潘姝丞，俞臻梁，茅亦馨，王 薇*

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 310003；2.湖州師范學(xué)院；3.紹興護(hù)士學(xué)校

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary thromboembolism,PTE)的統(tǒng)稱，屬于同種疾病在不同階段的表現(xiàn)形式[1]。研究報(bào)道，每年發(fā)生VTE約1 000萬(wàn)例[2]，幾乎每千人中就有1人或2人發(fā)生靜脈血栓形成[3]。VTE已成為繼缺血性心臟病和腦卒中后的第三大心血管疾病死亡原因[4-6]，是全球非傳染性疾病的重大負(fù)擔(dān)[7]?，F(xiàn)對(duì)其研究進(jìn)展進(jìn)行整理和總結(jié)，以促進(jìn)我國(guó)VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及應(yīng)用。

1 疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的概述

風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型是以多風(fēng)險(xiǎn)因子為基礎(chǔ)，按風(fēng)險(xiǎn)高低分層，利用數(shù)學(xué)公式等計(jì)算未來(lái)某一事件發(fā)生概率的一種統(tǒng)計(jì)性評(píng)估方式[8-9]。廣義的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型包含診斷預(yù)測(cè)模型(diagnostic prediction model,DPM)和預(yù)后預(yù)測(cè)模型(prognostic prediction model,PPM)[10-11]。美國(guó)學(xué)者最早依據(jù)Framingham隊(duì)列研究開(kāi)發(fā)了冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。有關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究起步較晚，近年來(lái)呈增多趨勢(shì)。目前，許多國(guó)家都在積極開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證適合本國(guó)的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是有效預(yù)防血栓形成的重要組成部分[12]，VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型以評(píng)估量表為主。目前為止，已開(kāi)發(fā)較多成熟的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表，其中以Caprini評(píng)分和Padua評(píng)分應(yīng)用較為廣泛。

2.1 Caprini評(píng)分 Joseph A.Caprini于1991年首次發(fā)布Thrombosis Risk Factor Assessment，該量表是目前應(yīng)用廣泛的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具之一?！睹绹?guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(The American College of Chest Physicians,ACCP)抗栓治療與血栓預(yù)防臨床實(shí)踐指南（第9版）》[13]、《中國(guó)普通外科圍手術(shù)期血栓預(yù)防與管理指南》[14]、《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[15]、《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療中國(guó)專家指南（2015版）》[16]均推薦該量表用于病人VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

2.2 Padua評(píng)分 意大利學(xué)者BARBAR于2010年針對(duì)內(nèi)科住院病人開(kāi)發(fā)了the Padua Prediction Score(PPS)[17]，《ACCP抗栓治療與血栓預(yù)防臨床實(shí)踐指南（第9版）》推薦該量表用于內(nèi)科住院病人的VTE風(fēng)險(xiǎn)篩選[18]。國(guó)內(nèi)《內(nèi)科住院病人靜脈血栓栓塞癥預(yù)防的中國(guó)專家建議（2015）》也推薦了Pudua，同時(shí)總結(jié)了急性內(nèi)科疾病住院病人病癥及危險(xiǎn)因素[19]。

2.3 其他量表 由于病情的復(fù)雜性和特殊性，更多學(xué)者根據(jù)VTE病人具體情況開(kāi)發(fā)了特異化量表。如2008年，美國(guó)學(xué)者Khorana等[20]對(duì)接受化療的癌癥門診病人進(jìn)行了一項(xiàng)多中心的前瞻性觀察研究，最終開(kāi)發(fā)了一種適用于腫瘤化療病人VTE風(fēng)險(xiǎn)模型——Khorana評(píng)分。該量表得到了美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(the National Comprehensive Cancer Network,NCCN)最新指南更新的認(rèn)可[21-22]?，F(xiàn)將常用量表名稱、發(fā)布時(shí)間、風(fēng)險(xiǎn)因子及預(yù)測(cè)能力等要素總結(jié)，具體見(jiàn)表1。

表1 常用的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表

3 傳統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型

VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表使用簡(jiǎn)單方便，但在臨床實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，由于病人病情的復(fù)雜性，單一的量表有時(shí)不能達(dá)到最佳預(yù)測(cè)效果，因此，國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)量表進(jìn)行完善，并聯(lián)合其中兩個(gè)及以上量表構(gòu)建了新的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。早期的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型多為傳統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型。

3.1 量表的聯(lián)合使用與改良 國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)于VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究多圍繞現(xiàn)有的量表展開(kāi)，通過(guò)量表的聯(lián)合使用或改良進(jìn)行驗(yàn)證性研究。劉亞群等[41]為驗(yàn)證Caprini評(píng)分和Padua評(píng)分聯(lián)合使用在內(nèi)科住院病人中篩選VTE病人的有效性，納入3 268例住院病人，其中VTE確診病人172例，進(jìn)行單中心回顧性研究，通過(guò)Logistic二分類回歸分析得到Caprini評(píng)分和Padua評(píng)分聯(lián)合使用后的預(yù)測(cè)概率模型，并采用Delong法比較3種模型的曲線下面積，得出Caprini評(píng)分和Padua評(píng)分聯(lián)合使用后的預(yù)測(cè)概率模型靈敏度、特異度及AUC均優(yōu)于Caprini模型和Padua模型。單娟等[42]依據(jù)修訂版Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，調(diào)整其中不適合重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）病人疾病特點(diǎn)的條目，綜合醫(yī)院醫(yī)療專家和護(hù)理專家的意見(jiàn)，制定了改良版Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，并探究了基于改良Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的預(yù)見(jiàn)性護(hù)理對(duì)降低ICU病人VTE發(fā)生率的作用。黎凌云等[43]驗(yàn)證了基于改良版Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的預(yù)見(jiàn)性護(hù)理對(duì)降低骨科病人靜脈血栓栓塞發(fā)生率的作用。

3.2 其他探索性研究 除驗(yàn)證性研究外，其他學(xué)者還對(duì)VTE預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了更深入的探索性研究。沈忱[44]前期通過(guò)大量文獻(xiàn)回顧并結(jié)合Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表，設(shè)計(jì)了VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警指標(biāo)調(diào)查表，經(jīng)多因素Logistic回歸分析后，得到獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警指標(biāo)：胸膜性胸痛、勞累后氣促、胸悶氣短、單側(cè)下肢疼痛、吸煙、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、Caprini評(píng)分，這7個(gè)變量分別賦值，構(gòu)成了VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型。該模型經(jīng)檢驗(yàn)效能分析，AUC為0.960。該模型外部驗(yàn)證Youden指數(shù)、正確率、靈敏度、特異度分別為0.625，81.8%、77.8%、84.7%，表明該模型在外部人群中具有較高的預(yù)測(cè)效能。李海燕等[45]利用Logistic回歸模型篩選變量，構(gòu)建了中老年病人院內(nèi)發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。其預(yù)測(cè)模型的變量為腫瘤史、呼吸道感染/呼吸衰竭、肝腎疾病、飲酒史、D-二聚體濃度、輸血史及Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。趙斌亮[46]采用橫斷面調(diào)查研究，建立了DVT病人并發(fā)肺栓塞的Logistic回歸模型及評(píng)分系統(tǒng)并在外部人群中進(jìn)行驗(yàn)證，該評(píng)分系統(tǒng)稱為山西大醫(yī)院評(píng)分（SDH評(píng)分）[47]，該評(píng)分系統(tǒng)與基于國(guó)外人群建立的Wells評(píng)分和修正的Geneva評(píng)分相比，顯示出良好的校準(zhǔn)和判別能力，因此更適合國(guó)內(nèi)DVT病人PE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。Pabinger等[48]進(jìn)行了一項(xiàng)有關(guān)癌癥和血栓形成的隊(duì)列研究，開(kāi)發(fā)了VTE預(yù)測(cè)模型，即維也納癌癥和血栓形成研究(cancer and thrombosis study,CATS)，并進(jìn)行了外部驗(yàn)證。Tareq等[49-50]為檢驗(yàn)血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)能否通過(guò)癥狀特征預(yù)測(cè)急診室病人發(fā)生VTE進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究。McCurdy等[51]通過(guò)單變量和多變量Logistic回歸模型得出炎性腸病病人住院期間和出院后3個(gè)月內(nèi)VTE的危險(xiǎn)因素，創(chuàng)建了VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并通過(guò)自助抽樣法對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。

可以看出，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)構(gòu)建的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型多進(jìn)行較為全面的驗(yàn)證和評(píng)價(jià)，特別是對(duì)模型的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行檢驗(yàn)和外部驗(yàn)證，且數(shù)據(jù)較充分。但構(gòu)建的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型規(guī)模較小，樣本量少，且研究人群較為局限，其對(duì)VTE風(fēng)險(xiǎn)因子、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分及預(yù)防措施缺乏系統(tǒng)化的整理和歸納。而國(guó)外學(xué)者基于傳統(tǒng)算法所構(gòu)建的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型多經(jīng)內(nèi)外部驗(yàn)證，且適用人群較明確，具有一定的特異性，因此所構(gòu)建的VTE預(yù)測(cè)模型在一定范圍內(nèi)具有影響力，但驗(yàn)證人群較為單一。

4 靈敏、精確的新型機(jī)器算法模型受到重視

與傳統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型相比，機(jī)器算法模型結(jié)合了計(jì)算機(jī)、數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)、工程等多個(gè)學(xué)科的相關(guān)知識(shí)，因此具有更高的靈敏度、特異度，預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)，更易滿足當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)療的需求[52]。結(jié)合機(jī)器算法可以大大提高VTE風(fēng)險(xiǎn)模型的評(píng)估效率和預(yù)測(cè)能力。

4.1 常用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型 機(jī)器算法在VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型領(lǐng)域開(kāi)展的研究起步較晚，但近幾年發(fā)展迅猛，國(guó)外已發(fā)表較多研究成果。Ferroni等[53-54]基于支持向量機(jī)(support vector machine,SVM)和隨機(jī)優(yōu)化(random optimization,RO)模型等機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建了化療的癌癥門診病人VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，并將它們的綜合性能與當(dāng)前推薦的Khorana評(píng)分進(jìn)行比較，結(jié)果表明其對(duì)于化療治療的癌癥門診病人的VTE風(fēng)險(xiǎn)分層具有臨床價(jià)值。Emily等[55-56]使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法，從電子健康檔案(electronic medical records,EMR)中自動(dòng)獲取信息以預(yù)測(cè)病人住院后VTE的風(fēng)險(xiǎn)，其中Sabra等[56]更關(guān)注EMR中的敘事信息，并提出了風(fēng)險(xiǎn)因素的語(yǔ)義提取和情感評(píng)估框架(semantic extraction and sentiment assessment of risk factors,SESARF)。兩人的研究結(jié)果都表明，機(jī)器學(xué)習(xí)方法能夠識(shí)別高危病人，且比傳統(tǒng)方法的準(zhǔn)確性更高。國(guó)內(nèi)北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院施舉紅團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了機(jī)器學(xué)習(xí)探索性研究。該團(tuán)隊(duì)納入376例病人，其中VTE病人188例，構(gòu)建VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并與Padua模型進(jìn)行比較。該團(tuán)隊(duì)在模型推導(dǎo)集上訓(xùn)練了9種常用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，其中隨機(jī)森林法(random forest,RF)、Boosting-based方法和Logistic回歸法在試驗(yàn)集和驗(yàn)證集均比Padua模型具有更高的特異性，Youden指數(shù)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和AUC也具有一定的優(yōu)越性，但敏感性低于Padua模型[57]。該團(tuán)隊(duì)還嘗試從醫(yī)療記錄中挖掘中國(guó)VTE病人攜帶的風(fēng)險(xiǎn)因子，構(gòu)建了一種結(jié)合自然語(yǔ)言處理(Natural language processing,NLP)和機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning,ML)技術(shù)的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的工作流程，即從醫(yī)學(xué)記錄中提取術(shù)語(yǔ)，然后根據(jù)SVM權(quán)重進(jìn)行排序，建立較為精確的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

目前,SVM、隨機(jī)森林等機(jī)器學(xué)習(xí)模型在VTE領(lǐng)域已取得了較好的研究成果[52]。機(jī)器算法可以對(duì)病人的臨床資料進(jìn)行綜合分析，為病人提供無(wú)創(chuàng)化的個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，減少不必要的超聲檢查[40]，從而極大地降低醫(yī)療成本，使有限的醫(yī)療資源更集中于高風(fēng)險(xiǎn)病人[58]。

4.2 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network,ANN)模型的更新 隨著機(jī)器學(xué)習(xí)算法的不斷更新，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)步加速推動(dòng)了VTE預(yù)測(cè)模型的變革。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)類似于人類大腦中的學(xué)習(xí)，通過(guò)一系列相互作用的“神經(jīng)元”可以檢測(cè)VTE眾多復(fù)雜數(shù)據(jù)的非線性相互作用，速度快且效率高。英國(guó)血友病和血栓形成中心學(xué)者John Willan與牛津大學(xué)學(xué)者Harley Katz進(jìn)行了一項(xiàng)單中心回顧性研究，將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network,ANN)成功運(yùn)用于改善DVT疑似病人的風(fēng)險(xiǎn)分層[59]。所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)包含13個(gè)維度的輸入層，即性別、年齡、D-二聚體結(jié)果和Wells評(píng)分的10個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子。研究者還提出了牛津神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Oxford Neural Network,ONN)分?jǐn)?shù)，受試者ONN分?jǐn)?shù)越高，其潛在DVT可能性越大，但ONN分非DVT概率。此外，該團(tuán)隊(duì)還使用相同的數(shù)據(jù)集對(duì)RF和SVM算法進(jìn)行了訓(xùn)練，并證實(shí)了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法分析的優(yōu)越性。

4.3 超級(jí)學(xué)習(xí)者模型成為不斷演化的新工具 美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Willan等聯(lián)合杜克大學(xué)杜克臨床研究所Adrian、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Robert等納入7 513例急性內(nèi)科疾病病人，建立了一個(gè)超級(jí)學(xué)習(xí)者模型(super learner model，ML)，包含VTE相關(guān)的68個(gè)變量。同時(shí)還開(kāi)發(fā)了VTE“簡(jiǎn)化版”模型(reduced super learner model,rML)，含16個(gè)變量。結(jié)果表明，ML和rML算法在預(yù)測(cè)VTE方面優(yōu)于International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism(IMPROVE)評(píng)分。ML的Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度P值為0.06，rM L為0.44，改善得分＜0.001。因此，與IMPROVE評(píng)分相比，超級(jí)學(xué)習(xí)者模型可以提高急性疾病病人VTE風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的能力。但該模型研究的受試者大多是白人，其中70%年齡＞75歲，因此該模型對(duì)于亞洲人種特別是中青年人群可能不適用[60]。國(guó)內(nèi)學(xué)者可借鑒其模型方法，充分利用機(jī)器學(xué)習(xí)超級(jí)學(xué)習(xí)的優(yōu)勢(shì)，對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行驗(yàn)證并完善模型。

5 小結(jié)及展望

一直以來(lái)，國(guó)內(nèi)臨床上對(duì)于VTE的診斷及預(yù)測(cè)多以Caprini評(píng)分和Padua評(píng)分等量表評(píng)分為主，并結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲影像等[59]?，F(xiàn)有的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表多發(fā)布于20世紀(jì)90年代或21世紀(jì)初，研究實(shí)施的時(shí)間甚至更早。由于樣本量的限制及評(píng)分模型本身的局限性[27]，加上種族和疾病譜的差異[61]，量表在時(shí)間、空間與人群分布上存在一定的局限性，原有的評(píng)分模型不完全適用于國(guó)內(nèi)病人VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。因此，VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型需要與時(shí)俱進(jìn)。研究者開(kāi)展病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究，采用單因素和多因素回歸方法，即傳統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型，得到風(fēng)險(xiǎn)因子后對(duì)其賦值，從而建模并進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證或外部驗(yàn)證。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)和機(jī)器算法的更新，越來(lái)越多的研究表明基于計(jì)算機(jī)技術(shù)開(kāi)發(fā)的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有一定優(yōu)越性，是未來(lái)VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型發(fā)展的趨勢(shì)。本研究從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型、傳統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型與新型機(jī)器算法模型綜述了VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究進(jìn)展，旨在為國(guó)內(nèi)研究者構(gòu)建本土化的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型提供一些思考。