曹欣欣

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科，北京 100730)

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis, LCH)是一種朗格漢斯細(xì)胞樣細(xì)胞在全身各組織內(nèi)異常積聚(對骨、皮膚、肺、垂體)而產(chǎn)生一系列臨床癥狀的炎性髓樣腫瘤性疾病[1]，其臨床表現(xiàn)多種多樣，可從單一系統(tǒng)的無痛性病變到全身多系統(tǒng)甚至致命性疾病，確診依賴于病理活檢。據(jù)報(bào)道，LCH的發(fā)病率為3～5/百萬，多見于3歲以下的兒童，成人的發(fā)病率低于1～2/百萬[2-3]。

1 發(fā)病機(jī)制

研究者關(guān)于LCH的疾病本質(zhì)是腫瘤還是炎癥一直存在爭論。LCH細(xì)胞的免疫表型與皮膚朗格漢斯細(xì)胞相同，因此曾被認(rèn)為來自于皮膚朗格漢斯細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，但LCH細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄特征與皮膚朗格漢斯細(xì)胞完全不同，而是更接近于髓樣樹突細(xì)胞[4]。2010年，研究發(fā)現(xiàn)在超過50%的LCH病變中存在BRAFV600E突變[4]，隨后的一系列研究也證實(shí)此發(fā)現(xiàn)[5-11]。BRAF是RAS-RAF-MEK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的中心激酶，BRAFV600E為確定病理性LCH細(xì)胞的來源提供了關(guān)鍵的生物標(biāo)志，并且確定LCH是一種腫瘤性疾病。隨著MAPK通路的復(fù)現(xiàn)性突變在LCH病灶的檢出[12-14]，也為進(jìn)一步研究LCH細(xì)胞的起源提供了分子標(biāo)記。有研究證明，LCH組織細(xì)胞起源于骨髓CD34+造血干細(xì)胞或由其下游細(xì)胞分化而來的樹突細(xì)胞，而不是皮膚的朗格漢斯細(xì)胞[15]。因此，目前認(rèn)為LCH是一種以MAPK信號通路激活為主要特征的克隆性血液系統(tǒng)腫瘤，屬于炎性髓系腫瘤。

2 臨床表現(xiàn)

2.1骨 約30%～50%的成人LCH患者發(fā)生溶骨性病變，任何骨性部位均可受累，其中顱骨和牙周骨受累最常見，其次是軸向骨和近端四肢骨[16-17]。其病灶數(shù)量可為單一病灶，也可為多發(fā)病灶。根據(jù)病變累及鄰近組織結(jié)構(gòu)的不同，患者可表現(xiàn)為骨痛、顱神經(jīng)功能紊亂、神經(jīng)根病、聽力喪失、中耳炎、牙齦萎縮和牙齒脫落等癥狀[18]。在X線檢查結(jié)果中，LCH骨病變表現(xiàn)為累及骨皮質(zhì)的溶骨性病變，呈“穿孔樣”外觀。FDG-PET/CT可見局部高攝取病灶，見圖1。

2.2皮膚 LCH患者單一的皮膚損害很少見，常伴有多系統(tǒng)受累。LCH最常見的皮膚損害是位于胸背部、腹部、四肢、頭皮及腹股溝的紅色斑丘疹，伴有鱗屑和結(jié)痂，另有不太常見的表現(xiàn)包括黃色瘤樣病變、皮下結(jié)節(jié)以及肛周、生殖器、口腔的黏膜受累[19]。皮膚和黏膜LCH可表現(xiàn)為劇烈的疼痛及無法愈合的潰瘍。

2.3內(nèi)分泌 LCH最常見內(nèi)分泌系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)為中樞性尿崩。另外LCH可導(dǎo)致患者永久的垂體后葉或前葉激素缺乏，25%的患者可有垂體后葉素缺乏，20%的患者可有生長激素、促性腺激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素等垂體前葉激素缺乏，表現(xiàn)為生長發(fā)育異常、性腺抑制、甲狀腺功能減低等[20]。多數(shù)尿崩癥的患者最終也會出現(xiàn)垂體前葉功能障礙[21]。即使經(jīng)過系統(tǒng)放化療，大部分患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)病變是無法逆轉(zhuǎn)的，需要藥物終身替代治療[21]。

2.4神經(jīng)系統(tǒng) 約有15%～20% LCH患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，其最常見的表現(xiàn)為硬脊膜受累，常為顱骨受累侵犯導(dǎo)致。此外，也可見垂體柄或下丘腦、松果體等位置的局灶性腫塊，而腦實(shí)質(zhì)受累罕見[22]。病灶在腦部增強(qiáng)MRI表現(xiàn)為異常強(qiáng)化灶(圖2～3)，在FDG-PET/CT表現(xiàn)為不同程度的代謝增高。神經(jīng)退行性LCH在兒童患者中更為常見，而在成人患者中罕見，其特點(diǎn)是進(jìn)行性小腦綜合征和多領(lǐng)域神經(jīng)功能衰退，常表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、辨距障礙、學(xué)習(xí)障礙和行為異常等，MRI表現(xiàn)為后顱窩的病變和萎縮[23]。

2.5肺 40%～50% LCH患者可出現(xiàn)肺部受累，表現(xiàn)為咳嗽、用力呼吸困難、胸痛、喘息等非特異性癥狀，少數(shù)患者可有氣胸。多數(shù)患者的肺部病變是在胸部影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的。新發(fā)肺部受累的患者中，10%的患者肺功能完全正常，80%～90%的患者可出現(xiàn)一氧化碳彌散功能(DLCO)下降，同時(shí)可伴有阻塞性、限制性或混合性通氣功能障礙[24]。肺朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥(PLCH)的胸片結(jié)果表現(xiàn)為中上肺的雙側(cè)網(wǎng)狀微結(jié)節(jié)浸潤，其中可見囊性病變；胸部高分辨率CT(HRCT)可顯示大小不等、界限不清的空腔樣狀厚壁或薄壁囊腫(圖4)。PLCH結(jié)節(jié)的PET/CT結(jié)果表現(xiàn)為高代謝，與惡性病變難以鑒別。支氣管鏡、支氣管黏膜活檢、支氣管肺泡灌洗對PLCH診斷價(jià)值有限，但可排除部分惡性病變。

2.6肝、脾、骨髓、淋巴結(jié) 10%～15%的成年LCH患者會出現(xiàn)肝臟受累，常表現(xiàn)為肝大、肝結(jié)節(jié)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和(或)堿性磷酸酶(ALP)水平升高。硬化性膽管炎罕見，但一旦出現(xiàn)可迅速發(fā)展為終末期肝衰竭，在磁共振胰膽管成像(MRCP)表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管不規(guī)則[25]。早期肝臟活檢有利于患者診斷和治療。10%患者可有脾臟受累，多為影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，無明顯臨床癥狀，F(xiàn)DG-PET/CT表現(xiàn)為脾臟高代謝。骨髓受累在成年患者中非常罕見，若患者出現(xiàn)造血功能障礙，需警惕骨髓受累。在多系統(tǒng)病變中約5%～38%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)受累，孤立的淋巴結(jié)受累非常罕見。

2.7其他罕見表現(xiàn) 胃腸道、心血管系統(tǒng)受累罕見，僅在病例報(bào)告中有報(bào)道[26]。若LCH患者出現(xiàn)心血管受累，應(yīng)懷疑是否合并其他組織細(xì)胞疾病，如Erdheim-Chester病。

圖1 PET/CT：左下頜骨、左股骨頸高代謝 圖2 頭顱CT及垂體MRI：右頂骨骨質(zhì)破壞伴軟組織腫物圖3 垂體增強(qiáng)MRI：鞍上占位，T2強(qiáng)化 圖4 胸部HRCT：雙肺間質(zhì)紋理增多，彌漫薄壁囊腔

3 輔助檢查

3.1實(shí)驗(yàn)室檢查 常規(guī)篩查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、甲狀腺功能、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清和尿滲透壓、血清皮質(zhì)醇。尿崩癥患者需完善禁水試驗(yàn)，有臨床癥狀表現(xiàn)或腦部MRI提示垂體受累的患者需完善促卵泡激素(FSH)/促黃體生成素(LH)、催乳素、睪酮(男性)和雌二醇(女性)等檢查，可疑生長激素缺乏患者需完善類胰島素生長因子1(IGF-1)測定。若患者外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常，需進(jìn)行骨髓活檢，以明確有無骨髓受累或是否合并其他血液病。

3.2影像學(xué)檢查 推薦對所有新診斷LCH的患者進(jìn)行FDG-PET/CT檢查。PLCH患者需完善胸部HRCT和肺功能檢查，若懷疑肺動脈高壓時(shí)，需進(jìn)行經(jīng)胸超聲心動圖檢查。若懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)或垂體受累，需完善頭顱增強(qiáng)MRI和(或)蝶鞍MRI檢查。若懷疑肝、脾受累，需完善胸腹盆增強(qiáng)CT檢查，當(dāng)顯示明顯膽管擴(kuò)張時(shí)，可酌情加做MRCP。

4 診斷

當(dāng)患者出現(xiàn)上述一個(gè)或多個(gè)臨床表現(xiàn)、FDG-PET/CT顯示累及骨皮質(zhì)的穿孔樣溶骨性病變(扁骨受累常見)、胸部HRCT顯示肺中上葉結(jié)節(jié)及囊性病變、頭顱增強(qiáng)MRI顯示垂體受累時(shí)，需高度懷疑LCH。LCH確診依賴于組織活檢，其病理特點(diǎn)為：致病細(xì)胞中等大小，細(xì)胞核呈腎形或咖啡豆形，核大而有凹槽，富含嗜酸性細(xì)胞質(zhì)；偶爾可有多核巨細(xì)胞；反應(yīng)性炎癥細(xì)胞背景常見，且常有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。免疫組化可見CD207和CD1a陽性，CD68、S100陽性。電鏡檢查可見朗格漢斯巨細(xì)胞，胞漿中可見被稱為朗格漢斯顆?；蛘卟惪祟w粒的分散細(xì)胞器，形態(tài)如網(wǎng)球拍。免疫組化、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、高通量測序技術(shù)(NGS)等手段可檢測BRAFV600E突變或MAPK通路的相關(guān)基因突變突變，可作為此病癥的協(xié)助診斷，并為患者治療提供靶點(diǎn)。

5 鑒別診斷

5.1Erdheim-Chester disease(ECD) ECD和LCH均被歸類為組織細(xì)胞疾病中的“L組”，但ECD也存在BRAFV600E或MAPK途徑的其他基因突變，可產(chǎn)生尿崩癥、垂體前葉激素缺乏等臨床癥狀。ECD多起病于中老年患者，骨受累多為下肢對稱性的骨干和干骺端骨質(zhì)硬化，為硬化性骨病，而LCH為溶骨性骨病。骨病在LCH和ECD的鑒別診斷中至關(guān)重要，少數(shù)患者可同時(shí)患有溶骨性骨病和硬化性骨病，對于這部分患者則應(yīng)懷疑為LCH/ECD混合型組織細(xì)胞病。此外，ECD皮膚受累主要表現(xiàn)為眼瞼或眶周瞼黃瘤；ECD心血管系統(tǒng)受累較常見，表現(xiàn)為主動脈鞘、右心房假瘤或右心房，LCH患者心血管系統(tǒng)受累罕見；約1/3的ECD患者出現(xiàn)腹膜后纖維化，腎臟和輸尿管周圍為主，形成特殊的“毛腎”表現(xiàn)。ECD組織活檢顯示泡沫狀或富含脂質(zhì)的單核組織細(xì)胞，常見纖維化，有時(shí)可顯示Touton巨細(xì)胞(具有中央核環(huán)的多核巨組織細(xì)胞)，反應(yīng)性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和中性粒細(xì)胞也較為常見；免疫組化CD68或CD163染色陽性，強(qiáng)表達(dá)ⅩⅢa，CD1a與CD207染色陰性。

5.2Rosai-Dorfman disease(RDD) RDD多見于兒童和年輕患者，病變部位主要為淋巴結(jié)，最常見的臨床表現(xiàn)為雙側(cè)頸部巨大的無痛性淋巴結(jié)，伴發(fā)熱、盜汗、疲乏、體重下降等?？v隔、腹股溝、腹膜后淋巴結(jié)也可受累。結(jié)外病變多見于皮膚、鼻腔、骨、軟組織、眶后組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。致病組織細(xì)胞體積大、核淺染、胞質(zhì)蒼白，細(xì)胞中存在大量伸入現(xiàn)象(紅細(xì)胞、漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞被組織細(xì)胞吞噬)，免疫組化表達(dá)S100、CD68、 CD163等巨噬細(xì)胞表型，無CD1a或CD207表達(dá)，病變部位有大量IgG4+的多克隆漿細(xì)胞浸潤。

5.3Indeterminate cell histiocytosis(ICH) ICH是組織細(xì)胞疾病的“L組”中較為罕見的疾病，主要見于成年患者，主要受累部位為皮膚，但也可表現(xiàn)出與LCH相似的臨床癥狀，也可有BRAF突變。ICH與LCH有相似的免疫表型，CD1a陽性，主要的鑒別點(diǎn)在于ICH不表達(dá)CD207。

5.4其他 LCH可同時(shí)合并ECD、RDD，確診依賴組織活檢。

6 分型

LCH診斷后根據(jù)臨床受累部位分型，如僅有單一系統(tǒng)單一病灶受累，則為單系統(tǒng)單病灶(SS-s)；若臨床為單系統(tǒng)，但有多個(gè)病灶，通常為皮膚或骨骼，則為單系統(tǒng)多病灶(SS-m)；臨床多系統(tǒng)受累則為多系統(tǒng)(MS)。MS患者根據(jù)是否合并肝、脾、造血系統(tǒng)受累分為有危險(xiǎn)臟器受累和無危險(xiǎn)臟器受累，有肝、脾、造血系統(tǒng)中的任一高危臟器受累患者則為伴有危險(xiǎn)臟器受累的MS(MS-RO)。

7 治療

LCH的治療需根據(jù)患者臨床分型，單系統(tǒng)單病灶患者首選局部治療(手術(shù)、放療)，而多系統(tǒng)受累患者首選全身治療。成年LCH患者的治療經(jīng)驗(yàn)主要來自于LCH患兒的數(shù)據(jù)及小規(guī)模的回顧性研究。

7.1PLCH的治療 所有PLCH患者均應(yīng)戒煙。伴有喘息或中度阻塞性肺病的患者可聯(lián)合吸入皮質(zhì)類固醇和長效β2-激動劑。反復(fù)氣胸的患者需考慮胸膜固定術(shù)[27]。戒煙無效或因個(gè)人原因無法戒煙的患者應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)治療。晚期患者可考慮肺移植，但移植后仍可能復(fù)發(fā)。

7.2SS-m和MS患者的治療 對于SS-m和MS患者，建議進(jìn)行全身化療。對于LCH患兒，長春新堿聯(lián)合潑尼松可作為標(biāo)準(zhǔn)療法[28]，而成年患者長春堿聯(lián)合強(qiáng)的松復(fù)發(fā)率較高?；陂L春花生物堿/類固醇治療方案的反應(yīng)率為70%～80%，3年復(fù)發(fā)率約為40%[29]。成年患者LCH全身治療首選含阿糖胞苷的化療，其總有效率較高，且在有限的治療周期內(nèi)可達(dá)到長期緩解。目前，最大的前瞻性研究[4]是甲氨蝶呤聯(lián)合阿糖胞苷方案，其治療反應(yīng)率為88%，3年進(jìn)展率為32%[25]。另一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)使用單藥克拉屈濱，反應(yīng)率為75%，中位持續(xù)時(shí)間為3年[30]。對有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者更推薦應(yīng)用能夠通過血腦屏障的克拉屈濱和阿糖胞苷。

7.3靶向治療BRAF抑制劑Vemurafenib在2017年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于ECD治療[31]。BRAF抑制劑具有緩解速度快、緩解程度深等優(yōu)勢，可成為需要快速逆轉(zhuǎn)器官損害患者的首選治療方法，但在患者停藥后疾病復(fù)發(fā)率較高。在一項(xiàng)包含26例患者的VE-BASKET研究中(ECD患者22例，LCH患者4例)，所有患者均存在BRAFV600E突變且接受Vemurafenib治療，結(jié)果顯示，2年無進(jìn)展生存率為86%，總生存率為96%，患者均無在最佳反應(yīng)點(diǎn)出現(xiàn)疾病進(jìn)展[32]。隨著對MAPK通路突變的研究進(jìn)展，靶向治療可能是未來治療的方向，但仍需進(jìn)一步研究數(shù)據(jù)的支持。