張源凈 李銘龍 王俊學(xué) 謝瑩

目前，晚期肝癌患者的系統(tǒng)性治療藥物包括：病因、化學(xué)、靶向、免疫及保肝等方面的治療藥物。靶向EGFR類藥物主要有酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，例如索拉非尼或侖伐替尼，均已被批準(zhǔn)為一線藥物，用于無法切除的肝癌治療[1-3]。此外，有以鉑類為主的系統(tǒng)性化療藥物，如FOLFOX4(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)和XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)等[4]。

國內(nèi)以HBV慢性感染相關(guān)HCC為主，許多患者確診時即病情較晚，系統(tǒng)性治療效果不佳，預(yù)后較差[5,6]。諸多早期肝癌患者行肝癌切除術(shù)、移植術(shù)治療后，由于存在HBV感染背景，術(shù)后容易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[7]。該類人群對后期系統(tǒng)性治療反應(yīng)尚不明確，本研究觀察并分析此類患者對系統(tǒng)性藥物治療的療效。

資料與方法

一、研究對象

研究對象為2018年3月至2020年3月在上海長征醫(yī)院感染科、肝移植科、腫瘤科診斷HBV相關(guān)肝癌術(shù)后(包括手術(shù)切除、肝移植)肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的患者。采用隊列研究設(shè)計，收集患者術(shù)后的診療信息和數(shù)據(jù)。研究方案符合2008年赫爾辛基宣言的道德準(zhǔn)則，研究對象均簽訂知情同意書。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診肝癌患者；②行肝癌根治術(shù)，包括肝癌切除術(shù)或肝移植患者；③年齡≥18歲；④既往有HBV感染證據(jù)；⑤對本研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型肝癌，如肝內(nèi)膽管癌、混合性肝癌；②未行肝癌根治術(shù)，或有遠處轉(zhuǎn)移者；③行根治術(shù)后，全身情況差，不宜行后續(xù)系統(tǒng)性治療者；④合并其他嗜肝病毒感染者；⑤拒絕參加本研究的患者。

三、資料收集

從長征醫(yī)院醫(yī)療記錄中，收集入組患者的基線人口學(xué)資料和臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、病案號、聯(lián)系方式、家庭住址、吸煙、喝酒，以及既往相關(guān)肝病史等；行根治術(shù)前1周內(nèi)的肝功能指標(biāo)、抗體及血小板計數(shù)等指標(biāo)；HBV感染相關(guān)指標(biāo)：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和HBV DNA等。

四、系統(tǒng)性藥物治療方案和療效數(shù)據(jù)的收集整理

本研究中的系統(tǒng)性藥物治療方案：口服索拉非尼，400 mg，2/d；口服侖伐替尼，體重≥60 kg， 12 mg，1/d；體重<60 kg， 8 mg，1/d；靜脈給予FOLFOX方案化療，奧沙利鉑85 mg/m2d1，亞葉酸鈣200 mg/m2d1，5-氟尿嘧啶500 mg/m2d1，5-氟尿嘧啶 600 mg/m2連續(xù)44 h。在行上述規(guī)范化的系統(tǒng)性藥物治療后，基于RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)來評估療效：疾病進展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)。后續(xù)隨訪患者病情的相關(guān)信息，做到全面記錄在案。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進行整理和分析?；赗ECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)來評估肝內(nèi)腫瘤的變化情況。采用COX回歸模型分析亞組因素對HCC患者PFS和OS死亡的影響，多因素分析來獨立危險因素。生存曲線繪制采用Kaplan-meier法，通過HR(hazard ratio)來評價危險因素對疾病結(jié)局影響，檢驗水準(zhǔn)均為α=0.05。

結(jié) 果

一、患者基線情況

共納入43例HBV相關(guān)肝癌行根治術(shù)后的患者，其中年齡<50歲19例，50～60歲20例，>60歲4例；男性39例，占91.7%，女性4例，占9.3%。術(shù)前Child-Pugh評分：33例(76.7%)為A級，7例(16.3%)為B級，3例(7.0%)為C級。腫瘤分期：13例(30.2%)為BCLC A期，20例(46.5%)為BCLC B期，其余10例(23.3%)為BCLC C期。所有患者既往均感染過HBV，HBsAg陽性率為83.7%。28例(65.1%)患者納入口服靶向藥物組，15例(34.9%)患者納入化療組。

二、肝癌根治術(shù)后肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)患者系統(tǒng)性藥物治療的效果分析

系統(tǒng)治療效果評估結(jié)果顯示：PD患者有7例，10例患者為PR，26例患者為SD。整體上肝癌病情能夠得到控制(圖1)。在以PFS為主要終點時，亞組分析了性別、年齡、HB、PLT、ALT、AST、TBIL、白蛋白、HBsAg、HBeAg、HBV DNA病毒學(xué)指標(biāo)，以及其他疾病相關(guān)因素。結(jié)果顯示，HBV DNA陽性、腫瘤分期BCLC C期的患者系統(tǒng)性藥物治療效果較差，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(圖1)。

圖1 系統(tǒng)性藥物治療后的PFS亞組分析結(jié)果

三、OS的亞組分析

將OS作為主要終點，分析上述基線生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)等對疾病結(jié)局的影響。單因素COX回歸分析結(jié)果顯示(表1)：有腹水的患者較無腹水的患者療效差，HBV DNA陽性、AFP高表達的患者顯示出了較差的預(yù)后，腫瘤分期BCLC C期較A期的患者顯著降低了生存期。

表1 患者OS的亞組分析

續(xù)表1

四、多因素分析和生存期隨訪結(jié)果

基于上述單因素COX回歸分析結(jié)果，將腹水、HBV DNA狀態(tài)、AFP、腫瘤分期這4個因素，納入到多因素COX回歸模型中。最終得出腫瘤分期是肝癌根治術(shù)后，影響患者生存的獨立危險因素(表2)。將腫瘤分期(A、B、C)作為分層因素，結(jié)果顯示術(shù)前BCLC A期的患者預(yù)后最好，肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)后，中位PFS為12.0個月，OS為22.5個月。而術(shù)前BCLC C期患者預(yù)后最差，腫瘤復(fù)發(fā)后中位PFS為4.0個月，OS為7.0個月(圖2)。

表2 患者OS的多因素COX回歸分析結(jié)果

圖2 不同肝癌分期在系統(tǒng)性藥物治療后的隨訪信息

討 論

晚期HCC為預(yù)后不良，其中HBV相關(guān)HCC的復(fù)發(fā)率和病死率均較高，早期肝癌多行手術(shù)切除、肝臟移植、根治性TACE等治療[8]。近年來，在肝癌早期診斷、治療手段、術(shù)后輔助治療等方面均有較大進展，但對HBV感染相關(guān)HCC，單純手術(shù)治療的預(yù)后并不佳，易發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[9]。目前國內(nèi)對根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌患者，常采用與晚期肝癌相同的治療模式和方案，多為全身性藥物治療。

近年來，分子靶向藥物治療肝癌的研究逐漸受到重視，以索拉非尼為代表的多激酶抑制劑類藥物在臨床已廣泛應(yīng)用。這類藥物既能抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，又能抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和血小板源性生長因子受體(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)，通過阻斷新生血管的形成，間接抑制肝癌細(xì)胞的生長[10]。全身化療是肝癌的傳統(tǒng)治療方式，但肝癌對化療的敏感性低，在臨床實際中效果并不理想。2013年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)將FOLFOX4方案用于治療晚期肝癌。隨著PD-1/PD-L1通路抑制劑獲得FDA批準(zhǔn)，靶向免疫檢查點的免疫治療已作為HCC患者的新選擇[11]。

相較于國外同類藥物研究，我國研究受試者的基線病情更復(fù)雜，如合并HBV感染占比更高(83.9%)，BCLC分期為C期受試者所占比例高達94.9%，有肝外轉(zhuǎn)移者占81.6%，AFP≥400 ng/mL者占到51.2%。本研究結(jié)果顯示BCLC A期的患者預(yù)后最好，肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)后，中位PFS為12.0個月，OS為22.5個月。而術(shù)前BCLC C期的患者預(yù)后最差，腫瘤復(fù)發(fā)后的中位PFS為4.0個月，OS為7.0個月。這可能由于HBV導(dǎo)致的HCC，其肝內(nèi)復(fù)發(fā)后，往往病情較重，預(yù)后較差[12]。

本研究的不足之處：①是觀察性研究，無法做到隨機對照分組，且在單一中心收集的患者，故無法避免一些潛在的混雜偏倚；②樣本量有限，因此一定程度上，其得出的研究結(jié)果的可靠性還有待提高；③患者的治療無法做到與臨床藥物注冊試驗基本一致，本研究屬于非干預(yù)性的，可能導(dǎo)致結(jié)果有部分偏倚。本研究初步得出了肝癌根治術(shù)后系統(tǒng)性藥物治療的療效結(jié)果，基于上述的研究缺點，希望后續(xù)的研究能夠克服，并能夠得到更加全面的研究結(jié)論。

綜上所述，肝癌術(shù)后的系統(tǒng)性藥物治療可以有效提高患者的生存期。術(shù)前腫瘤分期較晚的患者，后續(xù)腫瘤復(fù)發(fā)后系統(tǒng)性治療的效果也不佳，建議這部分患者積極行術(shù)后全面治療，以改善預(yù)后[13]。