周瑩 解麗瓊 陳成洋 謝敏

患者，女，47歲。因“雙下肢乏力2年余，發(fā)現(xiàn)肺部陰影2周余”于2020年6月5日入院?；颊?余年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢乏力，長時間行走后雙下肢乏力加重，無感覺麻木，無肌肉及關(guān)節(jié)疼痛，無發(fā)熱，無言語含糊、吞咽困難、飲水嗆咳，未予處理?；颊?周前于當?shù)蒯t(yī)院體檢，胸部CT檢查結(jié)果示右肺中葉感染?；颊邿o咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸悶、胸痛等不適，于當?shù)蒯t(yī)院門診行抗感染治療1周(頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+左氧氟沙星)后復查胸部CT示右中葉節(jié)段性不張，左肺下葉結(jié)節(jié)。遂于9天前至當?shù)蒯t(yī)院住院，查肌酸激酶(CK)248 U/L(≤170 U/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，紅細胞沉降率3 mm/h(0～20 mm/h)，超敏C反應蛋白(hs-CRP)2.5 mg/L(<1.0 mg/L)，降鈣素原(PCT)<0.04 ng/ml(0.02～0.05 ng/ml)。予以抗感染治療1周后，復查胸部CT示右肺中葉節(jié)段性不張，左肺下葉結(jié)節(jié)影同前。今為求進一步診治來我院，門診以“肺部感染”收入呼吸與危重癥醫(yī)學科。起病以來，患者體力較前下降。既往史：1993年7月產(chǎn)后大出血，行子宮切除術(shù)；2015年行左側(cè)乳腺包塊切除術(shù)。家族史：叔叔、哥哥、侄子和兒子均有類似肌無力病史。兒子于外出打工期間猝死。體格檢查：神志清楚，步態(tài)正常，雙瞳孔等大等圓，對光反射正常，眼球活動正常，雙眼瞼閉合有力，鼻唇溝等深，口角對稱，鼓腮正常，張口伸舌正常。心、肺及腹部體格檢查未見異常。四肢關(guān)節(jié)無畸形，肌肉無明顯萎縮，四肢肌張力正常，四肢近端肌力Ⅴ-級，遠端Ⅲ+級，無病理征，感覺、共濟運動檢查正常。實驗室檢查：CK 342 U/L。2020年6月5日血氣分析示：pH 7.315(7.340～7.450)，PaO263 mmHg(80～100 mmHg)，PaCO257.4 mmHg(35～45 mmHg)，全血剩余堿(BE)3 mmol/L(-3～3 mmol/L),實際碳酸氫根(HCO3-)29.2 mmol/L(21.0～27.0 mmol/L),二氧化碳總量(TCO2)31 mmol/L(24～32 mmol/L),氧飽和度(SO2)89%(91%～99%)。其后多次復查血氣分析結(jié)果均提示Ⅱ型呼吸衰竭，予以夜間無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，2020年6月17日血氣分析示：pH 7.467，PaO267 mmHg，PaCO239.7 mmHg，BE 5 mmol/L,HCO3-28.7 mmol/L,TCO230 mmol/L,SO294%。肺功能檢查結(jié)果：1.輕度限制性肺通氣功能障礙；2.最大通氣量輕度下降。睡眠監(jiān)測結(jié)果：符合中度阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征。左側(cè)大腿磁共振平掃檢查結(jié)果：左側(cè)大腿構(gòu)成骨質(zhì)結(jié)構(gòu)及信號未見異常，左側(cè)大腿各肌群及肌腱形態(tài)及信號正常，周圍軟組織未見異常。小腿磁共振平掃結(jié)果：雙側(cè)小腿諸肌群腫脹，并脂肪沉積，考慮肌病(圖1)。肌電圖檢查結(jié)果：所檢右側(cè)三角肌、肱二頭肌、背側(cè)骨間肌、股四頭肌、頸前肌、腓腸肌肌電圖靜息期均可見大量異常自發(fā)電位，可見復雜重復放電及肌強直電位，主動用力時部分所檢肌可見運動單元動作電位(MUAP)時限縮窄，早期募集；提示：1.考慮廣泛慢性活動性肌源性損害電生理表現(xiàn)；2.未見明顯周圍神經(jīng)損害電生理表現(xiàn)；請結(jié)合臨床考慮。肌肉病理檢查結(jié)果：局部肌束橫紋模糊，肌纖維粗細不均，肌細胞核鏈形成，可見核內(nèi)移，局灶區(qū)域間質(zhì)脂肪浸潤，纖維增生并小血管增生，散在少許慢性炎癥細胞浸潤(圖2)。血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、糞常規(guī)+隱血試驗、腫瘤標志物、風濕全套、類風濕全套、血管炎相關(guān)自身抗體、免疫全套、肌炎抗體譜、結(jié)核感染T細胞檢測(T-SPOT)結(jié)果均未見明顯異常?；颊咄庵苎崛NA進行檢測，結(jié)果提示TTN基因變異為c.91600T>C(p.Tyr30534His)，屬于雜合變異?；颊呔芙^通知其他家屬行基因檢測?？紤]診斷為遺傳性肌病伴早發(fā)性呼吸衰竭(HMERF)。囑患者出院后夜間長期使用無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，并囑其半年后再次來院復查肺功能。出院后電話隨訪患者，患者目前仍有雙下肢無力，但可行走，夜間持續(xù)使用無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，配合良好。目前患者仍在隨訪中。

圖1 患者小腿MRI檢查結(jié)果(A:T2水像示雙小腿內(nèi)外側(cè)腓腸肌、比目魚肌、踇長屈肌水腫、右小腿的脛骨前肌、趾長伸肌水腫；B:T2脂像示雙側(cè)腓腸肌內(nèi)側(cè)頭、脛骨前肌、趾長伸肌脂肪變性)

圖2 患者肌肉病理檢查結(jié)果[蘇木素-伊紅(HE)染色，×400]

討 論

HMERF是一種常染色體顯性遺傳的慢性進行性肌病，常在成年后發(fā)病。最常見的癥狀是與雙下肢無力有關(guān)的步態(tài)障礙或呼吸肌無力引起的夜間呼吸癥狀。編碼基因TTN的致病變異是導致該病的主要原因[1]。TTN基因編碼的肌聯(lián)蛋白(Titin)主要在骨骼肌和心肌中表達[2]，其有4個組成部分：Z-disc、I-band、A-band及M-line。肌聯(lián)蛋白可以維持肌原纖維的完整性和穩(wěn)定性，與粗肌絲的裝配和位置固定有關(guān)，起著分子彈簧的作用，保證肌節(jié)的彈性，還具有信號傳導的功能。目前發(fā)現(xiàn)的引起HMERF的突變均位于TTN基因的A-band，A-band是一個高度保守的區(qū)域，可以連接粗肌絲，調(diào)節(jié)其裝配和長度[3]。TTN基因的其他部分突變可能導致其他疾病，如脛骨肌營養(yǎng)不良(TMD)[4]、肢帶肌營養(yǎng)不良2型(LGMD2J)[4]及早發(fā)型肌病伴致命性心肌病[5]等。

本例患者為中年女性，2年前出現(xiàn)雙下肢乏力，入院檢查提示Ⅱ型呼吸衰竭，肌酶譜檢查提示CK輕度升高，肌電圖檢查提示肌源性損害，肌肉MRI檢查提示雙側(cè)小腿諸肌腫脹并脂肪沉積，基因檢測結(jié)果示TTN基因變異為c.91600T>C(p.Tyr30534His)。臨床診斷HMERF。追問病史，該患者叔叔、哥哥、侄子和兒子有類似肌無力病史。該位點基因變異未在之前的文獻中發(fā)現(xiàn)，為首次報道，但需進一步對該家系其他成員進行病理、基因檢測等相關(guān)檢查后才能明確。

HMERF最典型的癥狀為下肢肌肉無力或呼吸肌無力引起的呼吸衰竭。肌無力的范圍和嚴重程度可能會有不同，但一般來說下肢比上肢受影響更大，呈對稱性。頸屈肌和踝背屈肌(脛骨前肌)無力也具有特征性。然而，也有報道肌病早期和主要表現(xiàn)為臀帶(髖部)無力[6]。該疾病另一個臨床特點是早期即會出現(xiàn)膈肌無力，常發(fā)生在患者還能行走時。勞力性呼吸困難和(或)端坐呼吸是十分典型的癥狀，肺功能檢查可見限制性通氣功能障礙?；颊叩姆喂δ芎陀昧魵饬窟M行性下降，常會進展至需要夜間無創(chuàng)呼吸機支持[6]。大多數(shù)患者在發(fā)病幾年內(nèi)需要步行輔助工具，一些患者在發(fā)病10年后可能進展到需要依賴輪椅。呼吸肌無力也會隨著時間推移而加重，從夜間需要無創(chuàng)呼吸機輔助通氣發(fā)展到全天需要無創(chuàng)呼吸機，甚至需要有創(chuàng)呼吸機輔助通氣。患者因為肺功能惡化更易發(fā)生肺部感染。但不同雜合子患者的臨床癥狀相差很大，即使在同一個家族中不同患者的表型也不一樣[6]：一些患者在70歲時還可以行走，而其他患者可能在40歲時就需要呼吸機支持。而純合子患者的癥狀更嚴重，更早發(fā)病，進展也更快[1,7]。實驗室檢查主要表現(xiàn)為CK正常或輕度升高。肌電圖主要表現(xiàn)為肌源性損害，神經(jīng)傳導一般正常[7]。

肌肉MRI檢查對疾病早期的診斷十分重要，具有特異性，主要表現(xiàn)為脂肪變性。早期常伴半腱肌受累，除此之外還可能累及閉孔肌、縫匠肌、股薄肌和髂腰肌[8]。即使患者無肌無力癥狀，肌肉MRI檢查結(jié)果可能表現(xiàn)為輕～中度脂肪變性[7]。在疾病后期，許多肌肉均會受累，肌肉MRI檢查不再具有特異性[6]。

肌肉病理檢查是診斷HMERF的另一個關(guān)鍵方法。肌肉活檢的病理特征包括包漿小體(CBs)和鑲邊空泡[6]。CBs和鑲邊空泡不會出現(xiàn)在同一肌纖維中。CBs主要位于肌膜下，大小不一，呈項鏈樣排布，其免疫組化的特性一致，抗肌收縮蛋白、抗αB-晶體蛋白抗體陽性，還含有肌動蛋白和肌養(yǎng)蛋白[7]。鑲邊空泡包含泛素、TDP-43、p62/SQSTM1和LC3陽性的成分[7]。除此之外，還可以見到橫紋肌裂解、核內(nèi)移等情況，但并不具有特異性[9]。但因為肌纖維疾病中病變分布不均勻的特性，CBs和鑲邊空泡不是在所有患者中均能找到[10]。

通常在出現(xiàn)以下情況時需要懷疑HMERF[1,6,11]：(1)成年發(fā)病的疾病，發(fā)病年齡通常為30～50歲，首發(fā)癥狀通常與遠端下肢肌肉無力相關(guān)，可能包括足下垂或頻繁跌倒。后期肌無力可能進展至近端下肢肌肉、近端和(或)遠端上肢肌肉及中軸肌。血漿CK通常輕度升高。(2)在疾病早期即可出現(xiàn)呼吸肌無力的癥狀。需要特別詢問關(guān)于端坐呼吸、勞力性呼吸困難及白天過度嗜睡的情況。(3)家族史符合常染色體顯性異常。

目前已發(fā)現(xiàn)10余種TTN基因變異可以導致HMERF的發(fā)生，該病目前無有效的治療方法，主要通過肢體功能鍛煉和呼吸機輔助通氣來改善臨床癥狀[11]。