黃飛虎 余姣 萬謨彬

肝細(xì)胞癌(HCC)是全球第六大常見惡性腫瘤和第四大腫瘤致死病因，大多數(shù)HCC 病例由慢性肝臟疾病發(fā)展而來，這些疾病主要與慢性乙型肝炎和丙型肝炎、酒精成癮、代謝性肝病(特別是非酒精性脂肪性肝病)和暴露于黃曲霉毒素、馬兜鈴酸等相關(guān)[1]。在過去的幾十年里，HCC在流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、分子特征等方面取得了相當(dāng)大的研究進(jìn)展，但是HCC 的發(fā)病率和病死率在許多國(guó)家仍處于上升趨勢(shì)。這是因?yàn)楹芏郒CC患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就是晚期，帶來很大的治療困難。HCC往往是“悄無聲息”地發(fā)生、發(fā)展，直到全身廣泛擴(kuò)散或嚴(yán)重肝功能損害，出現(xiàn)失代償引起臨床癥狀，而那時(shí)患者也已錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。盡管最近新的治療藥物帶來了系統(tǒng)性治療方案，但目前能達(dá)到延長(zhǎng)2～5個(gè)月生存期的療效率都很低[2]。為此，世界上很多國(guó)家和地區(qū)的相關(guān)臨床實(shí)踐指南都建議對(duì)HCC高危人群，即所有肝硬化患者和慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者進(jìn)行篩查與監(jiān)測(cè)：有或沒有生物標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)的平均6個(gè)月一次超聲檢查[3]，盡早發(fā)現(xiàn)癌癥而實(shí)施治愈性治療，減少HCC導(dǎo)致的死亡，同時(shí)延長(zhǎng)生存期或改善生活質(zhì)量[2]。

然而，最近Jepsen和West引用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的一個(gè)觀點(diǎn)：“對(duì)高危人群進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)并不會(huì)降低死亡率”[5]，質(zhì)疑HCC篩查與監(jiān)測(cè)缺乏足夠的RCT證據(jù)[6]，理由是：指南建議更多是基于觀察性研究，缺乏大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，而后者才是公認(rèn)的檢驗(yàn)各類監(jiān)測(cè)證據(jù)基礎(chǔ)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[7]，HCC 監(jiān)測(cè)帶來的獲益、危害和成本像任何其他干預(yù)措施一樣也需要RCT來驗(yàn)證[8]。其次，HCC篩查與監(jiān)測(cè)可能降低受監(jiān)測(cè)者的生活質(zhì)量?；颊邥?huì)被頻繁要求前往醫(yī)院進(jìn)行篩查測(cè)試，而承受癌癥迫在眉睫及假陽性檢測(cè)結(jié)果等巨大心理壓力；另外對(duì)那些已經(jīng)不能接受潛在治愈性治療的人群進(jìn)行篩查檢測(cè)，只會(huì)造成社會(huì)有限醫(yī)療資源的浪費(fèi)并加重患者負(fù)擔(dān)。

RCT固然是檢驗(yàn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是我們也應(yīng)看到其局限性。第一，完成這樣一項(xiàng)大型RCT可能需要數(shù)年乃至數(shù)十年的時(shí)間才能從概念轉(zhuǎn)化為實(shí)踐的策略依據(jù)，而隨著診療水平不斷改進(jìn)，在不遠(yuǎn)的將來，慢性病毒性肝炎可能會(huì)被人類攻克，肝硬化也可逆轉(zhuǎn)，有效的全身性治療甚至使手術(shù)切除和早期診斷都變得無關(guān)緊要，那時(shí)此類RCT也將變得毫無意義；第二，在如今“精準(zhǔn)醫(yī)療”流行的大趨勢(shì)下，疾病的診療變得越來越精細(xì)化、個(gè)體化，同質(zhì)性癌癥也常基于廣泛的分子特征分類，在開發(fā)治療藥物時(shí)，隨機(jī)對(duì)照驗(yàn)證性III期試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)常常難以決定，因?yàn)槊總€(gè)分子變異都可能需要單獨(dú)的RCT[9]。即使在臨床水平上，HCC的異質(zhì)性也會(huì)分成多個(gè)較小的亞組，它們也都需要單獨(dú)RCT去驗(yàn)證篩查與監(jiān)測(cè)的證據(jù)基礎(chǔ)。

腫瘤切除或肝移植已經(jīng)在沒有RCT的情況下被納入實(shí)踐。從全球角度來看，對(duì)高危人群進(jìn)行HCC篩查與監(jiān)測(cè)也已經(jīng)是世界各國(guó)廣泛采納推薦的二級(jí)預(yù)防策略(表1)，通過早期腫瘤檢出和管理來減輕HCC負(fù)擔(dān)[10]，目前指南的主要監(jiān)測(cè)措施是6個(gè)月一次的超聲檢查(帶或者不帶AFP)[3]。這說明從臨床角度看，推薦HCC篩查與監(jiān)測(cè)已不需要RCT，開展RCT研究也會(huì)更加困難，因?yàn)榕R床醫(yī)生不可能提出與指南相左的意見，建議他們的患者不接受監(jiān)測(cè)。在日本，臨床醫(yī)生如果沒有對(duì)高?；颊邔?shí)施HCC篩查與監(jiān)測(cè)，甚至?xí)媾R被起訴的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

表1 國(guó)際指南中推薦的HCC篩查與監(jiān)測(cè)策略簡(jiǎn)圖

此外，HCC篩查與監(jiān)測(cè)依據(jù)雖然缺乏高質(zhì)量的RCT驗(yàn)證，但相關(guān)試驗(yàn)、總結(jié)并不少。Singal等[12]對(duì)47項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行了薈萃分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者能接受潛在治愈性治療時(shí)，在非常早期檢出HCC而實(shí)施治愈性治療能顯著提高總體生存率；上世紀(jì)80年代，我國(guó)曾進(jìn)行過一項(xiàng)針對(duì)HBV患者的大型HCC篩查與監(jiān)測(cè)的RCT試驗(yàn)：對(duì)18 816例35～59歲的HBV感染者或慢性肝炎患者每6個(gè)月進(jìn)行一次超聲檢查(聯(lián)合AFP檢測(cè))篩查與監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)HCC死亡率可降低37%[13]。自上世紀(jì)80年代，日本就啟動(dòng)全國(guó)性HCC高危人群篩查與監(jiān)測(cè)，取得了舉世矚目的成績(jī)。HCC中位生存時(shí)間從不到4個(gè)月增加到現(xiàn)在的4年以上[14]。根據(jù)巴塞羅那分期分類法(BCLC)，日本診斷出的 HCC 病例中有62%為BCLC 0/A(早期)，32%為BCLC B(中期)，只有6%為 BCLC C/D(晚期/末期)，與此同時(shí)在歐美國(guó)家，BCLC A 的數(shù)字約為30%，BCLC B 為20%，BCLC C 為40%，BCLC D 為10%[15]。 篩查與監(jiān)測(cè)有效性的另一個(gè)指標(biāo)是HCC患者的5年生存率，日本肝癌患者5年生存率為43%[16]，而相比之下肝移植等醫(yī)療技術(shù)最發(fā)達(dá)的美國(guó)卻僅為11%～15%[17]。這些數(shù)據(jù)清楚地表明，建立HCC篩查與監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可顯著改善HCC患者預(yù)后。

在國(guó)內(nèi)，我們有著世界上最大的HBV/HCV感染群體， 80%以上HCC由慢性病毒性肝炎感染引起，致使相關(guān)肝癌成為我國(guó)重大公共衛(wèi)生問題之一[18]。面對(duì)如此龐大的HCC高危人群，受制于國(guó)內(nèi)有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源，為了實(shí)現(xiàn)篩查與監(jiān)測(cè)價(jià)值最大化，只有細(xì)化患者風(fēng)險(xiǎn)分層， 選擇合適的個(gè)體納入監(jiān)測(cè)人群顯得尤為重要，避免HCC過度診療浪費(fèi)醫(yī)療資源，就像歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)和美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)指出,嚴(yán)重肝功能障礙(Child-Pugh評(píng)分C級(jí))的患者只有在符合肝移植條件的情況下才應(yīng)接受HCC監(jiān)測(cè)，因?yàn)樗麄兊念A(yù)期生存期非常短，早期發(fā)現(xiàn)HCC對(duì)他們沒有實(shí)際意義；另外，風(fēng)險(xiǎn)分層更要排除那些低風(fēng)險(xiǎn)人群免于監(jiān)測(cè)，從而更多地將那些真正能從監(jiān)測(cè)中受益的高危人群納入到有限的篩查與監(jiān)測(cè)計(jì)劃中。

綜上所述，眾多數(shù)據(jù)研究和各國(guó)相關(guān)建議指南都已經(jīng)清楚地表明，HCC篩查與監(jiān)測(cè)策略有助于及早發(fā)現(xiàn)癌癥并提高總體生存率，和腫瘤切除或肝移植一樣，HCC篩查與監(jiān)測(cè)也無需RCT驗(yàn)證就應(yīng)該被納入實(shí)踐。結(jié)合我們有著世界上最大數(shù)量HCC高危人群的現(xiàn)實(shí)情況，實(shí)施對(duì)肝硬化、慢性病毒性肝炎等HCC高危人群的篩查與監(jiān)測(cè)策略非常必要。致力于改善該疾病患者目前的慘淡結(jié)局、有效減輕HCC的社會(huì)負(fù)擔(dān)，我們需要以更務(wù)實(shí)的篩查與監(jiān)測(cè)策略細(xì)化高危人群風(fēng)險(xiǎn)分層，排除低風(fēng)險(xiǎn)人群和不能從監(jiān)測(cè)中獲益的中晚期患者免于監(jiān)測(cè)，而將更多的高危人群納入到監(jiān)測(cè)人群中來，在有限的醫(yī)療資源條件下實(shí)現(xiàn)HCC篩查與監(jiān)測(cè)價(jià)值的最大化。