蔣富強(qiáng) 盧偉 楊劍 楊超 杜鵬

射頻消融(RFA)及動脈栓塞化療(TACE)是臨床治療原發(fā)性肝癌(PHC)的常用方式，聯(lián)合使用RFA和TACE能夠發(fā)揮協(xié)同抗癌作用[1-2]。但TACE的療效常易受到側(cè)支循環(huán)建立、栓塞不完全等因素影響，而TACE后進(jìn)行RFA、因?yàn)榈庥统练e差會造成病灶遺漏并影響療效[3]。熱灌注TACE是近年來興起的TACE手段，臨床療效較為顯著，但熱灌注TACE與RFA聯(lián)合用于PHC的效果尚不明確[4-5]。為此，本課題組開展了RFA聯(lián)合熱灌注TACE治療PHC的臨床對照研究，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2018年1月至2019年6月解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心收治的PHC患者90例，采用隨機(jī)數(shù)表將其分為兩組，每組各45例。觀察組接受RFA聯(lián)合熱灌注TACE，男性28例，女性17例，年齡42～61歲、平均(51.4±9.4)歲；對照組接受RFA聯(lián)合常規(guī)TACE，男性29例，女性16例，年齡40～63歲、平均(52.8±9.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為PHC；②首次診斷的初治患者；③上腹部增強(qiáng)CT顯示為富血供腫瘤、腫瘤數(shù)目≤3個、單個腫瘤長徑≤3 cm；④無門靜脈、腔靜脈癌栓；⑤肝功能Child-Pugh分級為A級；⑥肝腎功能正常；⑦取得知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并TACE及RFA禁忌癥；②既往有其他惡性腫瘤病史；③合并感染性疾病或自身免疫性疾病。

二、治療方法

對照組進(jìn)行RFA聯(lián)合常規(guī)TACE，首先進(jìn)行TACE，經(jīng)Seldinger法進(jìn)行股動脈穿刺后插管至肝總動脈并造影，根據(jù)造影結(jié)果判斷腫瘤供血的責(zé)任血管、超選擇插管至供血的動脈，將吉西他濱1 000 mg溶于120 mL 0.9%氯化鈉溶液并經(jīng)導(dǎo)管灌注，速度0.8～1.0 mL/s，灌注后用吉西他濱200 mg+卡鉑200 mg+碘化油進(jìn)行栓塞；間隔4周后重復(fù)1次。在TACE治療間歇，局麻下RFA，在CT引導(dǎo)下進(jìn)行射頻電極針穿刺并將射頻消融針展開2 cm，開始進(jìn)行RFA、溫度80～100 ℃，逐級展開子針至3 cm、4 cm，每個病灶達(dá)到靶溫后消融15 min。觀察組進(jìn)行RFA聯(lián)合熱灌注TACE，在灌注前將吉西他濱1 000 mg+0.9%氯化鈉溶液1 200 mL經(jīng)腫瘤介入熱療機(jī)加熱至(51±3)℃，而后進(jìn)行熱化療灌注，其他操作同對照組。

三、觀察指標(biāo)

手術(shù)前及手術(shù)后3 d時，分別采集空腹肘靜脈血5 mL，采用全自動生化分析儀檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、可溶性自殺相關(guān)因子(soluble factor associated suicide，sFas)、可溶性Fas配體(soluble Fas ligand，sFasL)的含量。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、手術(shù)前后兩組患者ALT、AST、GGT的比較

與手術(shù)前比較，兩組手術(shù)后3 d時的血清ALT、AST、GGT含量均明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療前及治療后的血清ALT、AST、GGT含量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組手術(shù)前后ALT、AST、GGT的比較(±s)

二、手術(shù)前后兩組患者AFP、CA199比較

與手術(shù)前比較，兩組手術(shù)后3 d時的血清AFP、CA199含量均明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療前的血清AFP、CA199含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后的血清AFP、CA199含量均明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組手術(shù)前后AFP、CA199的比較(±s)

三、兩組手術(shù)前后血管新生因子HIF-1α、VEGF、bFGF的比較

與手術(shù)前比較，兩組手術(shù)后3 d時的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量均明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療前的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量均明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組手術(shù)前后HIF-1α、VEGF、bFGF的比較(pg/mL)

四、兩組手術(shù)前后凋亡分子sFas、sFasL的比較

與手術(shù)前比較，兩組手術(shù)后3 d時的血清sFas、sFasL含量均明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療前的血清sFas、sFasL含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后的血清sFas、sFasL含量均明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組手術(shù)前后sFas、sFasL的比較(ng/mL，±s)

討 論

熱灌注TACE具有化療增敏作用，能夠增強(qiáng)TACE過程中化療藥物對癌細(xì)胞的殺傷力，對PHC的治療效果較為顯著[6]。TACE引起的局部組織缺氧和化療藥物濃聚可同時造成肝癌細(xì)胞及正常肝細(xì)胞的損傷[7]。RFA引起的組織間互相摩擦產(chǎn)熱也可造成正常肝細(xì)胞損傷[8]。本研究結(jié)果顯示，手術(shù)后兩組患者的血清ALT、AST、GGT含量均升高但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩種方式手術(shù)后均出現(xiàn)了一定程度的肝損傷，且熱灌注TACE的使用不會加重肝損傷的程度。AFP和CA199是肝癌的標(biāo)志物，能夠反映腫瘤負(fù)荷[9]。兩組手術(shù)后的血清AFP、CA199含量均降低且觀察組手術(shù)后的血清AFP、CA199含量均低于對照組，說明兩種手術(shù)方式均能殺傷肝癌細(xì)胞、具有治療PHC的效果，并且RFA聯(lián)合熱灌注TACE治療PHC的效果優(yōu)于RFA聯(lián)合常規(guī)TACE。

肝癌病灶的血供豐富，病灶內(nèi)新生的腫瘤血管是豐富血供的來源[10]。HIF-1α、VEGF、bFGF是目前已知參與血管新生過程調(diào)控的分子，HIF-1α能夠調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)、通過VEGF的促血管新生作用來參與腫瘤新生血管的形成；bFGF具有廣泛的促增殖作用，同樣在血管新生過程中起到促進(jìn)作用[11-14]。本研究結(jié)果顯示，兩組手術(shù)后的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量均降低，且觀察組手術(shù)后的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量均低于對照組，說明兩種手術(shù)方式均能抑制肝癌的血管新生，并且RFA聯(lián)合熱灌注TACE對血管新生的抑制作用優(yōu)于RFA聯(lián)合常規(guī)TACE。細(xì)胞凋亡是多種抗腫瘤治療手段的共同作用靶點(diǎn)，F(xiàn)as/FasL是介導(dǎo)死亡受體凋亡途徑的關(guān)鍵分子，肝癌患者血清中sFas、sFasL的含量明顯減少[15-16]。本研究結(jié)果顯示，兩組手術(shù)后的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量均增加，且觀察組手術(shù)后的血清HIF-1α、VEGF、bFGF含量均高于對照組，說明兩種手術(shù)方式均能促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，并且RFA聯(lián)合熱灌注TACE對肝癌細(xì)胞凋亡的促進(jìn)作用優(yōu)于RFA聯(lián)合常規(guī)TACE。以上血管新生及細(xì)胞凋亡的分析提示，抑制血管新生、促進(jìn)細(xì)胞凋亡是RFA聯(lián)合熱灌注TACE治療改進(jìn)PHC治療效果的可能機(jī)制。