沈遙遙，聶紅兵，沈偉冰

(1.江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006；2.晉江市安海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 晉江 362000)

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。自2004年LENNON等[1]發(fā)現(xiàn)高度特異性的水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)抗體以來，人們對(duì)NMO的認(rèn)識(shí)得到進(jìn)一步提升。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMO spectrum disorders,NMOSD)這一概念的提出擴(kuò)展了對(duì)NMO的臨床和影像學(xué)認(rèn)識(shí)。2015年WINGERCHUK等[2]提出了NMOSD新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，共納入了6個(gè)核心臨床特征，包括視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和癥狀性大腦綜合征。NMOSD可累及圍繞第三腦室和導(dǎo)水管周圍的間腦組織，該部位受累通常是無癥狀的或表現(xiàn)急性間腦綜合征，如抗利尿激素綜合征、發(fā)作性睡病、低體溫、低血壓、嗜睡、肥胖等[3]。本文回顧性分析以間腦綜合征起病的NMOSD患者的臨床和影像學(xué)特征，以加深對(duì)急性間腦綜合征的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2017年1月至2020年1月江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的以急性間腦綜合征起病的NMOSD患者11例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)患者血清可檢測(cè)到抗AQP4抗體；2)排除其他核心臨床特征，起病時(shí)MRI顯示間腦病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：血清髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)抗體陽性相關(guān)脫髓鞘疾??；感染、腫瘤及遺傳代謝性疾病繼發(fā)的脫髓鞘病變。

1.2 研究方法

收集納入患者的一般資料、臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療過程和預(yù)后情況，總結(jié)所有患者的臨床和影像學(xué)特征。所有患者在免疫治療前均行顱腦MRI檢查，序列包括T1加權(quán)像、T2加權(quán)像(T2-weighted image,T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuation inversion recovery,FLAIR)、彌散加權(quán)像。所有患者于發(fā)病2周內(nèi)且在免疫治療前行血清和腦脊液AQP4抗體和寡克隆帶(OB)檢測(cè)，AQP4抗體采用基于細(xì)胞的間接免疫熒光法?？贵w檢測(cè)結(jié)果由武漢康圣環(huán)球醫(yī)學(xué)特檢集團(tuán)和廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心提供。此外，所有患者均測(cè)腦脊液壓力，同時(shí)送檢腦脊液常規(guī)、生化檢測(cè)。所有患者均使用靜脈甲潑尼龍沖擊治療(初始劑量為1 g)，序貫減量(每3 d對(duì)半減量)，至120 mg靜脈點(diǎn)滴3 d后改為醋酸潑尼松龍(1 mg·kg-1·d-1)口服。以后每1～2周減少5 mg，維持劑量為20～30 mg口服。對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為1年左右。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

以急性間腦綜合征起病的NMOSD患者11例，其中男2例，女9例，男：女=2：9；發(fā)病年齡17～47(35.2±8.1)歲。11例患者均出現(xiàn)嗜睡癥狀，惡心和嘔吐4例，發(fā)熱2例，厭食、無汗和低體溫各1例。嗜睡的持續(xù)時(shí)間為5～14(8.8±3.6)d。詳見表1。

2.2 顱腦MRI表現(xiàn)

11例患者顱腦MRI均出現(xiàn)T2WI、T2FLAIR高信號(hào)病灶，呈斑片狀。病灶位于雙側(cè)下丘腦11例，雙側(cè)丘腦內(nèi)側(cè)9例，中腦前緣2例。其中8例患者病灶呈對(duì)稱性，3例為非對(duì)稱性。詳見表2和圖1。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

11例患者均行CSF檢查，腦脊液壓力升高4例[范圍185～210 mmH2O(1.81～2.06 kPa)]，正常范圍7例。腦脊液白細(xì)胞數(shù)增高11例(范圍8～46×106L-1，平均19.9×106L-1)。腦脊液蛋白正常4例，增高7例(范圍460～650 mg·L-1，平均541.4 mg·L-1)。所有患者腦脊液OB陰性，血清OB陽性2例。見表2。

表2 11例以急性間腦綜合征起病的NMOSD患者的磁共振和腦脊液檢查結(jié)果

2.4 治療與預(yù)后

11例患者均使用甲潑尼龍靜脈沖擊治療(intravenous methylprednisolone pulse therapy,IVMP)，5例患者使用靜脈免疫球蛋白治療(intra-venous immunoglobulinstherapy,IVIG)。激素沖擊治療后加用嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤治療各1例。隨訪時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)3例，其中視神經(jīng)炎(optic neuritis,ON)+長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis,LETM)1例，ON 1例，LETM 1例。詳見表1。

表1 11例以急性間腦綜合征起病的NMOSD患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后

A—C：FLAIR和T2WI(橫斷位)示雙側(cè)下丘腦、雙側(cè)丘腦和中腦前緣對(duì)稱性高信號(hào)。圖1 顱腦MRI示間腦病灶圍繞第三腦室和腦導(dǎo)水管

3 討論

自2004年LENNON等[1]在NMO患者血清中發(fā)現(xiàn)特異性AQP4抗體以來，NMO被認(rèn)為是區(qū)別于多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)的一種獨(dú)立疾病。AQP4富表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)部位，如腦室周圍、導(dǎo)水管周圍及脊髓中央灰質(zhì)等[4]。因此NMOSD的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征具有高度異質(zhì)性。除了經(jīng)典的視神經(jīng)和縱向延伸橫貫性脊髓炎外，NMOSD還可累及極后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、側(cè)腦室旁、胼胝體和大腦半球白質(zhì)等。間腦綜合征作為NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)中一個(gè)獨(dú)立的核心臨床特征相對(duì)較少被認(rèn)識(shí)。NMOSD的間腦病灶包括第三腦室和腦導(dǎo)水管周圍的丘腦、下丘腦以及中腦前緣[5-6]。在一項(xiàng)納入116例NMOSD患者的橫斷面研究[4]中，間腦病灶見于6.0%的患者。因此間腦受累并不罕見。間腦病灶往往是無癥狀的，但部分患者可出現(xiàn)間腦綜合征，如抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion,SIADH)、發(fā)作性睡病、低體溫、低血壓、嗜睡、肥胖、甲狀腺功能減退、高泌乳素血癥、繼發(fā)性閉經(jīng)、泌乳和行為改變[3,7-9]。臨床上相對(duì)常見的是嗜睡和SIADH[10-11]。

本研究共納入11例以急性間腦綜合征起病的NMOSD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性好發(fā)，女：男=9：2，多見于青年人，發(fā)病年齡為(35.2±8.1)歲。臨床表現(xiàn)以嗜睡最為常見(11/11)，持續(xù)時(shí)間為(8.8±3.6)d；其次是惡心和嘔吐(4/11)、發(fā)熱(2/11)、厭食(1/11)、無汗(1/11)和低體溫(1/11)。同以往文獻(xiàn)[12]報(bào)道一致，以急性間腦綜合征起病的NMOSD患者最常見的臨床表現(xiàn)是嗜睡。SUZUKI等[12]回顧性分析了13例伴有間腦病灶的抗AQP4抗體陽性的NMOSD，12例患者有嗜睡癥狀；對(duì)其中8例患者檢測(cè)了腦脊液下丘腦分泌素，發(fā)現(xiàn)3例患者下丘腦分泌素顯著下降；經(jīng)過激素治療后嗜睡癥狀改善且復(fù)查腦脊液下丘腦分泌素上升。這提示NMOSD患者的嗜睡癥狀與下丘腦病變引起的下丘腦分泌素減少相關(guān)。BABA等[10]報(bào)道1例以發(fā)作性睡病為首發(fā)表現(xiàn)的NMOSD，其腦脊液檢測(cè)發(fā)現(xiàn)下丘腦分泌素明顯下降，但缺乏猝倒發(fā)作和未檢出HLA易感基因提示診斷發(fā)作性睡病并非原發(fā)性的。

此外，間腦受累的AQP4陽性NMOSD患者可表現(xiàn)為SIADH。SIADH由BARTTER和SCHWARTZ首次報(bào)道[13]，其常見于腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及肺部疾病。然而，SIADH很少見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病[14]。一項(xiàng)隊(duì)列研究[15]顯示14.6%的抗AQP4抗體陽性的NMOSD患者符合SIADH診斷，26.8%患者M(jìn)RI可見下丘腦病灶。IORIO等[16]對(duì)就診于梅奧診所的160例AQP4抗體陽性NMOSD患者進(jìn)行回顧性分析，16%的患者出現(xiàn)低鈉血癥且與抗利尿激素分泌異常相關(guān)，其中有3例累及下丘腦周圍結(jié)構(gòu)。由于下丘腦是AQP4高表達(dá)區(qū)域，抗AQP4抗體介導(dǎo)的免疫損傷可導(dǎo)致視上核和室旁核抗利尿激素釋放增多。因此，SIADH亦與NMOSD患者下丘腦病灶相關(guān)。在本研究中，有4例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，其中2例出現(xiàn)頑固性低鈉血癥。但遺憾的是并未檢測(cè)抗利尿激素水平，低鈉血癥是否與抗利尿激素分泌異常相關(guān)在本研究中未能進(jìn)一步證實(shí)。

本研究納入患者的影像學(xué)特征與以往文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道一致。間腦病灶多呈對(duì)稱性，易累及雙側(cè)下丘腦和丘腦內(nèi)側(cè)，部分患者累及中腦前緣，MRI表現(xiàn)為T2WI/FLAIR高信號(hào)。腦脊液檢查結(jié)果提示細(xì)胞數(shù)和蛋白多輕度增高。以間腦起病AQP4陽性NMOSD患者的預(yù)后較好，但仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本研究中有3例患者在隨訪期間復(fù)發(fā)，臨床特征為ON和LETM。對(duì)NMOSD患者的免疫治療應(yīng)及早進(jìn)行，大劑量激素沖擊有助于加速急性發(fā)作期病情的緩解。激素沖擊治療效果差時(shí)可選擇靜脈注射大劑量免疫球蛋白。為預(yù)防復(fù)發(fā)和減少神經(jīng)功能障礙進(jìn)展可序貫免疫治療，一線治療藥物包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和利妥昔單抗等[17]。

本研究存在以下幾點(diǎn)不足：1)由于本研究為回顧性研究且樣本量小，未能探究?jī)?nèi)分泌激素與NMOSD之間的聯(lián)系。尤其是對(duì)于間腦綜合征出現(xiàn)嗜睡癥狀時(shí)，應(yīng)當(dāng)檢測(cè)下丘腦分泌素以及下丘腦分泌的其他激素。2)并未對(duì)納入患者進(jìn)行視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)以探究NMOSD與睡眠障礙之間的聯(lián)系。期望在未來能開展關(guān)于NMOSD與睡眠障礙以及內(nèi)分泌激素之間聯(lián)系的研究。

4 小結(jié)

急性間腦綜合征雖然是NMOSD的核心特征之一，但以急性間腦綜合征起病的NMOSD相對(duì)少見。當(dāng)患者出現(xiàn)以嗜睡起病且影像上顯示間腦病灶時(shí)，需高度懷疑該病可能。及早完善AQP4-IgG檢測(cè)有助于早期診斷和治療。此外，因下丘腦-垂體系統(tǒng)在維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)內(nèi)分泌功能方面起著十分重要的作用，對(duì)于間腦受累的NMOSD應(yīng)盡可能地檢測(cè)下丘腦所分泌的激素水平。期待有更多的前瞻性研究致力于探究NMOSD與內(nèi)分泌疾患之間的聯(lián)系。