程 莉，黃文榮

(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 血液病醫(yī)學(xué)部淋巴瘤-漿細胞疾病?？?，北京 100071)

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)作為一種罕見病，其發(fā)病率近年來隨著社會老年化而有所增加。流行病學(xué)調(diào)查顯示，近年P(guān)CNSL發(fā)病率已增至0.4/10萬[1]。盡管淋巴瘤治療領(lǐng)域在本世紀取得了長足進步，但PCNSL患者的愈后仍然很差，5年總生存率僅20%左右[2]。本文重點介紹自體造血干細胞移植(ASCT)在PCNSL鞏固治療中的臨床應(yīng)用，幫助大家了解ASCT在改善PCNSL生存預(yù)后方面的重要價值，力求推進我國臨床醫(yī)師更多應(yīng)用ASCT治療更多合適的PCNSL患者。

1 PCNSL一線鞏固治療的探索

大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)是PCNSL目前誘導(dǎo)治療的基本方案。但國際結(jié)外淋巴瘤研究協(xié)作組(IELSG)的IELSG 20研究結(jié)果顯示[3]，HD-MTX誘導(dǎo)治療PCNSL的總反應(yīng)率52%，完全緩解(CR)率18%。為進一步提高PCNSL的療效，IELSG 32臨床研究進一步將HD-MTX同大劑量阿糖胞苷及塞替派聯(lián)用，分別組成MA和MATRix方案治療初治PCNSL。HD-MTX聯(lián)合大劑量阿糖胞苷的MA方案整體反應(yīng)率53%，CR率23%；MATRix方案雖然有效率提升到87%，但CR率也僅49%[4]。英國學(xué)者對MATRix方案治療156例初治PCNSL的真實世界研究發(fā)現(xiàn)，使用MATRix方案1個療程后35%患者發(fā)生嚴重感染，其中6%需入住ICU，7人死亡；第2個療程后40%的患者因不能耐受而需要減量；最后，只有23.7%的患者完成預(yù)定計劃的化療[5]。可見，一方面MATRix方案的安全性還是問題，另外一方面，化療強度即使強如MATRix，CR率仍不到50%。此外，HD-MTX為基礎(chǔ)的大劑量化療，如果無有效的后續(xù)鞏固治療，單純HD-MTX化療有效患者中近70%患者在1年內(nèi)進展；大劑量MA方案有效患者，超過50%的患者也在1年以內(nèi)出現(xiàn)疾病進展[3]。

關(guān)于PCNSL鞏固治療方面的探索，目前主要有全腦放療(WBRT)、強化治療和ASCT 3個方面[6]。對于初治PCNSL患者，在HD-MTX誘導(dǎo)治療后給予WBRT作為鞏固治療，患者的緩解率和生存率都明顯改善；但WBRT會并發(fā)后期神經(jīng)毒性方面的不良反應(yīng)。Alliance 50202研究顯示，44例PCNSL患者在HD-MTX聯(lián)合替莫唑胺誘導(dǎo)治療后，給予大劑量阿糖胞苷聯(lián)合足葉乙甙作為鞏固治療，患者中位無進展生存期(PFS)延長到2.4年。ASCT方面，德國早些年前開展的前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究(NCT00647049)發(fā)現(xiàn)，PSNCL在ASCT后不僅CR率從移植前22.8%提高到移植后77.2%， 5年的PFS更是高達64.8%。因此，如何選擇合適的鞏固治療對于改善PCNSL預(yù)后具有重要意義。

2 PCNSL鞏固性WBRT或強化治療或ASCT對比研究

德國一項75個中心參與的G-PCNSL-SG-1研究顯示， 318例初治PCNSL隨機分為誘導(dǎo)治療后WBRT組(放療劑量45Gy)和誘導(dǎo)治療觀察組， 無論誘導(dǎo)治療后患者是否達到CR，WBRT組的PFS均優(yōu)于觀察組，但WBRT鞏固后的腦白質(zhì)病變等神經(jīng)毒性發(fā)生率達49%[7]。2015年德國注冊擬35家中心入組250例初治PCNSL，比較在Matrix誘導(dǎo)化療后進行ASCT或大劑量化療的療效，該研究當時預(yù)計2017年結(jié)束，但直到現(xiàn)在仍無相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表。

目前國際上只有2個前瞻性研究比較了WBRT和ASCT作為初治PCNSL鞏固治療的差異[4, 8]，其療效情況見表1。法國PRECIS研究為多中心前瞻性研究[8]，140例初治PCNSL患者入組后即隨機分為WBRT鞏固組或ASCT鞏固組，并在誘導(dǎo)治療結(jié)束后完成相應(yīng)的鞏固治療。該研究中WBRT組的WBRT劑量為40Gy，預(yù)處理方案為TBC方案[噻替哌(TT)750 mg/m2, 白舒非8 mg/kg, 環(huán)磷酰胺120 mg/kg]。意向性分析人群中，ASCT組中位隨訪32個月的復(fù)發(fā)率明顯低于WBRT組中位隨訪29個月的復(fù)發(fā)率(3.17% vs 30.3%)。ASCT組的4年P(guān)FS明顯優(yōu)于WBRT組(65% vs 40%)；與此同時，ASCT組超過50%患者的認知功能進一步改善，而WBRT組則近一半患者出現(xiàn)神經(jīng)認知量表積分下降。另一個比較WBRT和ASCT鞏固治療初治PCNSL的研究為IELSG 32研究，該研究為二次隨機研究，在歐洲53家中心招募18～70歲、ECOG評分≤3分初診PCNSL患者，首次隨機分為不同化療方案的誘導(dǎo)治療組；誘導(dǎo)化療有效、采集到足夠自體造血干細胞且身體狀況適合移植的患者進一步完成二次隨機，分為WBRT組或ASCT組。IELSG 32研究中WBRT組的基礎(chǔ)放療劑量為36Gy和病灶局部加照9Gy；ASCT組的預(yù)處理方案為卡莫司汀(BCNU)(400 mg/m2)+TT(20 mg/kg)。研究結(jié)果顯示，無論是WBRT還是ASCT，患者在完成鞏固治療后緩解率均明顯提高，WBRT組27例誘導(dǎo)化療為部分緩解(PR)/疾病穩(wěn)定(SD)患者在WBRT后24例(89%)獲得CR；ASCT組28例PR/SD患者在ASCT后24例(86%)達到CR。 IESLG 32研究中WBRT組和ASCT組在PFS及總生存期(OS)方面均無明顯差異。但在2021年的歐洲血液病協(xié)會(EHA)年會和Lugano會議，IELSG 32研究數(shù)據(jù)的更新顯示， ASCT后生活質(zhì)量明顯優(yōu)于WBRT組。關(guān)于WBRT與ASCT治療初治PCNSL的比較，PRECIS研究和IELSG 32研究都證實ASCT后患者認知功能與生活質(zhì)量改善更獲益，但兩個研究的結(jié)論在生存優(yōu)勢方面不一致。PRECIS研究提示ASCT治療PCNSL的生存優(yōu)于WBRT，而IELSG 32研究顯示ASCT和WBRT兩種治療生存差異不明顯，其原因除了兩個研究入組人群、隨機分組時機、誘導(dǎo)治療方案不一樣外，PRECIS研究的移植預(yù)處理方案為TBC方案，其強度明顯強于IELSG 32的BCNU/TT預(yù)處理方案；病灶放療劑量方面，PRECIS研究為40Gy，IELSG 32研究為45Gy。

表1 WBRT與ASCT一線鞏固治療PCNSL的療效

3 ASCT治療復(fù)發(fā)/難治PCNSL(RR-PCNSL)

針對RR-PCNSL，法國完成了一項ASCT挽救治療RR-PCNSL的多中心前瞻性研究[9]，43例23～65歲的RR-PCNSL患者在2個療程大劑量阿糖胞苷+足葉乙甙挽救化療后進行ASCT，預(yù)處理方案為TBC。43例RR-PCNSL患者挽救化療后15例獲得CR，5例PR；15例化療有效和12例化療無反應(yīng)的患者完成了ASCT。隨訪3年，完成ASCT的RR-PCNSL患者的中位PFS為41.1個月，未移植患者僅11.6個月；對挽救化療有反應(yīng)并接受ASCT患者的OS最佳。另一項德國多中心前瞻性單臂研究NCT00647049[10]，納入年齡18～65歲(中位年齡57歲)、KPS評分>80分、HD-MTX后復(fù)發(fā)耐藥的PCNSL，在大劑量阿糖胞苷+TT挽救化療2個療程后進行ASCT，ASCT未達CR者在+40d給予WBRT 45Gy。入組39例RR-PCNSL患者，32例完成ASCT，自體移植前僅4例CR，移植后+30 d達CR患者提升為22例；且實際完成ASCT的RR-PCNSL患者2年P(guān)FS高達56.25%?？梢姡琑R-PCNSL也可以顯著獲益于ASCT。

4 ASCT治療老年P(guān)CNSL

ASCT不僅可在年輕PCNSL患者中開展，適合進行自體移植的老年P(guān)CNSL也可獲益于ASCT挽救治療。EBMT分析了2003-2016年52例老年P(guān)CNSL患者進行ASCT的資料[11]，其中15例接受一線ASCT的PCNSL患者中位年齡70歲；37例接受挽救性ASCT患者的中位年齡67歲。進行一線ASCT的15例PCNSL患者，在移植前僅4例患者CR，移植后11例患者達到CR；挽救ASCT組的37例患者移植前14例患者CR，移植后25例患者獲得CR，見表2。本組老年P(guān)CNSL進行ASCT后的中位PFS長達51.1個月，中位OS長達122.3個月，明顯優(yōu)于常規(guī)治療。老年患者能否ASCT，年齡只是其中一個因素，更多的是要綜合評估患者的心、肺、肝、腎功能和體能狀態(tài)來判斷。ASCT的移植相關(guān)死亡率即使是老年患者也是很低的，本組EBMT研究中僅為3.8%。

表2 老年P(guān)CNSL患者ASCT后疾病緩解深度

5 ASCT治療PCNSL的預(yù)處理方案選擇

國際骨髓移植登記處對PCNSL自體移植預(yù)處理方案進行了回顧性比較[12]，研究納入2010.1-2018.12在CIBMTR登記注冊的病例。預(yù)處理方案分別為TBC、TT-BCNU和BEAM 3種方案，3組方案病例分別為263例、275例和65例。3組年齡、治療線數(shù)、移植前疾病緩解狀態(tài)、是否挽救性移植等基線水平無明顯差別。ASCT后在降低疾病復(fù)發(fā)和提高長期無病生存等方面，含塞替派的TBC和TT-BCNU預(yù)處理方案明顯優(yōu)于BEAM方案，其中TBC方案復(fù)發(fā)率最低， TBC方案、TT-BCNU方案和BEAM方案3年P(guān)FS分別為75%、76%和58%；3年復(fù)發(fā)率分別為11%、15%和36%。但要注意TBC預(yù)處理方案的不良反應(yīng)，尤其是感染發(fā)生率明顯高于TT-BCNU和BEAM方案。

PCNSL較罕見，常規(guī)HD-MTX為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療CR率一般不超過50%，且疾病維持時間短，易于復(fù)發(fā)。無論是初治PCNSL、還是RR-PCNSL患者，身體能夠耐受ASCT的患者，我們在臨床實踐中會積極建議患者進行ASCT以便達到根治的目的。PCNSL的ASCT預(yù)處理方案，建議應(yīng)用含TT的預(yù)處理方案，這樣能進一步通過ASCT提高CR率并顯著提高治愈率，并根據(jù)身體耐受性、前期化療強度和治療反應(yīng)深度來選擇含TT的TBC或TT-BCNU方案。隨著大家對PCNSL認識的加深，相信會有更多臨床醫(yī)生推薦PCNSL患者進行ASCT，從而使更多PCNSL獲得治愈，這必將會大大改善PCNSL的整體生存預(yù)后。