程 莉，黃文榮

(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 血液病醫(yī)學(xué)部淋巴瘤-漿細(xì)胞疾病?？疲本?100071)

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)作為一種罕見病，其發(fā)病率近年來隨著社會(huì)老年化而有所增加。流行病學(xué)調(diào)查顯示，近年P(guān)CNSL發(fā)病率已增至0.4/10萬[1]。盡管淋巴瘤治療領(lǐng)域在本世紀(jì)取得了長足進(jìn)步，但PCNSL患者的愈后仍然很差，5年總生存率僅20%左右[2]。本文重點(diǎn)介紹自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)在PCNSL鞏固治療中的臨床應(yīng)用，幫助大家了解ASCT在改善PCNSL生存預(yù)后方面的重要價(jià)值，力求推進(jìn)我國臨床醫(yī)師更多應(yīng)用ASCT治療更多合適的PCNSL患者。

1 PCNSL一線鞏固治療的探索

大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)是PCNSL目前誘導(dǎo)治療的基本方案。但國際結(jié)外淋巴瘤研究協(xié)作組(IELSG)的IELSG 20研究結(jié)果顯示[3]，HD-MTX誘導(dǎo)治療PCNSL的總反應(yīng)率52%，完全緩解(CR)率18%。為進(jìn)一步提高PCNSL的療效，IELSG 32臨床研究進(jìn)一步將HD-MTX同大劑量阿糖胞苷及塞替派聯(lián)用，分別組成MA和MATRix方案治療初治PCNSL。HD-MTX聯(lián)合大劑量阿糖胞苷的MA方案整體反應(yīng)率53%，CR率23%；MATRix方案雖然有效率提升到87%，但CR率也僅49%[4]。英國學(xué)者對(duì)MATRix方案治療156例初治PCNSL的真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，使用MATRix方案1個(gè)療程后35%患者發(fā)生嚴(yán)重感染，其中6%需入住ICU，7人死亡；第2個(gè)療程后40%的患者因不能耐受而需要減量；最后，只有23.7%的患者完成預(yù)定計(jì)劃的化療[5]。可見，一方面MATRix方案的安全性還是問題，另外一方面，化療強(qiáng)度即使強(qiáng)如MATRix，CR率仍不到50%。此外，HD-MTX為基礎(chǔ)的大劑量化療，如果無有效的后續(xù)鞏固治療，單純HD-MTX化療有效患者中近70%患者在1年內(nèi)進(jìn)展；大劑量MA方案有效患者，超過50%的患者也在1年以內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展[3]。

關(guān)于PCNSL鞏固治療方面的探索，目前主要有全腦放療(WBRT)、強(qiáng)化治療和ASCT 3個(gè)方面[6]。對(duì)于初治PCNSL患者，在HD-MTX誘導(dǎo)治療后給予WBRT作為鞏固治療，患者的緩解率和生存率都明顯改善；但WBRT會(huì)并發(fā)后期神經(jīng)毒性方面的不良反應(yīng)。Alliance 50202研究顯示，44例PCNSL患者在HD-MTX聯(lián)合替莫唑胺誘導(dǎo)治療后，給予大劑量阿糖胞苷聯(lián)合足葉乙甙作為鞏固治療，患者中位無進(jìn)展生存期(PFS)延長到2.4年。ASCT方面，德國早些年前開展的前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究(NCT00647049)發(fā)現(xiàn)，PSNCL在ASCT后不僅CR率從移植前22.8%提高到移植后77.2%， 5年的PFS更是高達(dá)64.8%。因此，如何選擇合適的鞏固治療對(duì)于改善PCNSL預(yù)后具有重要意義。

2 PCNSL鞏固性WBRT或強(qiáng)化治療或ASCT對(duì)比研究

德國一項(xiàng)75個(gè)中心參與的G-PCNSL-SG-1研究顯示， 318例初治PCNSL隨機(jī)分為誘導(dǎo)治療后WBRT組(放療劑量45Gy)和誘導(dǎo)治療觀察組， 無論誘導(dǎo)治療后患者是否達(dá)到CR，WBRT組的PFS均優(yōu)于觀察組，但WBRT鞏固后的腦白質(zhì)病變等神經(jīng)毒性發(fā)生率達(dá)49%[7]。2015年德國注冊擬35家中心入組250例初治PCNSL，比較在Matrix誘導(dǎo)化療后進(jìn)行ASCT或大劑量化療的療效，該研究當(dāng)時(shí)預(yù)計(jì)2017年結(jié)束，但直到現(xiàn)在仍無相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表。

目前國際上只有2個(gè)前瞻性研究比較了WBRT和ASCT作為初治PCNSL鞏固治療的差異[4, 8]，其療效情況見表1。法國PRECIS研究為多中心前瞻性研究[8]，140例初治PCNSL患者入組后即隨機(jī)分為WBRT鞏固組或ASCT鞏固組，并在誘導(dǎo)治療結(jié)束后完成相應(yīng)的鞏固治療。該研究中WBRT組的WBRT劑量為40Gy，預(yù)處理方案為TBC方案[噻替哌(TT)750 mg/m2, 白舒非8 mg/kg, 環(huán)磷酰胺120 mg/kg]。意向性分析人群中，ASCT組中位隨訪32個(gè)月的復(fù)發(fā)率明顯低于WBRT組中位隨訪29個(gè)月的復(fù)發(fā)率(3.17% vs 30.3%)。ASCT組的4年P(guān)FS明顯優(yōu)于WBRT組(65% vs 40%)；與此同時(shí)，ASCT組超過50%患者的認(rèn)知功能進(jìn)一步改善，而WBRT組則近一半患者出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知量表積分下降。另一個(gè)比較WBRT和ASCT鞏固治療初治PCNSL的研究為IELSG 32研究，該研究為二次隨機(jī)研究，在歐洲53家中心招募18～70歲、ECOG評(píng)分≤3分初診PCNSL患者，首次隨機(jī)分為不同化療方案的誘導(dǎo)治療組；誘導(dǎo)化療有效、采集到足夠自體造血干細(xì)胞且身體狀況適合移植的患者進(jìn)一步完成二次隨機(jī)，分為WBRT組或ASCT組。IELSG 32研究中WBRT組的基礎(chǔ)放療劑量為36Gy和病灶局部加照9Gy；ASCT組的預(yù)處理方案為卡莫司汀(BCNU)(400 mg/m2)+TT(20 mg/kg)。研究結(jié)果顯示，無論是WBRT還是ASCT，患者在完成鞏固治療后緩解率均明顯提高，WBRT組27例誘導(dǎo)化療為部分緩解(PR)/疾病穩(wěn)定(SD)患者在WBRT后24例(89%)獲得CR；ASCT組28例PR/SD患者在ASCT后24例(86%)達(dá)到CR。 IESLG 32研究中WBRT組和ASCT組在PFS及總生存期(OS)方面均無明顯差異。但在2021年的歐洲血液病協(xié)會(huì)(EHA)年會(huì)和Lugano會(huì)議，IELSG 32研究數(shù)據(jù)的更新顯示， ASCT后生活質(zhì)量明顯優(yōu)于WBRT組。關(guān)于WBRT與ASCT治療初治PCNSL的比較，PRECIS研究和IELSG 32研究都證實(shí)ASCT后患者認(rèn)知功能與生活質(zhì)量改善更獲益，但兩個(gè)研究的結(jié)論在生存優(yōu)勢方面不一致。PRECIS研究提示ASCT治療PCNSL的生存優(yōu)于WBRT，而IELSG 32研究顯示ASCT和WBRT兩種治療生存差異不明顯，其原因除了兩個(gè)研究入組人群、隨機(jī)分組時(shí)機(jī)、誘導(dǎo)治療方案不一樣外，PRECIS研究的移植預(yù)處理方案為TBC方案，其強(qiáng)度明顯強(qiáng)于IELSG 32的BCNU/TT預(yù)處理方案；病灶放療劑量方面，PRECIS研究為40Gy，IELSG 32研究為45Gy。

表1 WBRT與ASCT一線鞏固治療PCNSL的療效

3 ASCT治療復(fù)發(fā)/難治PCNSL(RR-PCNSL)

針對(duì)RR-PCNSL，法國完成了一項(xiàng)ASCT挽救治療RR-PCNSL的多中心前瞻性研究[9]，43例23～65歲的RR-PCNSL患者在2個(gè)療程大劑量阿糖胞苷+足葉乙甙挽救化療后進(jìn)行ASCT，預(yù)處理方案為TBC。43例RR-PCNSL患者挽救化療后15例獲得CR，5例PR；15例化療有效和12例化療無反應(yīng)的患者完成了ASCT。隨訪3年，完成ASCT的RR-PCNSL患者的中位PFS為41.1個(gè)月，未移植患者僅11.6個(gè)月；對(duì)挽救化療有反應(yīng)并接受ASCT患者的OS最佳。另一項(xiàng)德國多中心前瞻性單臂研究NCT00647049[10]，納入年齡18～65歲(中位年齡57歲)、KPS評(píng)分>80分、HD-MTX后復(fù)發(fā)耐藥的PCNSL，在大劑量阿糖胞苷+TT挽救化療2個(gè)療程后進(jìn)行ASCT，ASCT未達(dá)CR者在+40d給予WBRT 45Gy。入組39例RR-PCNSL患者，32例完成ASCT，自體移植前僅4例CR，移植后+30 d達(dá)CR患者提升為22例；且實(shí)際完成ASCT的RR-PCNSL患者2年P(guān)FS高達(dá)56.25%?？梢姡琑R-PCNSL也可以顯著獲益于ASCT。

4 ASCT治療老年P(guān)CNSL

ASCT不僅可在年輕PCNSL患者中開展，適合進(jìn)行自體移植的老年P(guān)CNSL也可獲益于ASCT挽救治療。EBMT分析了2003-2016年52例老年P(guān)CNSL患者進(jìn)行ASCT的資料[11]，其中15例接受一線ASCT的PCNSL患者中位年齡70歲；37例接受挽救性ASCT患者的中位年齡67歲。進(jìn)行一線ASCT的15例PCNSL患者，在移植前僅4例患者CR，移植后11例患者達(dá)到CR；挽救ASCT組的37例患者移植前14例患者CR，移植后25例患者獲得CR，見表2。本組老年P(guān)CNSL進(jìn)行ASCT后的中位PFS長達(dá)51.1個(gè)月，中位OS長達(dá)122.3個(gè)月，明顯優(yōu)于常規(guī)治療。老年患者能否ASCT，年齡只是其中一個(gè)因素，更多的是要綜合評(píng)估患者的心、肺、肝、腎功能和體能狀態(tài)來判斷。ASCT的移植相關(guān)死亡率即使是老年患者也是很低的，本組EBMT研究中僅為3.8%。

表2 老年P(guān)CNSL患者ASCT后疾病緩解深度

5 ASCT治療PCNSL的預(yù)處理方案選擇

國際骨髓移植登記處對(duì)PCNSL自體移植預(yù)處理方案進(jìn)行了回顧性比較[12]，研究納入2010.1-2018.12在CIBMTR登記注冊的病例。預(yù)處理方案分別為TBC、TT-BCNU和BEAM 3種方案，3組方案病例分別為263例、275例和65例。3組年齡、治療線數(shù)、移植前疾病緩解狀態(tài)、是否挽救性移植等基線水平無明顯差別。ASCT后在降低疾病復(fù)發(fā)和提高長期無病生存等方面，含塞替派的TBC和TT-BCNU預(yù)處理方案明顯優(yōu)于BEAM方案，其中TBC方案復(fù)發(fā)率最低， TBC方案、TT-BCNU方案和BEAM方案3年P(guān)FS分別為75%、76%和58%；3年復(fù)發(fā)率分別為11%、15%和36%。但要注意TBC預(yù)處理方案的不良反應(yīng)，尤其是感染發(fā)生率明顯高于TT-BCNU和BEAM方案。

PCNSL較罕見，常規(guī)HD-MTX為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療CR率一般不超過50%，且疾病維持時(shí)間短，易于復(fù)發(fā)。無論是初治PCNSL、還是RR-PCNSL患者，身體能夠耐受ASCT的患者，我們在臨床實(shí)踐中會(huì)積極建議患者進(jìn)行ASCT以便達(dá)到根治的目的。PCNSL的ASCT預(yù)處理方案，建議應(yīng)用含TT的預(yù)處理方案，這樣能進(jìn)一步通過ASCT提高CR率并顯著提高治愈率，并根據(jù)身體耐受性、前期化療強(qiáng)度和治療反應(yīng)深度來選擇含TT的TBC或TT-BCNU方案。隨著大家對(duì)PCNSL認(rèn)識(shí)的加深，相信會(huì)有更多臨床醫(yī)生推薦PCNSL患者進(jìn)行ASCT，從而使更多PCNSL獲得治愈，這必將會(huì)大大改善PCNSL的整體生存預(yù)后。