張穎 姜嫄 李文娟 李曉苗

患者，女，34歲，漢族，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高15年，視力下降3月余”入院。患者15年前因“帶狀皰疹”于外院就診時查隨機血糖高達20.6 mmol/L，尿糖(++++)，尿酮體(-)。行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)確診為“糖尿病”，未明確分型。予諾和靈30R 12～16 U/日降糖治療，空腹血糖控制在5～6 mmol/L，餐后2小時血糖7～10 mmol/L。5年前因妊娠將降糖方案調(diào)整為門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素治療，產(chǎn)后再次調(diào)整為諾和靈30R，血糖控制欠佳。近3個多月前出現(xiàn)視力下降，血糖控制不佳，遂來我院就診?；颊叻裾J(rèn)乙肝、結(jié)核傳染病史，無高血壓、心臟病慢性病史，無手術(shù)、外傷史，對“青霉素”過敏。出生于本地，無疫區(qū)接觸史。月經(jīng)史：初潮13歲，平素月經(jīng)周期規(guī)律。育有1子(足月剖宮產(chǎn)，體重3.2 kg)。家族史：患者外祖母、母親及所有姨母、1表哥均患有糖尿病，其中1姨母已故(家族系譜圖見圖1，Ⅲ：4為先證者)。體格檢查：T 36.0 ℃，P 67次/分，R 18次/分，Bp 115/64 mmHg。身高157 cm，體重57 kg，BMI 23.1 kg/m2，腰臀比0.85，心、肺、腹及神經(jīng)系統(tǒng)檢查均未見異常。既往最大體重60 kg，對應(yīng)BMI 24.3 kg/m2。由于患者起病年齡輕，起病隱匿，病程中無糖尿病性酮癥發(fā)生，既往無肥胖史，且家系中多人均患糖尿病，有典型的糖尿病家族史。綜合患者病例特點，糖尿病分型尚不明確。因此采集患者(先證者)及其母親、兒子病史并行相關(guān)檢驗檢查。收集先證者其他家族成員病史記錄，同時采集先證者及其母親、兒子外周血送上海韋漢斯基因科技有限公司行二代測序，并進行家系驗證。實驗室檢查結(jié)果：先證者：糖化血紅蛋白(HbA1c)9.6%，糖化白蛋白25.8%；空腹血糖11.2 mmol/L。血及大便常規(guī)、肝腎功能、血脂、離子、肌酶、甲狀腺功能均正常。尿常規(guī)示尿糖(++++)，尿酮體(-)，尿蛋白(-)，尿微量白蛋白未見明顯異常。胰島素抗體2.84 IU/ml(0～20.00 IU/ml)。糖尿病相關(guān)抗體(-)。脂肪率29.6%，脂肪含量16.6 kg，基礎(chǔ)代謝1 207 kcal。心電圖及心臟、頸部血管、腹部超聲檢查均未見明顯異常。甲狀腺超聲檢查示甲狀腺大小正常，雙側(cè)葉囊腫，TI-RADS 2類。眼科?？茩z查：雙眼玻璃體混濁，雙眼底未見滲出及出血。聽力檢查無明顯異常。肌電圖示雙下肢神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度減慢。胰島素釋放試驗結(jié)果見表1。家族系譜圖：先證者母親，身高160 cm，體重55 kg，BMI 21.5 kg/m2。HbA1c 7.8%，糖化白蛋白20.6%。血和大便常規(guī)、肝腎功能、血脂、離子、肌酶、甲狀腺功能均正常，尿常規(guī)示尿糖(++++)，尿酮體(-)，尿蛋白(+)。胰島素抗體3.84 IU/ml。糖尿病相關(guān)抗體(-)。心電圖示竇性心律，ST-T改變。心臟、腹部超聲檢查未見明顯異常，頸部血管超聲示動脈粥樣硬化斑塊形成。眼底檢查示糖尿病性視網(wǎng)膜病變(Ⅲ期)。聽力檢查：無異常。肌電圖示雙下肢神經(jīng)感覺、運動傳導(dǎo)速度均減慢。目前口服二甲雙胍，餐時聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素降糖治療。先證者兒子，身高106 cm，體重18 kg，空腹血糖4.8 mmol/L。先證者父親身體健康。先證者2姨母使用餐時聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素降糖治療，并已合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變。先證者表哥胰島素治療，血糖控制達標(biāo)。本例患者通過二代測序發(fā)現(xiàn)HNF-1α基因雜合錯義變異c.G812A:p.R271Q，該變異導(dǎo)致肝細(xì)胞核因子-1α(HNF-1α)基因第271位密碼子由編碼精氨酸變?yōu)楣劝滨０?圖2)。采用一代測序?qū)颊呒捌淠赣H和兒子HNF-1α基因雜合錯義變異c.G812A:p.R271Q進行驗證，結(jié)果顯示患者母親和兒子均攜帶該變異(圖3)。

圖2 患者2代基因測序檢測結(jié)果

圖3 患者、其母親及兒子一代基因測序檢測結(jié)果

表1 患者胰島素釋放試驗結(jié)果

圖1 先證者家族系譜圖(圓圈表示女性，矩形表示男性，實心表示患有糖尿病，空心表示不患有糖尿病，箭頭表示先證者，斜線表示已故)

討 論

目前已明確“青少年的成人起病型糖尿病”(MODY)是一種異質(zhì)性常染色顯性遺傳病，按1999年WHO公布的糖尿病新的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型建議，將MODY歸屬于第三類型中的特殊類型糖尿病。本例患者經(jīng)二代基因測序檢測、分析，從HNF-1α基因上發(fā)現(xiàn)1個雜合錯義變異。一代測序驗證結(jié)果顯示，患者母親和兒子均攜帶該變異。由于HNF-1α基因異常可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳的青少年的成人起病型糖尿病3型(MODY3)，且已有多篇文獻報道在MODY患者中檢測到該變異[1-5]，參照美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(ACMG)相關(guān)指南[6]，考慮該變異為可能致病變異。目前普遍應(yīng)用的青少年的成人起病型糖尿病(MODY)診斷標(biāo)準(zhǔn)為[7]：(1)至少有3代直系親屬罹患糖尿病，同時和常染色體顯性遺傳規(guī)律相吻合；(2)家族內(nèi)至少有1例糖尿病患者的診斷年齡在25周歲以下；(3)在糖尿病確診后，至少5年內(nèi)不需要胰島素介入治療；(4)有胰島β細(xì)胞功能障礙。結(jié)合本例患者病例特點及基因檢測結(jié)果，可診斷MODY3型。然而，臨床中已有越來越多確診為MODY的患者被證實不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，其臨床表現(xiàn)趨于多樣化，若嚴(yán)格遵循該診斷標(biāo)準(zhǔn)，將會漏診大量MODY患者，以致低估MODY的實際患病率。據(jù)國內(nèi)學(xué)者在中國早發(fā)的家族性糖尿病患者中篩查，MODY3的患病率不超過1%[8];因國內(nèi)對MODY的研究開始較晚，對MODY3基因篩查的研究不多，所以其臨床特點、流行狀況及發(fā)病具體原因尚不清楚，選擇研究對象的標(biāo)準(zhǔn)及篩查技術(shù)尚不完善,導(dǎo)致MODY3的診斷率較低，但結(jié)合國內(nèi)外目前的研究現(xiàn)狀,MODY3的實際發(fā)病率應(yīng)高于目前我國報道的發(fā)病率。MODY3約占所有MODY患者的50%～90%，估算人群患病率達0.02%～0.04%[9]。

HNF-1α基因異常是導(dǎo)致MODY3的最主要突變類型。HNF-1α基因定位在12q24.2，是轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)(HNFs家族)的一部分，在肝臟、腎臟、胰腺、腸、胰島β細(xì)胞中均有表達，是肝臟中許多基因的重要轉(zhuǎn)錄活化因子，調(diào)節(jié)肝臟脂蛋白的合成。HNF1α基因通過啟動子直接調(diào)節(jié)胰島素基因的表達，如葡萄糖激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運酶的啟動子均含有HNF1α的結(jié)合區(qū)。至今共發(fā)現(xiàn)了超過193種HNF1α基因突變[10]。HNF-1α基因突變可能引起顯性負(fù)性效應(yīng)或單倍體不足機制，進而造成有功能的轉(zhuǎn)錄因子數(shù)量改變，使mRNA的表達降低，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運，引起胰島β細(xì)胞功能進行性下降，導(dǎo)致MODY3患者胰島細(xì)胞分泌缺陷。大多數(shù)MODY3患者10歲以前葡萄糖耐量正常，之后隨著進行性胰島素分泌受損而發(fā)生明顯高血糖，但無胰島素抵抗且僅部分患者需要藥物治療。MODY3患者還可表現(xiàn)有腎臟葡萄糖重吸收障礙，是由于HNF-1α基因突變可降低鈉-葡萄糖協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)的表達，減少腎臟近端小管對葡萄糖的重吸收導(dǎo)致腎糖閾降低，因此MODY3患者尿糖陽性往往早于血糖異常。MODY3患者常伴有糖尿病并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病變、微量白蛋白尿、神經(jīng)病變、高血壓、冠心病等[11]?；加蠱ODY3的患者在疾病早期可以通過飲食干預(yù)治療，隨著疾病進展，需要啟用藥物治療。MODY3患者對磺脲類藥物敏感[12]，治療效果顯著，較胰島素能更好地控制血糖，尤其是對于兒童和年輕患者。有研究對平均病程為4年且主要采用胰島素治療的MODY3患者進行了39個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)格列齊特治療能有效控制血糖,平均HbA1c為6.9%[13]。這是因為HNF-1α基因突變影響了胰島β細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運、糖酵解及葡萄糖刺激的腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)產(chǎn)生，導(dǎo)致胰島素分泌缺陷，而磺脲類藥物能繞過缺陷通路，直接作用于ATP敏感性鉀通道。但有研究發(fā)現(xiàn)，墨西哥人群中HNF-1α基因p.E508Kin突變的MODY3患者對磺脲類藥物并不敏感[14]，提示并非所有MODY3都對磺脲類藥物敏感。近來研究提出，HNF-1α功能喪失通過下調(diào)miR-122可促進肝細(xì)胞增殖和膽固醇代謝異常為MODY3發(fā)生的新機制，因此miR-122可能成為治療MODY3的潛在治療靶標(biāo)[15]。關(guān)于MODY3的發(fā)病機制仍有待進一步探索。

經(jīng)過本例患者各項輔助檢查結(jié)合基因檢測結(jié)果，明確診斷為特殊類型糖尿病，MODY3型，糖尿病性周圍神經(jīng)病變，雙眼玻璃體混濁。本例患者及其母親均調(diào)整治療方案，停止胰島素注射，并更換為以磺脲類藥物治療為主的降糖方案，同時給予患者營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療及眼科?？浦委熀螅强刂萍爸委熜Ч^為理想。此外，患者兒子攜帶突變基因，強調(diào)加強門診隨訪。由于MODY3患者相較于其他MODY亞型的起病年齡較早，臨床易將其誤診為1型糖尿病(T1DM)。本例患者起病年齡早，起病后一直使用胰島素降糖治療，未對其分型進行深入研究。明確診斷后，對于疾病治療方案的選擇和隨訪策略均截然不同。很多被誤診為T1DM的MODY3患者在確診后采用磺脲類藥物口服治療取代原來的每日胰島素皮下注射治療，使患者的血糖控制狀況與生活質(zhì)量同時得到改善。研究顯示，攜帶HNF-1α基因突變的父母，其后代的糖尿病診斷年齡比其診斷年齡更早。因此，臨床中應(yīng)注重對起病年齡輕、有糖尿病家族史的患者進行深入分型診斷，在MODY3患者中篩查是否存在HNF-1α基因突變，可進一步篩查家系成員的基因攜帶狀態(tài)，避免誤診、漏診，這不僅對患者及其家庭具有重要意義，還提供了遺傳咨詢的重要依據(jù)。