劉念 劉勁梧

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)患者預(yù)后的危險因素較多，門靜脈主干癌栓是其中之一，繼而出現(xiàn)門靜脈高壓[1]。TIPS是門靜脈高壓的常用臨床干預(yù)方式，但并不會對患者生存時間產(chǎn)生影響。125I粒子植入作為一種臨床干預(yù)方法，較為新穎。故本研究將上述兩種臨床干預(yù)方法進行聯(lián)合，探討其臨床效果。

資料與方法

一、一般資料

研究對象選取2016年1月到2018年12月間賀州市人民醫(yī)院收治ICC門靜脈主干癌栓合并門靜脈高壓的患者78例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)癌癥分期手冊第8版》，確診為ICC門靜脈主干癌栓合并門靜脈高壓[2]；②年齡≥18歲；③具有TIPS指征，如反復(fù)胃底靜脈破裂出血，且經(jīng)保守治療或內(nèi)鏡下治療無效；難治性肝硬化腹水。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前評估，建立分流需要經(jīng)過腫瘤區(qū)域；②預(yù)期生存期<3個月；③具有TIPS禁忌證。隨機分為試驗組和對照組，各39例。試驗組男23例，女16例；年齡在32～69歲間，平均年齡(51.36±9.84)歲；Child-Pugh分級：A級14例，B及16例，C級9例；腫瘤直徑：<5 cm 26例，≥5 cm 13例；新輔助化療：應(yīng)用14例，未應(yīng)用25例；肝硬化治療：曾接受20例，未接受19例；TACE治療次數(shù)：≤3次27例，>3次12例；射頻消融治療次數(shù)：≤2次29例，>2次10例。對照組男25例，女14例；年齡在31～70歲間，平均年齡(52.11±9.39)歲；Child-Pugh分級：A級15例，B及17例，C級7例；腫瘤直徑：<5 cm 28例，≥5 cm 11例；新輔助化療：應(yīng)用13例，未應(yīng)用26例；肝硬化治療：曾接受22例，未接受17例；TACE治療次數(shù)：≤3次25例，>3次14例；射頻消融治療次數(shù)：≤2次28例，>2次11例。兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，故具可比性。本研究通過本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署《知情同意書》。

二、研究方法

(一)術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前進行常規(guī)肝腎功能、凝血功能、三大常規(guī)檢驗，進行上腹部增強CT檢查、腫瘤特異性磁共振檢查，采用胃腸內(nèi)鏡對上消化道進行檢查。予患者保肝、護胃、糾正凝血、營養(yǎng)支持等，以達(dá)到TIPS術(shù)要求。

(二)術(shù)前影像學(xué)準(zhǔn)備 依據(jù)肝內(nèi)門靜脈通暢情況分為如下兩種：①基本通暢或部分通暢，予股動脈穿刺，沿各級動脈向上，注射造影劑，定位門靜脈；②不通暢，行經(jīng)皮肝穿刺，并留置導(dǎo)管定位門靜脈。

(三)對照組行TIPS術(shù) 右頸內(nèi)靜脈穿刺，沿各級靜脈向下，注射造影劑，并更換穿刺針(美國，庫克公司，RUPS-100)。經(jīng)肝靜脈/下腔靜脈向門靜脈進行穿刺，并推入造影劑確定導(dǎo)管處于門靜脈內(nèi)。將穿刺針套置入門靜脈，并分別將導(dǎo)絲留置于脾靜脈/腸系膜上靜脈。沿其中1根導(dǎo)絲，將4F造影導(dǎo)管置入門靜脈內(nèi)(癌栓遠(yuǎn)端)，沿另1根導(dǎo)絲，將穿刺針套置入門靜脈，留置5F豬尾導(dǎo)管，注射造影劑，測量門靜脈壓力。對曲張靜脈進行栓塞。沿導(dǎo)絲置入球囊，擴張分流血管，并放置Fluency覆膜支架(美國，BARD公司)，對門靜脈進行分流。支架直徑依據(jù)門靜脈直徑進行選擇，要求覆膜支架應(yīng)當(dāng)覆蓋全部分流道，且覆膜支架遠(yuǎn)端與癌栓的距離應(yīng)超過1 cm。

(四)試驗組行125I粒子植入聯(lián)合TIPS術(shù) TIPS術(shù)的操作流程與對照組一致。125I粒子植入術(shù)：將粒子釋放槍與導(dǎo)管連接，經(jīng)其行125I粒子(中國，同幅股份有限公司)植入。植入粒子數(shù)公式：癌栓長度(mm)/4.5+2。125I粒子可以粒子為中心進行球形放射，放射半徑2 cm。125I粒子植入，需要125I粒子散布于門靜脈主干等位置。完畢后，測量門靜脈壓力，注射造影劑。

(五)腫瘤治療

①經(jīng)動脈化療栓塞：行腹腔干及腸系膜上動脈造影，使用微導(dǎo)管進入靶動脈，注入適量碘化油乳劑，用量根據(jù)腫瘤的大小來確定，一般在10～30 mL，直至靶動脈血流淤滯或者出現(xiàn)反流，栓塞停止。間隔1～6個月進行一次經(jīng)動脈化療栓塞。②射頻消融術(shù)：若腫瘤直徑≤5 cm，在經(jīng)動脈化療栓塞后2周內(nèi)，進行射頻消融術(shù)；若腫瘤直徑>5 cm，在數(shù)次經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)后，并經(jīng)影像學(xué)檢查提示未見肝動脈供血，對尚存的腫瘤組織進行射頻消融；③輔助化療：依據(jù)患者個人意愿進行輔助化療，原則上采用索拉菲尼治療，每次400 mg，每日2次。

三、觀察指標(biāo)

①比較兩組治療前后門靜脈壓力；②隨訪6個月，比較兩組標(biāo)準(zhǔn)緩解率、總有效率；③隨訪24個月，比較兩組術(shù)后6個月、12個月、24個月的累計生存率，比較兩組術(shù)后6個月的分流道累積再狹窄率、癥狀復(fù)發(fā)率；④比較兩組腫瘤新發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

四、判定標(biāo)準(zhǔn)

標(biāo)準(zhǔn)緩解率、總有效率判定標(biāo)準(zhǔn)請查閱參考文獻[3]。依據(jù)影像學(xué)檢查等結(jié)果，將療效評價分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩(wěn)定(SD)、病灶進展(PD)等四個標(biāo)準(zhǔn)。CR：影像學(xué)檢查提示未見門靜脈主干癌栓。PR：影像學(xué)檢查提示門靜脈主干癌栓明顯縮小，且無繼續(xù)向遠(yuǎn)端發(fā)展趨勢。SD：影像學(xué)檢查提示門靜脈主干癌栓未見明顯變化，同時無繼續(xù)向遠(yuǎn)端發(fā)展趨勢。PD：影像學(xué)及檢查提示門靜脈主干癌栓明顯增大，或癌栓繼續(xù)有向遠(yuǎn)端生長趨勢。標(biāo)準(zhǔn)緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，總有效率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

所有統(tǒng)計學(xué)資料都采用SPSS21.0專業(yè)統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進行t檢驗。而所有的計數(shù)資料以百分率(%)表示，用χ2檢驗，P<0.05 評價為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者治療前后門靜脈壓力比較

治療前，兩組患者門靜脈壓力比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者門靜脈壓力均明顯低于治療前，且試驗組患者門靜脈壓力顯著低于對照組(P<0.05)。詳情見表1。

表1 兩組患者治療前后門靜脈壓力比較(mmHg，±s)

二、兩組標(biāo)準(zhǔn)緩解率與總有效率比較

試驗組標(biāo)準(zhǔn)緩解率、總有效率均顯著高于對照組(P<0.05)。詳情見表2。

表2 兩組標(biāo)準(zhǔn)緩解率與總有效率比較[n(%)]

三、兩組術(shù)后累計生存率、分流道累積再狹窄率、癥狀復(fù)發(fā)率比較

術(shù)后各時間節(jié)點，試驗組的累計生存率顯著高于對照組(P<0.05)。術(shù)后6個月，試驗組的分流道累積再狹窄率、癥狀復(fù)發(fā)率均顯著低于對照組(P<0.05)。詳情見表3。

表3 兩組術(shù)后累計生存率、分流道累積再狹窄率、癥狀復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

四、兩組腫瘤新發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較

試驗組2例分別于術(shù)后11個月、術(shù)后12個月新發(fā)肺轉(zhuǎn)移，對照組2例分別于術(shù)后12個月、術(shù)后13個月新發(fā)肺轉(zhuǎn)移。兩組新發(fā)肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

由于腫瘤侵犯部位累及門靜脈主干，故ICC門靜脈癌栓多合并門靜脈高壓，表現(xiàn)為腹水、肝性腦病等[4]。以往治療門靜脈高壓可將支架置入門靜脈內(nèi)，擴張門靜脈，降低其壓力[5]。然而，若癌栓附著于門靜脈內(nèi)，則應(yīng)用此方法存在較高風(fēng)險。因此，臨床上采用TIPS術(shù)為治療肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌提供基礎(chǔ)。既往相關(guān)研究對于納排標(biāo)準(zhǔn)均有嚴(yán)格把控，如排除肝功能Child-Pugh C級、難治性腹水[6-7]。同時，若支架置入聯(lián)合放射粒子植入，其粒子數(shù)量缺乏個性化處理，且無法患者肝硬化引起的門靜脈高壓，并存在支架脫落、閉塞的風(fēng)險。提示：傳統(tǒng)治療方法針對病情輕微患者尚可，若針對病情嚴(yán)重者則干預(yù)效果有限，且安全性存疑。

本研究與既往研究相比，納入患者的病情更為嚴(yán)重，如本研究中納入的患者中，有一定比例的肝功能Child-Pugh C級、難治性腹水、上消化道出血等。本研究中，門靜脈一級分支癌栓的患者，通過125I植入術(shù)并未影響手術(shù)的安全性。采用Fluency全覆膜支架行TIPS術(shù)，可將癌栓全面覆蓋，并穩(wěn)固125I在門靜脈附著，預(yù)防125I在門靜脈內(nèi)脫落或移位。門靜脈近端選擇直徑較小的Fluency全覆膜支架，可提高肝內(nèi)門靜脈灌注，避免全部門靜脈血液分流[8]。本研究所采用的的125I植入技術(shù)，是依據(jù)患者、腫瘤、癌栓等多方因素進行計算，從而得出125I數(shù)量以及125I間距，并且可實時調(diào)整。這樣既保證125I粒子在門靜脈及其分支內(nèi)的覆蓋范圍，也保證了125I粒子在門靜脈及其分支內(nèi)的覆蓋靈活程度。目前，TIPS術(shù)與125I粒子植入術(shù)已在國內(nèi)肝臟外科中得到廣泛應(yīng)用[9-10]。本研究中，治療后試驗組患者門靜脈壓力顯著低于對照組。試驗組標(biāo)準(zhǔn)緩解率、總有效率均顯著高于對照組。提示：125I粒子植入術(shù)聯(lián)合TIPS術(shù)可明顯降低患者門靜脈壓力，緩解門靜脈高壓癥狀，抑制門靜脈癌栓生長。本研究中，術(shù)后6個月、12個月、24個月，試驗組的累計生存率顯著高于對照組。TIPS術(shù)僅作為門靜脈高壓的治療方式，對ICC無任何干預(yù)[11]。研究指出，影響肝癌術(shù)后患者預(yù)后的獨立危險因素其中之一是門靜脈癌栓[12]。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌合并門靜脈高壓行TIPS術(shù)可不同程度地緩解門靜脈高壓癥狀，然而患者的總生存時間并無明顯延長[13]。本研究中，125I粒子植入聯(lián)合TIPS術(shù)可明顯提高患者的生存時間，提高存活率。將125I作為放射源，應(yīng)用于放射性粒子治療肝臟腫瘤已取得較多成果[14]。125I可在粒子周圍產(chǎn)生半徑較短的γ射線。一方面，對周圍肝臟細(xì)胞、膽管細(xì)胞的損傷較?。涣硪环矫?，保證了腫瘤周圍的放射劑量，確保放射源可對腫瘤細(xì)胞造成持續(xù)性有效殺傷[15]。本研究中，術(shù)后6個月，試驗組的分流道累積再狹窄率、癥狀復(fù)發(fā)率均顯著低于對照組。提示：125I粒子植入聯(lián)合TIPS術(shù)對于門靜脈高壓的干預(yù)效果更高，降低了術(shù)后門靜脈高壓的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

筆者認(rèn)為，125I粒子植入聯(lián)合TIPS術(shù)是一種安全性高、創(chuàng)新性強的治療方式，但是也存在一定風(fēng)險。125I粒子脫落進入肺部，可能會引起相應(yīng)癥狀，甚至威脅患者生命安全。同時隨著125I粒子植入的劑量不斷加大，其對門靜脈周圍正常組織的影響還需進一步研究。

綜上所述，125I粒子植入聯(lián)合TIPS術(shù)可明顯降低ICC門靜脈主干癌栓合并門靜脈高壓患者的門靜脈壓力，穩(wěn)定門靜脈主干癌栓，提高患者生存率。