余偉明，洪文倩，孫丙倫，韓景釗，脫紅芳

1 華北理工大學(xué) 研究生學(xué)院，河北 唐山 063210；2 河北省人民醫(yī)院 肝膽外科，石家莊 050051

據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)[1]顯示，肝細胞癌(HCC)發(fā)病率在全球最常見的癌癥中排名第六，在與癌癥相關(guān)的死亡率中居第四位。全世界每年診斷出超過70萬例HCC新病例，并且其發(fā)病率和死亡率仍在逐年上升[2-3]。盡管外科手術(shù)被認為是目前HCC最有效的治療手段，但是大多數(shù)HCC患者在確診時已處于中晚期，此時手術(shù)的治療效果有限，且此類患者常常伴有較差的肝功能、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移以及血管侵犯，已失去手術(shù)機會。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)被認為是有效介入的治療方法，可明顯提高患者的生存率[4]。目前國內(nèi)普遍將肝功能為Child-Pugh A級或B級，PS評分為0～2分的Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期HCC作為TACE的首選適應(yīng)證[5]。眾所周知，HCC患者的預(yù)后主要根據(jù)肝功能、腫瘤負荷及患者狀態(tài)等多種因素進行評估。通常認為，當(dāng)TACE用于無法切除的HCC患者時，更好的肝功能與良好的預(yù)后有關(guān)。肝功能主要由CTP等級定義，而國外的巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC)系統(tǒng)經(jīng)常被用作HCC治療指南[6]。數(shù)十年來，CTP分級已被廣泛用于評估肝功能障礙的嚴重程度，然而一些指標(如白蛋白和腹水)是相互關(guān)聯(lián)的，而其他指標(如腹水和肝性腦病)的判定存在主觀性[7]。2015年，Johnson等[8]引入了一種評估肝功能的新工具，即白蛋白-膽紅素(ALBI)分級，并證明了ALBI也是預(yù)測HCC患者長期生存的預(yù)后因素。隨著研究[9-11]的不斷深入，ALBI已被證實與HCC患者的預(yù)后密切相關(guān)，然而目前ALBI在預(yù)測TACE治療HCC預(yù)后方面的可用發(fā)表結(jié)果仍然有限，關(guān)于ALBI對于TACE術(shù)后預(yù)后的臨床價值仍未達成共識。同時，許多失去手術(shù)機會的HCC患者在進一步治療前都經(jīng)歷了重復(fù)TACE治療，但很少有報道評估重復(fù)TACE治療對這類患者肝功能的影響。因此，本研究旨在通過Meta分析探討ALBI對TACE術(shù)后預(yù)后及慢加急性肝衰竭(ACLF)發(fā)生風(fēng)險的評估價值,并闡明重復(fù)TACE治療對ALBI肝功能的影響，以期為今后的研究及臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、OVID、知網(wǎng)、萬方、維普及中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(CBM)，收集所有關(guān)于ALBI分級對TACE術(shù)后患者肝功能變化及其預(yù)后評估的相關(guān)性研究。檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2020年12月。英文檢索詞：ALBI，albumin-bilirubin，hepatocellular carcinoma，TACE，transarterial chemoembolization，hepatic function，prognostic；中 文 檢 索 詞：ALBI、白蛋白-膽紅素、肝細胞癌、經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)、肝功能、預(yù)后。必要時追溯納入文獻的參考文獻。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)研究對象按照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[5]的臨床診斷及病理診斷標準確診為HCC；(2)報道了ALBI對HCC患者TACE術(shù)后總體生存的評估價值；(3)生存結(jié)果通過HR及其95%CI或Kaplan-Meier曲線衡量；(4)報道了ALBI與TACE術(shù)后發(fā)生ACLF相關(guān)的OR及其95%CI；(5)報道了TACE治療前患者肝功能以及1次、2次或多次TACE累積導(dǎo)致的ALBI肝功能等級變化；(6)重復(fù)TACE后肝功能惡化定義為ALBI 1級惡化為2級和(或)2級惡化為3級。排除標準：重復(fù)文獻、綜述、信函、社論、會議摘要、述評或無足夠數(shù)據(jù)可供分析的文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩位研究者按照納入及排除標準獨立進行文獻篩選，無法通過標題及摘要明確納入或排除的，進行全文瀏覽，核對各自篩選后文獻，若遇分歧，采取第三方協(xié)助或討論形式解決。采用標準化的數(shù)據(jù)提取表從每個研究中提取數(shù)據(jù)，從每篇文章中提取以下信息：第一作者、發(fā)表年份、研究合作、國家、年齡、性別、樣本量、肝病病因、ALBI等級、結(jié)局指標、臨床病理特征、HR、OR及其95%CI、隨訪時間。在這項研究中，首選多變量分析的HR或OR，因為它們比單變量分析更可靠，其次是從Kaplan-Meier曲線中提取的HR或通過相關(guān)數(shù)據(jù)估算的OR。

1.4 文獻質(zhì)量評價 采用《系統(tǒng)評價中預(yù)后研究質(zhì)量的評估》[12]提出的“基于潛在偏倚框架的預(yù)后研究質(zhì)量評估指南”進行評價。標準包括：(1)研究樣本能代表被關(guān)注人群的關(guān)鍵特征，足以限制結(jié)果的潛在風(fēng)險；(2)失訪(從樣本到研究人群)未影響關(guān)鍵特征(即研究數(shù)據(jù)足以代表樣本)，足以限制潛在偏倚發(fā)生；(3)對目標預(yù)后因素有足夠的測量，足以限制潛在偏倚發(fā)生；(4)對研究對象的目標結(jié)局測量充分，足以限制潛在偏倚發(fā)生；(5)應(yīng)恰當(dāng)考慮重要的混雜因素，限制與目標預(yù)后因素相關(guān)的潛在偏倚；(6)針對該研究設(shè)計的統(tǒng)計分析恰當(dāng)，限制出現(xiàn)不可信的結(jié)果。以上6條采用“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)、“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)進行評價，并將文獻質(zhì)量分為A、B、C 3 級。18篇文獻中有6篇文獻未對研究的納入排除標準作充分的說明，7篇文獻的失訪數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致偏倚，2篇文獻未恰當(dāng)考慮混雜因素的影響。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗判斷，若P≥0.10，I2≤50%，則認為無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若P<0.10，I2>50%，則認為有明顯異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果以森林圖表示，用HR或OR及其95%CI評價結(jié)局指標。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及納入文獻基本特征 共篩選出相關(guān)文獻679篇，根據(jù)納入及排除標準進行剔除，再經(jīng)質(zhì)量評價，最終納入18篇文獻[13-30]，文獻檢索流程見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征表

圖1 文獻檢索流程

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ALBI與OS的關(guān)系

2.2.1.1 2ndvs 1st納入文獻中有12項研究[13-24]的15項數(shù)據(jù)報道了ALBI 2級和ALBI 1級與TACE后OS的多因素分析結(jié)果或生存曲線。異質(zhì)性檢驗顯示不存在異質(zhì)性(P=0.65，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，ALBI 2級患者TACE后OS短于ALBI 1級患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.48，95%CI：1.39～1.57，P<0.000 01)(圖2)。

圖2 ALBI與OS的關(guān)系(2nd vs 1st)

2.2.1.2 3rdvs 1st納入文獻中有8項研究[13-14,16-18,21-22,24]的11項數(shù)據(jù)報道了ALBI3級和ALBI 1級與TACE后OS的多因素分析結(jié)果或生存曲線。異質(zhì)性檢驗顯示存在顯著異質(zhì)性(P=0.000 1，I2=71%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，ALBI 3級患者TACE后OS短于ALBI 1級患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=2.45，95%CI：1.92～3.13，P<0.000 01)(圖3)。

圖3 ALBI與OS的關(guān)系(3rd vs 1st)

2.2.1.3 3rdvs 2nd納入文獻中有4項研究[14,17,21,25]的7項數(shù)據(jù)報道了ALBI 3級和ALBI 2級與TACE后OS的多因素分析結(jié)果或生存曲線。異質(zhì)性檢驗顯示無明顯異質(zhì)性(P=0.30，I2=16%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，ALBI 3級患者TACE后OS短于ALBI 2級患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.91，95%CI：1.71～2.13，P<0.000 01)(圖4)。

圖4 ALBI與OS的關(guān)系(3rd vs 2nd)

2.2.2 ALBI變化與重復(fù)TACE次數(shù)的關(guān)系

2.2.2.1 2次 vs 1次 納入文獻中有3項研究[26-28]的4項數(shù)據(jù)報道了2次TACE與1次TACE后ALBI 1級惡化為2級和/或2級惡化為3級的程度。異質(zhì)性檢驗顯示不存在異質(zhì)性(P=0.82，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，2次TACE累積導(dǎo)致的ALBI惡化程度高于1次TACE，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.91，95%CI：1.27～2.88，P<0.05)(圖5)。

圖5 ALBI變化與重復(fù)TACE次數(shù)的關(guān)系(2次 vs 1次)

2.2.2.2 3次 vs 1次 納入文獻中有2項研究[26-27]報道了3次TACE與1次TACE后ALBI 1級惡化為2級和/或2級惡化為3級的程度。異質(zhì)性檢驗顯示不存在異質(zhì)性(P=0.89，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，3次TACE累積導(dǎo)致的ALBI惡化程度高于1次TACE，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.21，95%CI：1.95～5.28，P<0.05)(圖6)。

圖6 ALBI變化與重復(fù)TACE次數(shù)的關(guān)系(3次 vs 1次)

2.2.2.3 3次vs 2次 納入文獻中有2項研究[26-27]報道了3次TACE與2次TACE后ALBI 1級惡化為2級和/或2級惡化為3級的程度。異質(zhì)性檢驗顯示不存在異質(zhì)性(P=0.76，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，3次TACE累積導(dǎo)致的ALBI惡化度高于2次TACE，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.70，95%CI：1.07～2.70，P<0.05)(圖7)。

圖7 ALBI變化與重復(fù)TACE次數(shù)的關(guān)系(3次 vs 2次)

2.2.3 ALBI與TACE后發(fā)生ACLF的關(guān)系 納入文獻中有2項研究[29-30]報道了ALBI分級與TACE后發(fā)生ACLF的關(guān)系。異質(zhì)性檢驗顯示不存在異質(zhì)性(P=0.70，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，ALBI分級可以預(yù)測HCC患者TACE術(shù)后ACLF的發(fā)生，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.57，95%CI：2.76～7.57，P<0.000 01)(圖8)。

圖8 ALBI與TACE術(shù)后發(fā)生ACLF的關(guān)系

2.3 根據(jù)潛在混雜因素進行亞組分析 在比較ALBI 3級與1級患者TACE術(shù)后OS時發(fā)現(xiàn)嚴重異質(zhì)性，根據(jù)研究區(qū)域、樣本量及HR提取方式進行了亞組分析(表2)。在這些亞組中，較高的ALBI等級與TACE后較差的總體生存相關(guān)的結(jié)果沒有改變。

表2 Meta分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚 本研究中，有12篇文獻[13-24]報道了ALBI 2級和1級患者TACE后總體生存情況，以O(shè)S為結(jié)局指標，對這12篇文獻進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖呈不對稱分布(圖9)，提示存在一定的發(fā)表偏倚。其余研究納入文獻較少(文獻數(shù)量<10)，則不進行發(fā)表偏倚評價。

圖9 ALBI與OS關(guān)系的漏斗圖

2.5 敏感性分析 該Meta分析關(guān)于ALBI 3rdvs 1st的分析結(jié)果異質(zhì)性較高，對高異質(zhì)性的結(jié)局指標進行敏感性分析，為了揭示單個研究數(shù)據(jù)對結(jié)果的影響，對納入文獻進行逐一剔除，以檢驗相關(guān)結(jié)果的穩(wěn)定性。所幸的是，對納入文獻進行逐一剔除后，結(jié)果未發(fā)生實質(zhì)性變化，說明敏感性低，結(jié)論穩(wěn)定性高。

3 討論

先前的研究已經(jīng)提出了許多HCC分期系統(tǒng)，其中最廣為人知的是BCLC分期系統(tǒng)。該系統(tǒng)基于隨機對照試驗和隊列研究的結(jié)果，將腫瘤分期、患者表現(xiàn)狀態(tài)以及潛在的肝功能與當(dāng)前基于證據(jù)的治療算法聯(lián)系起來，為臨床醫(yī)生的治療決策提供指導(dǎo)[6]。除了腫瘤本身，潛在的肝功能也是影響HCC患者生存的另一個重要因素[31-32]。肝功能是BCLC分期系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，使用CTP分級進行評估。起初，CTP僅被用于評估靜脈曲張破裂出血的肝硬化手術(shù)患者的預(yù)后[33-34]，數(shù)十年來，其已被廣泛用于評估肝功能障礙的嚴重程度。但是這種評分系統(tǒng)在實際應(yīng)用中存在缺陷[7]。實際上，許多HCC患者不存在肝硬化，而是從輕度異常到晚期纖維化的一系列病理過程[35]。此外，CTP包含的白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間、腹水和肝性腦病五個指標中[36]，白蛋白和腹水是相互關(guān)聯(lián)的，而腹水和肝性腦病的判定存在主觀性。因此，基于上述局限性，Johnson等[8]于2015年引入了一種評估肝功能的新工具，即ALBI分級，并首次證明ALBI是整個BCLC疾病階段的有效預(yù)后指標。臨床上，膽紅素升高通常提示肝損傷；同時，白蛋白減少也可提示肝損傷，并且也與機體較差的營養(yǎng)狀況相關(guān)，而機體的營養(yǎng)狀況差導(dǎo)致的免疫功能下降則是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素。有基礎(chǔ)研究[37]證明，白蛋白可通過調(diào)節(jié)AFP或通過生長控制激酶的作用直接抑制HCC的生長，因此白蛋白與腫瘤的大小及侵襲性密切相關(guān)。較高ALBI等級的HCC患者具有較差的肝功能儲備、較差的腫瘤生物學(xué)行為及較差的全身情況，因此具有更差的預(yù)后。

自引入ALBI以來，已有多個研究[38-39]證明其可作為總體生存的有效預(yù)測指標。Chan等[40]進行了一項針對3696例患者的大型國際多中心隊列研究，并比較了基于CTP和基于ALBI的BCLC系統(tǒng)的預(yù)后能力，結(jié)果表明，無論病因、地理區(qū)域或者治療方式如何，基于ALBI的BCLC系統(tǒng)可提供與CTP分級類似的預(yù)后判斷。Shao等[41]研究了142例接受抗血管生成治療的晚期HCC患者，并使用ALBI評估肝功能儲備，然后將其合并到用ALBI修改的CLIP評分中，結(jié)果可將患者分為5個不同的預(yù)后分層，證明基于ALBI的CLIP評分可客觀評估肝功能儲備，保留并可能改善晚期HCC的預(yù)后預(yù)測。本Meta分析結(jié)果顯示，不同ALBI等級患者在TACE后總體生存上表現(xiàn)出明顯的差別。正常肝組織具有雙重血供系統(tǒng)，而HCC的血供主要來自肝動脈，TACE的作用機制就是利用了HCC的這一特點針對性地將高濃度化療藥物集中于腫瘤細胞區(qū)域內(nèi)，同時利用明膠海綿顆粒、碘化油等栓塞腫瘤供血動脈，從而使腫瘤供血減少而發(fā)生縮小、壞死[42]。但在實際操作過程中，非腫瘤區(qū)域的肝損傷及藥物的全身副作用依然不可避免，栓塞次數(shù)增多、化療藥物毒性作用可導(dǎo)致肝功能受損[43]。Lencioni等[44]通過對1980年—2013年有關(guān)碘化油TACE治療HCC療效與安全性的文獻進行系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)TACE后最常見的不良反應(yīng)之一是肝轉(zhuǎn)氨酶異常，提示TACE可造成肝損傷。張成佳等[45]報道了118 例HCC患者首次TACE后1周內(nèi)肝功能呈一過性損傷。另據(jù)報道[46-47]，重復(fù)TACE可導(dǎo)致ALBI肝功能持續(xù)惡化，本研究比較了1次與多次TACE累積后ALBI變化的差異，結(jié)果表明重復(fù)TACE次數(shù)與ALBI 肝功能惡化呈正相關(guān)。

由于大部分HCC患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，此時手術(shù)切除已失去意義，TACE因此成為較為安全有效的治療手段[5]。TACE通常可導(dǎo)致患者肝功能受損，當(dāng)患者自身肝功能儲備較差如合并中慢性肝硬化疾病時，術(shù)后肝功能迅速惡化，嚴重時可能出現(xiàn)ACLF。ACLF是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生(通?！?周)的急性肝衰竭失代償性疾病[48]，其作為TACE后主要并發(fā)癥之一，由于進展迅速，短期病死率高[49]，不利于TACE后患者的預(yù)后。一項研究[50]在長期隨訪98例TACE治療的腹水患者中，17例(17.3%)發(fā)生了TACE后肝衰竭，其中16例(94.1%)在1年內(nèi)發(fā)生死亡。多數(shù)HCC患者存在慢性肝病基礎(chǔ)，如HBV、酒精性肝病、HCV等，因此在TACE前評估ACLF發(fā)生風(fēng)險對于改善患者預(yù)后及提高生存質(zhì)量具有重要指導(dǎo)意義。已有多項研究[51-52]顯示ALBI在某些肝病中具有較好的預(yù)測能力。本研究提示ALBI能夠用于評估TACE后ACLF的發(fā)生風(fēng)險。

本研究納入的18篇文獻中，13篇報道了ALBI與總體生存的關(guān)系，3篇文獻研究了ALBI變化與重復(fù)TACE次數(shù)的關(guān)系，2篇文獻探討了ALBI與TACE后發(fā)生ACLF的關(guān)系。在生存分析中，ALBI等級將接受TACE的患者分為三個不同的肝功能風(fēng)險類別，并分別從各項研究中提取了多變量分析的HR或從Kaplan-Meier曲線中得到了估計值HR及其相應(yīng)的95%CI，Meta分析的結(jié)果一致表明，較高ALBI等級的HCC患者TACE后OS較短。提示ALBI是影響TACE后預(yù)后的獨立危險因素之一。就研究區(qū)域而言，本研究還提供了來自不同地區(qū)(包括中國、美國、日本、韓國、歐洲和埃及)的人群生存數(shù)據(jù)。在比較不同地區(qū)人群的OS時，采用ALBI分級觀察到了相同的結(jié)果。這表明本研究結(jié)論同時適用于不同種族背景和生活方式的人群。在ALBI肝功能惡化程度與重復(fù)TACE次數(shù)的分析中，研究結(jié)果表明重復(fù)TACE治療可導(dǎo)致ALBI肝功能持續(xù)惡化。同時，本研究確認了ALBI對于HCC患者TACE后發(fā)生ACLF的評估能力，這進一步拓寬了ALBI的潛在作用。

本研究存在局限性。第一，在比較ALBI 3級與1級患者TACE后總體生存時發(fā)現(xiàn)了高度異質(zhì)性，根據(jù)亞組分析，研究區(qū)域、樣本量及HR提取方式是異質(zhì)性的三個來源，但是其他因素如治療細節(jié)、研究人群的基線特征以及所有納入研究隨訪信息的變化也可能導(dǎo)致當(dāng)前研究的高度異質(zhì)性；第二，所有納入的研究均為回顧性分析，論證強度低于隨機對照研究，排除了綜述、摘要、信函、會議、述評等文獻(其中12篇摘要因無法獲得全文及有效數(shù)據(jù)被排除在外)，且一些結(jié)局指標符合納入標準的文獻較少，研究可能存在一定的偏倚；第三，18篇文獻中有6篇文獻的HR是從Kaplan-Meier曲線中提取的，3篇文獻的OR是通過相關(guān)數(shù)據(jù)得出的估計值，這與報告多因素分析的研究相比準確性可能較低；第四，本研究僅限于經(jīng)TACE治療的HCC患者，其結(jié)論是否適用于其他治療方式(如手術(shù)切除、射頻消融、靶向藥物治療或免疫治療等)有待進一步研究。

這項Meta分析表明，重復(fù)TACE治療可導(dǎo)致ALBI肝功能持續(xù)惡化，并且ALBI對于評估TACE術(shù)后預(yù)后及預(yù)測ACLF發(fā)生風(fēng)險具有重要臨床價值。ALBI分級僅利用單純的血液肝功能檢查指標，具有簡便、經(jīng)濟、實用的特點，有望成為從肝功能角度評估HCC患者預(yù)后的全球工具。未來應(yīng)該進行大樣本前瞻性研究，以進一步確定重復(fù)TACE治療對HCC患者肝功能的影響及ALBI對TACE術(shù)后評估的臨床價值。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：余偉明、洪文倩負責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；余偉明、孫丙倫、韓景釗參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；脫紅芳負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。