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        自體造血干細(xì)胞移植治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤

        2021-11-18 03:43:40黃文榮
        臨床薈萃 2021年10期
        關(guān)鍵詞:阿糖胞苷中位自體

        程 莉,黃文榮

        (解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 血液病醫(yī)學(xué)部淋巴瘤-漿細(xì)胞疾病???,北京 100071)

        原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)作為一種罕見病,其發(fā)病率近年來(lái)隨著社會(huì)老年化而有所增加。流行病學(xué)調(diào)查顯示,近年P(guān)CNSL發(fā)病率已增至0.4/10萬(wàn)[1]。盡管淋巴瘤治療領(lǐng)域在本世紀(jì)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步,但PCNSL患者的愈后仍然很差,5年總生存率僅20%左右[2]。本文重點(diǎn)介紹自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)在PCNSL鞏固治療中的臨床應(yīng)用,幫助大家了解ASCT在改善PCNSL生存預(yù)后方面的重要價(jià)值,力求推進(jìn)我國(guó)臨床醫(yī)師更多應(yīng)用ASCT治療更多合適的PCNSL患者。

        1 PCNSL一線鞏固治療的探索

        大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)是PCNSL目前誘導(dǎo)治療的基本方案。但國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究協(xié)作組(IELSG)的IELSG 20研究結(jié)果顯示[3],HD-MTX誘導(dǎo)治療PCNSL的總反應(yīng)率52%,完全緩解(CR)率18%。為進(jìn)一步提高PCNSL的療效,IELSG 32臨床研究進(jìn)一步將HD-MTX同大劑量阿糖胞苷及塞替派聯(lián)用,分別組成MA和MATRix方案治療初治PCNSL。HD-MTX聯(lián)合大劑量阿糖胞苷的MA方案整體反應(yīng)率53%,CR率23%;MATRix方案雖然有效率提升到87%,但CR率也僅49%[4]。英國(guó)學(xué)者對(duì)MATRix方案治療156例初治PCNSL的真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn),使用MATRix方案1個(gè)療程后35%患者發(fā)生嚴(yán)重感染,其中6%需入住ICU,7人死亡;第2個(gè)療程后40%的患者因不能耐受而需要減量;最后,只有23.7%的患者完成預(yù)定計(jì)劃的化療[5]??梢姡环矫鍹ATRix方案的安全性還是問題,另外一方面,化療強(qiáng)度即使強(qiáng)如MATRix,CR率仍不到50%。此外,HD-MTX為基礎(chǔ)的大劑量化療,如果無(wú)有效的后續(xù)鞏固治療,單純HD-MTX化療有效患者中近70%患者在1年內(nèi)進(jìn)展;大劑量MA方案有效患者,超過50%的患者也在1年以內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展[3]。

        關(guān)于PCNSL鞏固治療方面的探索,目前主要有全腦放療(WBRT)、強(qiáng)化治療和ASCT 3個(gè)方面[6]。對(duì)于初治PCNSL患者,在HD-MTX誘導(dǎo)治療后給予WBRT作為鞏固治療,患者的緩解率和生存率都明顯改善;但WBRT會(huì)并發(fā)后期神經(jīng)毒性方面的不良反應(yīng)。Alliance 50202研究顯示,44例PCNSL患者在HD-MTX聯(lián)合替莫唑胺誘導(dǎo)治療后,給予大劑量阿糖胞苷聯(lián)合足葉乙甙作為鞏固治療,患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)延長(zhǎng)到2.4年。ASCT方面,德國(guó)早些年前開展的前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究(NCT00647049)發(fā)現(xiàn),PSNCL在ASCT后不僅CR率從移植前22.8%提高到移植后77.2%, 5年的PFS更是高達(dá)64.8%。因此,如何選擇合適的鞏固治療對(duì)于改善PCNSL預(yù)后具有重要意義。

        2 PCNSL鞏固性WBRT或強(qiáng)化治療或ASCT對(duì)比研究

        德國(guó)一項(xiàng)75個(gè)中心參與的G-PCNSL-SG-1研究顯示, 318例初治PCNSL隨機(jī)分為誘導(dǎo)治療后WBRT組(放療劑量45Gy)和誘導(dǎo)治療觀察組, 無(wú)論誘導(dǎo)治療后患者是否達(dá)到CR,WBRT組的PFS均優(yōu)于觀察組,但WBRT鞏固后的腦白質(zhì)病變等神經(jīng)毒性發(fā)生率達(dá)49%[7]。2015年德國(guó)注冊(cè)擬35家中心入組250例初治PCNSL,比較在Matrix誘導(dǎo)化療后進(jìn)行ASCT或大劑量化療的療效,該研究當(dāng)時(shí)預(yù)計(jì)2017年結(jié)束,但直到現(xiàn)在仍無(wú)相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表。

        目前國(guó)際上只有2個(gè)前瞻性研究比較了WBRT和ASCT作為初治PCNSL鞏固治療的差異[4, 8],其療效情況見表1。法國(guó)PRECIS研究為多中心前瞻性研究[8],140例初治PCNSL患者入組后即隨機(jī)分為WBRT鞏固組或ASCT鞏固組,并在誘導(dǎo)治療結(jié)束后完成相應(yīng)的鞏固治療。該研究中WBRT組的WBRT劑量為40Gy,預(yù)處理方案為TBC方案[噻替哌(TT)750 mg/m2, 白舒非8 mg/kg, 環(huán)磷酰胺120 mg/kg]。意向性分析人群中,ASCT組中位隨訪32個(gè)月的復(fù)發(fā)率明顯低于WBRT組中位隨訪29個(gè)月的復(fù)發(fā)率(3.17% vs 30.3%)。ASCT組的4年P(guān)FS明顯優(yōu)于WBRT組(65% vs 40%);與此同時(shí),ASCT組超過50%患者的認(rèn)知功能進(jìn)一步改善,而WBRT組則近一半患者出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知量表積分下降。另一個(gè)比較WBRT和ASCT鞏固治療初治PCNSL的研究為IELSG 32研究,該研究為二次隨機(jī)研究,在歐洲53家中心招募18~70歲、ECOG評(píng)分≤3分初診PCNSL患者,首次隨機(jī)分為不同化療方案的誘導(dǎo)治療組;誘導(dǎo)化療有效、采集到足夠自體造血干細(xì)胞且身體狀況適合移植的患者進(jìn)一步完成二次隨機(jī),分為WBRT組或ASCT組。IELSG 32研究中WBRT組的基礎(chǔ)放療劑量為36Gy和病灶局部加照9Gy;ASCT組的預(yù)處理方案為卡莫司汀(BCNU)(400 mg/m2)+TT(20 mg/kg)。研究結(jié)果顯示,無(wú)論是WBRT還是ASCT,患者在完成鞏固治療后緩解率均明顯提高,WBRT組27例誘導(dǎo)化療為部分緩解(PR)/疾病穩(wěn)定(SD)患者在WBRT后24例(89%)獲得CR;ASCT組28例PR/SD患者在ASCT后24例(86%)達(dá)到CR。 IESLG 32研究中WBRT組和ASCT組在PFS及總生存期(OS)方面均無(wú)明顯差異。但在2021年的歐洲血液病協(xié)會(huì)(EHA)年會(huì)和Lugano會(huì)議,IELSG 32研究數(shù)據(jù)的更新顯示, ASCT后生活質(zhì)量明顯優(yōu)于WBRT組。關(guān)于WBRT與ASCT治療初治PCNSL的比較,PRECIS研究和IELSG 32研究都證實(shí)ASCT后患者認(rèn)知功能與生活質(zhì)量改善更獲益,但兩個(gè)研究的結(jié)論在生存優(yōu)勢(shì)方面不一致。PRECIS研究提示ASCT治療PCNSL的生存優(yōu)于WBRT,而IELSG 32研究顯示ASCT和WBRT兩種治療生存差異不明顯,其原因除了兩個(gè)研究入組人群、隨機(jī)分組時(shí)機(jī)、誘導(dǎo)治療方案不一樣外,PRECIS研究的移植預(yù)處理方案為TBC方案,其強(qiáng)度明顯強(qiáng)于IELSG 32的BCNU/TT預(yù)處理方案;病灶放療劑量方面,PRECIS研究為40Gy,IELSG 32研究為45Gy。

        表1 WBRT與ASCT一線鞏固治療PCNSL的療效

        3 ASCT治療復(fù)發(fā)/難治PCNSL(RR-PCNSL)

        針對(duì)RR-PCNSL,法國(guó)完成了一項(xiàng)ASCT挽救治療RR-PCNSL的多中心前瞻性研究[9],43例23~65歲的RR-PCNSL患者在2個(gè)療程大劑量阿糖胞苷+足葉乙甙挽救化療后進(jìn)行ASCT,預(yù)處理方案為TBC。43例RR-PCNSL患者挽救化療后15例獲得CR,5例PR;15例化療有效和12例化療無(wú)反應(yīng)的患者完成了ASCT。隨訪3年,完成ASCT的RR-PCNSL患者的中位PFS為41.1個(gè)月,未移植患者僅11.6個(gè)月;對(duì)挽救化療有反應(yīng)并接受ASCT患者的OS最佳。另一項(xiàng)德國(guó)多中心前瞻性單臂研究NCT00647049[10],納入年齡18~65歲(中位年齡57歲)、KPS評(píng)分>80分、HD-MTX后復(fù)發(fā)耐藥的PCNSL,在大劑量阿糖胞苷+TT挽救化療2個(gè)療程后進(jìn)行ASCT,ASCT未達(dá)CR者在+40d給予WBRT 45Gy。入組39例RR-PCNSL患者,32例完成ASCT,自體移植前僅4例CR,移植后+30 d達(dá)CR患者提升為22例;且實(shí)際完成ASCT的RR-PCNSL患者2年P(guān)FS高達(dá)56.25%??梢?,RR-PCNSL也可以顯著獲益于ASCT。

        4 ASCT治療老年P(guān)CNSL

        ASCT不僅可在年輕PCNSL患者中開展,適合進(jìn)行自體移植的老年P(guān)CNSL也可獲益于ASCT挽救治療。EBMT分析了2003-2016年52例老年P(guān)CNSL患者進(jìn)行ASCT的資料[11],其中15例接受一線ASCT的PCNSL患者中位年齡70歲;37例接受挽救性ASCT患者的中位年齡67歲。進(jìn)行一線ASCT的15例PCNSL患者,在移植前僅4例患者CR,移植后11例患者達(dá)到CR;挽救ASCT組的37例患者移植前14例患者CR,移植后25例患者獲得CR,見表2。本組老年P(guān)CNSL進(jìn)行ASCT后的中位PFS長(zhǎng)達(dá)51.1個(gè)月,中位OS長(zhǎng)達(dá)122.3個(gè)月,明顯優(yōu)于常規(guī)治療。老年患者能否ASCT,年齡只是其中一個(gè)因素,更多的是要綜合評(píng)估患者的心、肺、肝、腎功能和體能狀態(tài)來(lái)判斷。ASCT的移植相關(guān)死亡率即使是老年患者也是很低的,本組EBMT研究中僅為3.8%。

        表2 老年P(guān)CNSL患者ASCT后疾病緩解深度

        5 ASCT治療PCNSL的預(yù)處理方案選擇

        國(guó)際骨髓移植登記處對(duì)PCNSL自體移植預(yù)處理方案進(jìn)行了回顧性比較[12],研究納入2010.1-2018.12在CIBMTR登記注冊(cè)的病例。預(yù)處理方案分別為TBC、TT-BCNU和BEAM 3種方案,3組方案病例分別為263例、275例和65例。3組年齡、治療線數(shù)、移植前疾病緩解狀態(tài)、是否挽救性移植等基線水平無(wú)明顯差別。ASCT后在降低疾病復(fù)發(fā)和提高長(zhǎng)期無(wú)病生存等方面,含塞替派的TBC和TT-BCNU預(yù)處理方案明顯優(yōu)于BEAM方案,其中TBC方案復(fù)發(fā)率最低, TBC方案、TT-BCNU方案和BEAM方案3年P(guān)FS分別為75%、76%和58%;3年復(fù)發(fā)率分別為11%、15%和36%。但要注意TBC預(yù)處理方案的不良反應(yīng),尤其是感染發(fā)生率明顯高于TT-BCNU和BEAM方案。

        PCNSL較罕見,常規(guī)HD-MTX為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療CR率一般不超過50%,且疾病維持時(shí)間短,易于復(fù)發(fā)。無(wú)論是初治PCNSL、還是RR-PCNSL患者,身體能夠耐受ASCT的患者,我們?cè)谂R床實(shí)踐中會(huì)積極建議患者進(jìn)行ASCT以便達(dá)到根治的目的。PCNSL的ASCT預(yù)處理方案,建議應(yīng)用含TT的預(yù)處理方案,這樣能進(jìn)一步通過ASCT提高CR率并顯著提高治愈率,并根據(jù)身體耐受性、前期化療強(qiáng)度和治療反應(yīng)深度來(lái)選擇含TT的TBC或TT-BCNU方案。隨著大家對(duì)PCNSL認(rèn)識(shí)的加深,相信會(huì)有更多臨床醫(yī)生推薦PCNSL患者進(jìn)行ASCT,從而使更多PCNSL獲得治愈,這必將會(huì)大大改善PCNSL的整體生存預(yù)后。

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