李茂 羅定蘭

2型糖尿病(T2DM)是一種由遺傳和環(huán)境等因素共同作用導致以血糖水平增高為特征的代謝性疾病。近年來，T2DM的發(fā)病率呈上升和年輕化趨勢[1]。二甲雙胍是被公認的治療T2DM的基礎藥物之一，但隨著病程延長，T2DM患者的胰島β細胞功能進行性下降，對療效產生影響[2-4]。達格列凈是一種鈉-葡萄糖共轉運體2(SGLT2)抑制劑，主要通過抑制腎臟對葡萄糖的再吸收發(fā)揮降血糖作用，無論單獨使用還是與其他降糖藥物聯(lián)合應用，均可有效降低血糖水平[5]。本研究通過對單用二甲雙胍藥控制不佳的T2DM患者加用達格列凈治療，探討其臨床療效及對氧化應激的影響，旨在為臨床診治提供理論依據(jù)。

對象與方法

1.對象：選取2018年2月～2019年10月于我科門診就診的T2DM患者102例，男56例，女46例，年齡36～72歲,平均年齡(50.26±10.12)歲。納入標準：(1)T2DM診斷符合中國2型糖尿病防治指南(2017年版)中T2DM診斷標準[6]；(2)年齡>18歲；(3)使用二甲雙胍劑量≥1 000 mg/d，且治療時間達3個月以上血糖控制不佳。排除標準：(1)1型糖尿?。?2)合并嚴重心、肝、胰腺疾病；(3)合并急性腎損傷和腎功能損害[估算的腎小球濾過率(eGFR)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]；(4)合并嚴重感染、惡性腫瘤及免疫性疾??；(5)近期發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷及乳酸酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥；(6)正在使用SGLT2抑制劑類藥物。將102例患者隨機分為觀察組和對照組，每組各51例。其中觀察組男29例，女22例，年齡36～72歲，平均年齡(49.31±10.10)歲，平均病程(2.18±0.57)年；對照組男27例，女24例，年齡32～73歲，平均年齡(48.69±8.74)歲，平均病程(2.22±0.39)年。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法：入院后兩組患者二甲雙胍用藥情況維持不變，并予以運動及飲食干預。觀察組患者加用達格列凈10 mg每天1次口服，對照組加用阿卡波糖50 mg每天3次口服，治療時間均為24周。比較兩組患者治療前和治療24周后血糖相關指標[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、胰島功能相關指標[胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)]、血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、腎功能指標[血尿酸、尿白蛋白/肌酐比(UACR)、肌酐(SCr)、24 h尿蛋白、eGFR、胱抑素C(CysC)]、氧化應激指標[活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)、過氧化氫酶(CAT)]、體重和BMI。采用Arleray HA-8160全自動糖化血糖分析儀檢測FPG、2h PG、HbA1c；采用化學發(fā)光法檢測空腹血C肽及胰島素(FINS)，并根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)計算HOMA-IR、HOMA-β，HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(pmol/L)/22.5，HOMA-β=FINS(pmol/L)×20/[FPG(mmol/L)-3.5]；采用化學比色法檢測血清ROS、MDA、SOD、GSH-px、CAT。采用慢性腎臟病流行病合作組(CKD-EPI)公式計算eGFR。

結 果

1.兩組患者治療前后血糖和胰島功能相關指標比較：治療前兩組患者血糖和胰島功能相關指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組FPG、2h PG、HbA1c水平及HOMA-IR均明顯低于同組治療前，HOMA-β高于同組治療前(P<0.05)，且觀察組患者FPG、HbA1c水平、HOMA-IR低于對照組，HOMA-β明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.兩組患者治療前后體重和BMI比較：治療前兩組患者體重和BMI比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者體重和BMI均明顯低于同組治療前(P<0.05)，且觀察組體重和BMI明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖和胰島功能相關指標及體重、BMI比較

3.兩組患者治療前后血脂比較：治療前兩組患者血脂水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者TG、TC水平低于同組治療前，HDL-C水平高于同組治療前(P<0.05)；對照組LDL-C低于同組治療前(P<0.05)，而觀察組LDL-C高于同組治療前(P<0.05)；觀察組TG、TC水平明顯低于對照組，HDL-C、LDL-C水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

4.兩組患者治療前后療腎功能指標比較：治療前兩組患者的腎功能指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組24h UAlb、eGFR、SCr水平與同組治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組血尿酸、UACR、CysC水平低于同組治療前(P<0.05)，對照組血尿酸、UACR、CysC與同組治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組血尿酸、UACR、CysC水平明顯低于對照組(P<0.05)。兩組24h UAlb、eGFR、SCr水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂及腎功能指標比較

5.兩組患者治療前后氧化應激指標比較：治療前兩組患者血清氧化應激指標水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清ROS、MDA水平低于同組治療前，血清SOD、GSH-px、CAT水平高于同組治療前(P<0.05)；治療后觀察組血清ROS、MDA水平低于對照組，血清SOD、GSH-px、CAT水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后氧化應激指標比較

6.兩組患者不良反應發(fā)生情況比較：兩組患者均未出現(xiàn)癥狀性低血糖、夜間低血糖反應及肝、腎、血液系統(tǒng)的嚴重不良事件。觀察組患者接受達格列凈治療過程中未發(fā)現(xiàn)酮尿和酮癥酸中毒、泌尿系統(tǒng)腫瘤及藥物過敏等不良反應事件。治療過程中觀察組有1例老年女性患者發(fā)生下尿路感染，尿培養(yǎng)結果顯示為大腸埃希菌，予以抗生素抗感染治療后治愈。

討 論

調查顯示，18歲及以上人群糖尿病患病率為10.4%，而正在接受正規(guī)治療的糖尿病患者約占25.8%，其中血糖水平控制較好者僅占39.7%[7]。美國糖尿病學會(ADA)指南指出，在沒有禁忌證的前提下，推薦將二甲雙胍作為初診T2DM的首選藥物[8]。但由于二甲雙胍胃腸道不良反應較嚴重，且隨病程延長，胰島β細胞功能會進行性減退，嚴重影響臨床療效[2,9]。阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，可通過競爭性抑制α-糖苷酶，延緩腸道內雙糖和多糖的水解吸收，降低碳水化合物的生物利用度，有效降低血糖水平[10]。達格列凈是一種SGLT2抑制劑，以非胰島素依賴方式抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，促進尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血糖水平[11]。阿卡波糖和達格列凈的降糖效果均得到指南的肯定。在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，T2DM患者在原有治療基礎上予以達格列凈治療6個月后，HbA1c水平顯著下降[12]。本研究結果顯示，治療后，觀察組FPG、HbA1c水平低于對照組，表明對單用二甲雙胍控制不佳的T2DM患者加用達格列凈在控制FPG和HbA1c方面較阿卡波糖更佳。

胰島β細胞功能在T2DM的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[13]。據(jù)顧思朋等[14]研究報道，阿卡波糖治療T2DM可使HOMA-IR降低，HOMA-β升高。Shimo等[15]研究報道，達格列凈治療T2DM可促進腸降血糖素分泌和葡糖激酶合成，從而保護胰島β細胞。本研究結果顯示，觀察組患者HOMA-IR低于對照組，HOMA-β高于對照組，表明達格列凈對胰島β細胞功能改善作用優(yōu)于阿卡波糖，可能與其能較好控制HbA1c水平有關。

研究表明，T2DM患者在病情進展中合并高脂血癥、體重增加等會增加心血管事件的發(fā)生率[16]。達格列凈治療T2DM在降低體重和調節(jié)血脂方面的效果均優(yōu)于阿卡波糖[17]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者體重、BMI、TG、TC水平低于對照組，HDL-C及LDL-C高于對照組，表明達格列凈具有降低體重、調節(jié)血脂的作用，這可能與SGLT2受體阻斷后導致的快速滲透性利尿有關。達格列凈治療后LDL-C水平升高可能與機體能量代謝改變有關，由于達格列凈治療后尿糖排泄增多，使得機體對脂質的利用增多，脂質代謝加強。

糖尿病患者易并發(fā)腎損傷，進一步加重疾病。研究證實，SGLT2抑制劑除具有良好的降糖效果外，還對腎臟有保護作用。達格列凈可阻斷腎臟近端小管的葡萄糖和鈉的再吸收，增加鈉向致密斑的輸送，從而恢復受損的管球反饋，減輕腎小球超濾過，降低腎小球內壓力，減少蛋白尿[18]。本研究結果顯示，觀察組患者血尿酸、UACR、CysC水平低于對照組，表明達格列凈治療T2DM可降低尿蛋白和腎小管標記物，對腎臟具有保護作用。

相關研究已經(jīng)證實，機體在高血糖狀態(tài)下會通過多種途徑產生過多自由基，進而通過多種分子機制導致胰島素抵抗和胰島β細胞損傷，從而促進T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[19]。高軒[20]研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖可有效改善T2DM患者機體內氧化應激水平。Yaribeygi等[21]研究報道，達格列凈治療T2DM可改善自由基生成或增強細胞抗氧化能力。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清ROS、MDA水平低于對照組，血清SOD、GSH-px、CAT水平高于對照組，表明對單用二甲雙胍藥控制不佳的T2DM患者加用達格列凈較阿卡波糖治療能更有效抑制氧化應激反應。此外，本研究中兩組患者均未出現(xiàn)癥狀性低血糖、夜間低血糖反應，未出現(xiàn)嚴重不良事件，提示對單用二甲雙胍藥控制不佳的T2DM患者加用達格列凈治療的安全性良好。

綜上所述，達格列凈對單用二甲雙胍藥控制不佳的T2DM患者的降糖療效確切，且在控制血糖、體重、血脂、保護腎臟及抑制氧化應激反應上具有優(yōu)勢。