王國(guó)雪 張愛民 王權(quán) 孫靜 李文剛 段學(xué)章

肝細(xì)胞癌(HCC)是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大常見原因，居于我國(guó)腫瘤致死病因第2位[1,2]。超過三分之二的HCC患者在確診時(shí)即為晚期，不能接受切除、肝移植、射頻消融及肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)在內(nèi)的根治治療[3,4]。射頻消融、介入、放化療等對(duì)不可切除的小肝癌療效較好，但對(duì)不可切除的大肝癌療效欠佳[5]。

免疫治療正在成為世界范圍內(nèi)治療中晚期HCC的新方式。納武單抗(Nivolumab)和派姆單抗(Pembrolizumab)在初治和晚期HCC患者中均表現(xiàn)出良好的療效，僅有10%～20%的患者表現(xiàn)出客觀和持久的反應(yīng)[6]。作為一種單一療法，免疫檢查點(diǎn)抑制劑并不能使大部分患者受益。

立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)是一種新型的放射治療技術(shù)，通過較少分次的照射提供高劑量、高精度的放射治療，在多種實(shí)體腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤效果[7]。SBRT一方面通過輻射作用改變腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)更多T淋巴細(xì)胞激活并積聚到腫瘤處，直接殺死腫瘤細(xì)胞；另一方面，通過放射生物學(xué)特有的“異位效應(yīng)”激活免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)[8]。盡管在治療小肝癌(病變<5 cm)及某些不可切除性肝癌中有廣泛應(yīng)用，但單獨(dú)放射療法對(duì)腫瘤控制的效率仍然有限[9]。

本研究回顧性分析接受SBRT后侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療大肝癌的情況，為SBRT聯(lián)合靶向與PD-1抑制劑治療不可切除性大肝癌提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

納入2019年1月至2020年7月在解放軍第五醫(yī)學(xué)中心接受SBRT后侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的患者10例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床明確診斷為HCC；②腫瘤直徑≥5 cm；③既往未接受過任何系統(tǒng)治療；④腫瘤不可切除或患者拒絕手術(shù)；⑤臨床資料完整，且隨訪時(shí)間≥3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①中重度肝腎功能不全；②正常有效肝體積<700 cc。所有患者均已簽署治療相關(guān)同意書。

二、治療方案

總方案：SBRT治療前，常規(guī)在CT引導(dǎo)下于腫瘤周邊植入金標(biāo) 4～6枚。根據(jù)病情需要可選擇同時(shí)行碘油栓塞介入治療。所有患者實(shí)施侖伐替尼序貫PD-1抑制劑的聯(lián)合治療。對(duì)合并HBV感染的患者給予恩替卡韋或者替諾福韋抗病毒治療，治療期間均給予常規(guī)保肝治療。

SBRT：所有方案均采用G5 CyberKnife MultiPlan(版本5.0.2)設(shè)計(jì)，并采用動(dòng)態(tài)呼吸跟蹤和基準(zhǔn)跟蹤相結(jié)合的方法。SBRT治療前患者于CT模擬機(jī)下定位, 根據(jù)CT平掃為基準(zhǔn)圖像，結(jié)合增強(qiáng)CT/MRI為輔助圖像，勾畫腫瘤體積(GTV)。規(guī)劃目標(biāo)體積(PTV)圍繞GTV擴(kuò)展3～5 mm，占GTV的100%。處方劑量為DT 45～50 Gy，分9～10次照射，單次劑量5 Gy。最終劑量的確定使得最大殺瘤劑量可以傳遞給腫瘤，同時(shí)考慮危險(xiǎn)器官的耐受量并保持正常組織劑量在正常放療耐受劑量之內(nèi)[10]。

靶向聯(lián)合免疫：SBRT照射結(jié)束后開始規(guī)律應(yīng)用靶向藥侖伐替尼序貫PD-1抑制劑治療。對(duì)于體質(zhì)量≥60 kg的患者，侖伐替尼的初始劑量為12 mg/d，對(duì)于體質(zhì)量<60 kg的患者，則為8 mg/d。SBRT完成后靜脈注射卡瑞麗珠單抗或信迪麗單抗，劑量為200 mg/次，每2周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

三、隨訪

SBRT治療前1周檢測(cè)患者血常規(guī)、肝功能、甲胎蛋白(AFP)等，通過上腹部增強(qiáng)CT或MRI檢查、肺部CT對(duì)腫瘤進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)。治療后每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，隨訪項(xiàng)目如前所述。

療效評(píng)價(jià)參照改良版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)[11]。治療后3～6個(gè)月上腹部增強(qiáng)CT或MRI動(dòng)脈期，治療靶區(qū)無活性殘留且腫瘤標(biāo)志物正常維持4 周以上為完全緩解(complete response， CR)，腫瘤強(qiáng)化范圍減小30% 以上為部分緩解(partial response, PR)，增加20%以上或者出現(xiàn)新發(fā)腫瘤病灶為疾病進(jìn)展(progression development，PD)，介于PR和PD之間為穩(wěn)定( stable disease, SD)。客觀有效率(objective response rate, ORR)=CR+PR，疾病控制率(disease control rates, dcr)=CR+PR+SD。AFP應(yīng)答被定義為自基線水平下降至少20%。

選擇無進(jìn)展生存(progression free survival，PFS)作為研究的主要終點(diǎn)。PFS定義為從侖伐替尼序貫PD-1抑制劑之日到全身任何一處腫瘤增大、新發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間。

四、放射性肝損傷及不良反應(yīng)

肝毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)依據(jù)放射性肝損傷(radiation-induced liver damage, RILD)的定義，分為典型RILD和非典型RILD兩種類型[12]。典型的RILD通常在放療后1～3個(gè)月表現(xiàn)為乏力、肝腫大、無黃疸腹水等癥狀，患者的血清堿性磷酸酶(ALP)水平升高到正常水平的兩倍以上，而血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平保持正常。非典型RILD表現(xiàn)為黃疸和(或)血清轉(zhuǎn)氨酶水平顯著升高(與正常水平相比增加了五倍以上)。另外，CP評(píng)分進(jìn)展(增加2分或2分以上)也是非典型RILD的臨床指標(biāo)[13]。SBRT不良反應(yīng)主要有乏力、納差、惡心、肝功能減退及血液毒性等[14]。

使用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)[15]5.0版對(duì)毒性進(jìn)行分級(jí)。PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑雖毒性較低,但仍有其特異性免疫相關(guān)毒副反應(yīng)。PD-1抑制劑臨床不良反應(yīng)主要有貧血、發(fā)熱、乏力、蛋白尿、咳嗽、食欲下降等[16]。侖伐替尼主要的不良反應(yīng)為血壓升高、蛋白尿等[17]。

結(jié) 果

一、一般資料

10例接受SBRT后侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療HCC患者的中位隨訪時(shí)間為4.5個(gè)月(3～15個(gè)月)。SBRT聯(lián)合靶向PD-1治療期間根據(jù)治療需要使用碘油栓塞介入治療?；颊咂骄挲g49歲(37～65歲)，10例患者中8例為男性?；颊吣[瘤直徑為(12.7±1.2) cm(5.6～17.3 cm)，全部患者均有HBV慢性感染及肝硬化背景。7例患者肝功能CP分級(jí)為A，4例患者BCLC分期為B，3例患者CNLC分期為I期。治療前5例患者有門脈癌栓。患者的基線資料見表1。

表1 10例患者基線資料

二、治療特點(diǎn)

6例CP分級(jí)為A(患者1-3、患者5-6、患者10)和BCLC分期為B(患者7)的患者在SBRT治療前接受了1次碘油栓塞介入治療。隨后，所有患者選用小劑量多次數(shù)分割方式的SBRT治療，單次劑量5 Gy，處方計(jì)量為50 Gy/10F或45 Gy/9F。由于SBRT治療后3個(gè)月出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)移(患者1-4)，或腫瘤為多發(fā)且伴癌栓的巨塊癌而SBRT包不全(患者5-10)，為進(jìn)一步控制腫瘤使用靶向藥侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療。患者5-10末次放療結(jié)束后2周(范圍1～3周)開始規(guī)律使用靶向藥侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑(卡瑞麗珠/信迪麗單抗)治療。相關(guān)治療見表2。

表2 治療細(xì)節(jié)及療效評(píng)價(jià)

三、生存情況及療效評(píng)價(jià)

1. 生存情況：在隨訪期內(nèi)，全部患者未觀察到腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，患者均未到達(dá)總體生存(OS)和無進(jìn)展生存(PFS)終點(diǎn)，截止最后觀察日患者的總生存率和無進(jìn)展生存率為100%。

2. 療效評(píng)價(jià)：10例患者腫瘤直徑縮小百分比的中位數(shù)為39.3%，平均腫瘤直徑縮小45.3%。參照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的影像學(xué)評(píng)估顯示，10例患者中7例達(dá)到了部分緩解，客觀有效率為70%，疾病控制率達(dá)到100%?；颊呱婕隘熜гu(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

3. AFP應(yīng)答及癌栓：發(fā)生AFP應(yīng)答的患者9例，1例未發(fā)生AFP應(yīng)答的患者治療前后AFP水平均正常。5例伴門脈癌栓的患者中，患者4-5和患者8癌栓均縮小，患者1和6癌栓經(jīng)聯(lián)合治療后消失。

四、毒性及不良反應(yīng)

SBRT后最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)為1例4級(jí)總膽紅素升高，最嚴(yán)重不良反應(yīng)為1例3級(jí)惡心反應(yīng)。全部患者未觀察到免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)，未發(fā)生侖伐替尼藥物不良反應(yīng)及典型的放射性肝損傷。6例患者出現(xiàn)CP評(píng)分進(jìn)展，在侖伐替尼聯(lián)合PD-1治療后改善。患者7與患者10 BCLC分期升高到C，患者1與患者9 BCLC分期升高到D。根據(jù)CNLC分期標(biāo)準(zhǔn)，患者1和患者10分別升高到IV期和IIIB期。毒性及不良反應(yīng)情況見表3。

表3 毒性及不良反應(yīng)

討 論

綜合小規(guī)模試驗(yàn)的臨床結(jié)果顯示，SBRT的加入明顯提高了PD-1治療的有效率，并在一定程度上延長(zhǎng)了患者的生存期[18, 19]。一項(xiàng)納入97例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論放療時(shí)間距離入組時(shí)間多久，與從未接受過放療的患者相比，接受過放療的患者使用PD-1抗體治療的效果更好，中位生存期延長(zhǎng)一倍(10.7個(gè)月比5.3個(gè)月)[20]。

Chiang等[19]報(bào)道了5例肝癌患者接受SBRT聯(lián)合PD-1治療的情況，結(jié)果顯示在14.9個(gè)月的中位隨訪期間，沒有患者發(fā)生腫瘤進(jìn)展，聯(lián)合治療的客觀緩解率達(dá)到100%，1年的局部控制率和生存率均為100%，且安全性良好。

本研究中10例患者SBRT后侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的客觀有效率為70%，腫瘤控制率達(dá)100%。盡管客觀緩解率低于Chiang等[19]研究中的100%，但依然高于SBRT或PD-1單獨(dú)治療[6, 9]。分析主要原因在于隨訪時(shí)間較短，部分患者可能出現(xiàn)了腫瘤免疫治療后的假性進(jìn)展[21]。將本研究中隨訪超過6個(gè)月的患者單獨(dú)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，3例患者的平均客觀緩解率為74.5%，高出其余7例的平均客觀緩解率(32.7%)近一倍，與既往研究中PD-1/PD-L1抗體起效后不容易耐藥的結(jié)果一致[22]?；颊?-10在SBRT后2周聯(lián)合靶向PD-1的平均客觀緩解率(49.8%)高于患者1-4在SBRT后 3個(gè)月后聯(lián)合治療的平均客觀緩解率(38.5%)，SBRT后2周比SBRT后3個(gè)月聯(lián)合侖伐替尼與PD-1抑制劑有更好生存獲益的趨勢(shì)，然而目前仍無統(tǒng)一結(jié)論[23]。由于樣本量限制，以上結(jié)論是否與SBRT后侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療相關(guān)，仍需擴(kuò)大樣本量的前瞻試驗(yàn)給出更可靠的證據(jù)。

研究顯示，放療對(duì)瘤栓的有效率>50%[24]，對(duì)于伴隨門靜脈癌栓或腔靜脈癌栓的患者，SBRT聯(lián)合靶向藥與PD-1抑制劑也可能為這類患者帶來生存獲益[25]。在本研究中，聯(lián)合治療伴癌栓患者由治療前的5例減少到3例，5例中2例消失，3例縮小，與上述研究結(jié)果一致。靶向聯(lián)合免疫治療可顯著提升治療效果，但聯(lián)合治療同時(shí)也增加了肝功能損傷的可能性[26]。本研究中，聯(lián)合治療無嚴(yán)重靶向免疫相關(guān)不良反應(yīng)及典型放射誘導(dǎo)性肝損傷發(fā)生，但仍有6例患者發(fā)生了CP評(píng)分進(jìn)展，1例3級(jí)惡心不良反應(yīng)的患者出現(xiàn)無法經(jīng)口攝入表現(xiàn)。盡管大多數(shù)程度較輕，研究中10例患者均發(fā)生了廣泛的毒性和不良反應(yīng)，因此在聯(lián)合治療過程中應(yīng)密切注意監(jiān)控患者各臨床治療狀況，防止進(jìn)一步肝功能損傷及嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

本研究10例患者在末次隨訪時(shí)均未出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。以往研究顯示，靶向聯(lián)合免疫抑制劑較之單藥或局部治療能夠顯著延長(zhǎng)患者生存，明顯提高治療有效率[27]。放療聯(lián)合靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肝癌的臨床試驗(yàn)已在進(jìn)行之中[25]。

本研究也存在著自身的局限與不足，隨訪時(shí)間較短，由于免疫治療后存在腫瘤假性進(jìn)展，較短的隨訪時(shí)間不利于SBRT聯(lián)合靶向與PD-1的真實(shí)療效評(píng)價(jià)；碘油栓塞介入大多是為了SBRT勾畫靶區(qū)更加明確，因此介入的時(shí)間并不統(tǒng)一，后續(xù)還需更規(guī)范的研究設(shè)計(jì)；今后需增加患者例數(shù)，減少相關(guān)偏倚。后續(xù)增加樣本量的多中心前瞻性的規(guī)范化研究有利于得出更客觀的結(jié)論。