價(jià)值(P<0.05)，見表4。TTP、MTT及RT聯(lián)合預(yù)測概率判斷sHCC的AUC為0.802(SE=0.047，95%CI=0.710～0.895，P=0.000)，敏感度為0.935，特異度為0.561。

圖1 CEUS指標(biāo)判斷sHCC的ROC分析

表4 CEUS指標(biāo)判斷sHCC的ROC分析結(jié)果

討 論

研究認(rèn)為肝硬化癌變經(jīng)歷再生結(jié)節(jié)、不典型增生及sHCC幾個(gè)病理階段，早期監(jiān)測肝硬化結(jié)節(jié)病理演變過程對HCC防治至關(guān)重要。肝內(nèi)占位性病變在常規(guī)二維超聲下多表現(xiàn)為高回聲，但不能有效鑒別病變結(jié)節(jié)性質(zhì)[9]。CEUS是目前影像科較為成熟的造影成像技術(shù)，CEUS灌注時(shí)相分析技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對肝實(shí)質(zhì)病變組織微血管病變的動(dòng)態(tài)監(jiān)測，對肝內(nèi)結(jié)節(jié)異常血流信息具有較高的敏感度[10]，進(jìn)而為判斷肝硬化結(jié)節(jié)性質(zhì)提供依據(jù)。

結(jié)節(jié)內(nèi)正常肝動(dòng)脈血流減少和新生腫瘤血管血流增加是肝硬化再生結(jié)節(jié)向sHCC演變的主要病理特點(diǎn)[11]。因而CEUS檢查結(jié)果可見LGDN和HGDN在三期均以低密度和等密度增強(qiáng)為主，這與本研究結(jié)果一致。而病變進(jìn)展至sHCC階段，其血供由肝動(dòng)脈和門靜脈提供，且以肝動(dòng)脈血流為主[12]。因而CEUS檢查可見動(dòng)脈期高增強(qiáng)，門脈期和延遲期低增強(qiáng)。本研究也發(fā)現(xiàn)，sHCC患者中，Ⅰ類CEUS灌注增強(qiáng)模式占77.4%。另外，31例sHCC患者中有2例表現(xiàn)為高-等-等，5例為高-等-低增強(qiáng)灌注模式，這可能是與微小肝細(xì)胞癌病灶的分化程度有關(guān)，分化程度良好的肝細(xì)胞癌對微泡攝取能力優(yōu)于低分化癌細(xì)胞，這部分病變組織內(nèi)腫瘤新生微血管尚不完善，因而缺乏典型的HCC表現(xiàn)。此類病變組織的鑒別對工作人員技術(shù)水平要求高，也可結(jié)合增強(qiáng)MRI或組織活檢進(jìn)行確診[13]。

肝硬化癌變過程可通過血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的改變得到體現(xiàn)[14]。為進(jìn)一步探討CEUS在sHCC早期檢出率中的價(jià)值，本研究采用定量分析法探討CEUS指標(biāo)判斷sHCC的敏感度。隨著肝硬化結(jié)節(jié)向LGDN和HGDN演變，纖維間隔逐漸在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)形成，原有肝內(nèi)微循環(huán)遭到破壞，使肝內(nèi)血管網(wǎng)減少[15]，影響TTP水平。另外，HCC血供90%由肝動(dòng)脈提供，隨著新生腫瘤血管的形成，癌組織內(nèi)肝動(dòng)脈血供逐漸增多[16]，這使得TTP、MTT均逐漸縮短。因而，肝硬化病變結(jié)節(jié)內(nèi)TTP、MTT指標(biāo)的變化有助于sHCC的早期檢出。本研究也發(fā)現(xiàn)，TTP、MTT及RT對sHCC早期檢出均有一定應(yīng)用價(jià)值，但AUC值均低于0.75。這可能是因由肝硬化結(jié)節(jié)至sHCC的病理改變不足以引起各項(xiàng)指標(biāo)的顯著性差異[17]。而三項(xiàng)聯(lián)合檢測則有助于sHCC的早期檢出。本研究結(jié)果也證實(shí)三項(xiàng)聯(lián)合檢測判斷sHCC風(fēng)險(xiǎn)的AUC達(dá)0.802，提示CEUS定量分析有助于提高sHCC早期檢出率，這對HCC早期防治，改善預(yù)后具有重要價(jià)值。

綜上，CEUS有助于鑒別肝硬化結(jié)節(jié)不同病理演變階段的病理特征，利用CEUS監(jiān)測肝硬化結(jié)節(jié)病變過程，有助于早期篩查sHCC。