盧文藝，趙明峰

(天津市第一中心醫(yī)院，南開大學附屬第一中心醫(yī)院 血液科，天津市醫(yī)學重點建設學科內科學(血液病學)，天津 300192)

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)是血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，占急性白血病的30%～40%，其特征為骨髓及淋巴組織中幼稚淋巴細胞異常增殖和聚集。ALL的發(fā)病高峰在1～4歲，隨后發(fā)病率急劇下降，在25～45歲之間發(fā)病率達到最低點，50歲后發(fā)病率略有升高，男性患病率高于女性。疾病危險分層和強化化療方案大大改善了ALL，尤其是兒童、青少年及年輕ALL患者的治療效果，然而≥40歲的患者及復發(fā)、難治ALL患者的預后仍然很差，新一代酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)、單克隆抗體、嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)及其它靶向藥物正在迅速發(fā)展，今后可能會改變ALL患者治療方案的選擇，本文就目前ALL的治療規(guī)范及最新研究進展等有關內容做一概述。

1 ALL診斷及危險度分層

ALL的診斷采用MICM模式，即包括細胞形態(tài)學、細胞免疫學、細胞遺傳學、分子生物學，該診斷模式對于判斷預后、微小殘留病(minimum residual disease, MRD)監(jiān)測及進一步指導治療有重要意義，目前常用的WHO 2016標準即是采用MICM診斷模式。根據(jù)細胞表面標記物ALL分為B-ALL及T-ALL。

年齡、初診時白細胞數(shù)目、細胞遺傳學改變、分子學異常、中樞神經系統(tǒng)白血病(central nervous system leukemia，CNSL)、免疫分型、對早期治療的反應、MRD等是影響ALL的獨立危險因素。根據(jù)NCCN 2020臨床實踐指南，B-ALL細胞遺傳學預后良好組包括超二倍體(51～65 條染色體，其中+4、+10、+17預后最佳) 和t(12; 21) (p13; q22)/ETV6-RUNX1，預后不良組包括亞二倍體(<44條染色體) 、KMT2A 基因重排[t(4;11)或其他]、t (v; 14q32 )/IgH、t(9; 22) (q34; q11．2) /BCR-ABL1、復雜核型(≥5條染色體異常) 、Ph-like ALL和21號染色體內部擴增[1]。MRD水平對評估ALL的預后意義重大，它是所有年齡組中最強大的預后因素，在每個治療階段結束時均應評估患者MRD水平[2]。在兒童B-ALL和T-ALL中，誘導后MRD水平低的患者預后較好，誘導治療期間或誘導結束時MRD<0.01%預后良好，反之誘導治療結束時MRD≥1.0%或緩解后≥0.1%則復發(fā)風險較高、生存率低[3-4]。鞏固治療后MRD由陽性轉為陰性患者預后則會改善，另外維持治療及移植前的MRD水平也是影響患者復發(fā)的重要因素[5-6]。

2 規(guī)范化治療

患者經確診后應盡快開始治療，化療是ALL的主要治療手段?？煞譃閮蓚€階段：第一階段為誘導緩解治療，目的是迅速降低體內的白血病負荷，達到疾病緩解，恢復正常造血功能；第二階段為緩解后治療，包括鞏固、強化及維持治療，其治療目的是進一步消滅體內殘存的白血病細胞、預防復發(fā)、延長無病生存[7]，見圖1。

圖1 ALL的治療流程

2.1誘導緩解治療 在誘導治療前，為預防腫瘤溶解綜合征，對白細胞≥50×109/L或肝、脾、淋巴結腫大顯著或有發(fā)生腫瘤溶解特征的患者應給予預治療。ALL的標準誘導方案多以4周方案為基礎，至少應包括長春堿類(如長春新堿、長春地辛)、蒽環(huán)/蒽環(huán)類藥物、糖皮質激素為基礎的多藥聯(lián)合方案(VDP)，可同時聯(lián)合環(huán)磷酰胺和左旋門冬酰胺酶(L-ASP)，也可選擇參加臨床試驗[8]。誘導第14天復查骨髓(包括細胞形態(tài)學、流式細胞術、分子生物學)以調整第3周治療方案，誘導第(28±7)天復查骨髓判斷療效，達到完全緩解(complete remission, CR)后8周內應盡快開始緩解后治療。

2.2緩解后治療 ALL緩解后治療的目的是進一步清除體內殘存的白血病細胞，是患者能否長期生存的關鍵階段，應根據(jù)ALL的不同亞型、危險度分層、病程進度、各臟器功能進行評估來進行個體化治療。鞏固治療一般包括6～8個療程的化療，其中1～2個療程為再誘導方案，2～4個療程為含大劑量甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-c)、L-ASP的方案，鼓勵參加臨床試驗。因兒童方案可提高成人ALL患者的長期生存率，因此可參考兒童ALL方案設計加用糖皮質激素、長春堿類及L-ASP等藥物。對初診時有高危因素的MRD陰性患者以及持續(xù)MRD陽性的患者應考慮在一定的鞏固強化治療后行異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)，無合適供者的MRD陰性的高危組及標危組患者可以考慮充分的鞏固強化治療后進行自體造血干細胞移植，對于無移植條件的患者應按計劃性鞏固強化治療。

ALL患者強調維持治療，維持治療的基本方案以6-巰基喋呤(6-MP)聯(lián)合MTX為主，ALL的維持治療既可以在完成鞏固強化治療之后連續(xù)應用，也可以與強化鞏固方案交替序貫進行，持續(xù)時間在2年以上。

2.3Ph+ALL的治療 Ph+ALL是一類特殊類型的ALL，占成人ALL的15%～30%，這類患者單純化療預后極差，TKI藥物的出現(xiàn)顯著提高了Ph+ALL的臨床療效。誘導治療多選擇以VDP方案為基礎的多藥化療方案聯(lián)合TKI，可不再應用L-ASP，TKI治療過程中推薦持續(xù)應用。當粒細胞缺乏時間>1周、發(fā)生感染等并發(fā)癥時，可臨時停用TKI，并鼓勵進行臨床研究。余治療原則同Ph-ALL。Allo-HSCT是目前唯一可治愈此類患者的手段，有條件行移植患者可選擇allo-HSCT；無合適供者患者按計劃繼續(xù)以多藥化療聯(lián)合TKI；對于無合適供者、BCR-ABL融合基因轉陰性者可考慮行自體造血干細胞移植，移植后應予以TKI維持。

目前可供選擇的TKI包括伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、氟馬替尼等。伊馬替尼聯(lián)合標準治療可使Ph+ALL患者CR率達到90%以上，然而由于不能透過血腦屏障，可觀察到后期發(fā)生CNSL所致的治療失敗。二代TKI達沙替尼較伊馬替尼容易透過血腦屏障，聯(lián)合化療可達到與伊馬替尼相似的CR率。成人Ph+ALL復發(fā)的常見原因是ABL激酶區(qū)出現(xiàn)T315I突變，三代TKI普納替尼對此類患者治療有效。一項多中心、開放標簽的II期研究(PACE試驗，n=449)發(fā)現(xiàn)，對達沙替尼及尼洛替尼耐藥或不耐受的Ph+ALL患者使用普納替尼后仍然有效[9]。另有研究證實，普納替尼聯(lián)合Hyper-CVAD一線治療Ph+ALL可誘導持續(xù)緩解，完全分子學緩解率為84%，5年生存率為73%，并且在首次緩解期未接受HSCT的患者中，3年生存率仍可達90%[10]。普納替尼治療相關的常見不良事件為血液學毒性(41%)，皮疹(34%)和皮膚干燥(32%)，此外觀察到動脈血栓形成事件，有7.1%的患者發(fā)生了心血管事件。目前仍有大量臨床試驗致力于新TKI的開發(fā)以期解決對現(xiàn)有TKI耐藥及不耐受等問題。

2.4CNSL的防治 CNSL是導致ALL復發(fā)的主要原因之一，常規(guī)中樞神經系統(tǒng)預防應與全身化療相結合，一般腰穿及鞘內注射次數(shù)需達6次以上，高危患者需達12次以上。鞘內注射的常用藥物包括MTX、Ara-C和地塞米松。分次預防性顱腦照射長期以來一直是預防CNSL的標準治療，但它與神經認識障礙、內分泌疾病、繼發(fā)腫瘤和死亡率升高有關，因此在兒童及成人患者中應避免應用預防性顱腦照射。一項薈萃分析顯示，預防性顱腦照射對中樞神經系統(tǒng)復發(fā)高風險患者(早期治療反應差、初始白細胞計數(shù)高、MLL重排或T-ALL)并無益處[11]，提示在診斷時對中樞神經系統(tǒng)受累的患者進行顱腦照射應謹慎。

3 研究進展

3.1CAR-T CAR-T技術是一種新的細胞免疫療法，近些年來在血液腫瘤領域尤其是B-ALL療效顯著，它通過對T細胞進行基因編輯使其可特異識別腫瘤細胞表面抗原并靶向清除腫瘤細胞。目前治療B-ALL療效最佳的靶點是CD19，此外還有針對CD22、CD20腫瘤抗原的CAR-T。已被美國FDA批準上市的CD19 CAR-T產品包括諾華公司研制的Kymriah，吉利德凱特公司的Yescarta及Tecartus，百時美施貴寶公司的Breyanzi，除此之外2021年6月23日復興凱特公司宣布其CD19 CAR-T產品奕凱達也在中國獲批上市，但目前其他CAR-T產品仍處于臨床試驗階段。關于諾華公司研制的Kymriah的ELIANA研究是一項開放標簽、多中心、單臂Ⅱ期研究，有美國、歐盟、加拿大、澳大利亞和日本等地區(qū)的25個研究中心。入組了75例3～21歲的復發(fā)/難治B-ALL患者，結果顯示接受Kymriah治療患者的總反應率達81%，CR率達60%，不完全血細胞計數(shù)恢復緩解率21%，達到緩解的患者骨髓MRD均呈陰性，6個月生存率為90%，12個月生存率為76%[12]。盡管CAR的結構及制備過程不同，其它相關臨床試驗也證實了CD19 CAR-T治療復發(fā)/難治B-ALL可獲得較高的CR率。國際血液和骨髓移植研究中心在CAR-T上市后的真實世界研究結果顯示，與之前的臨床試驗結果類似，96例兒童及年輕B細胞腫瘤患者中有89%達到CR，并且所有監(jiān)測MRD的患者(82%)均達到了MRD 陰性，6個月無白血病生存率為66%，6個月生存率為89%[13]。此外，雖然樣本量較小，但是CD19 CAR-T在Ph+B-ALL、MRD陽性、allo-HSCT治療后復發(fā)患者，甚至在髓外浸潤及CNSL的患者中均表現(xiàn)出良好的療效[14-15]。

盡管CAR-T治療B-ALL 的CR率高，但超過50%的患者在CAR-T治療后如不橋接移植會最終復發(fā)，復發(fā)后根據(jù)CD19的表達情況可選擇再次輸注CD19 CAR-T、人源化CD19 CAR-T，選擇CD22及其它新的靶點，選擇雙靶點/多靶點CAR-T等治療策略。CAR-T治療中常見副作用為細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome，CRS)及CAR-T相關腦病綜合征。CRS常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、皮疹、頭暈、頭痛、呼吸困難、心率加快、血壓下降等，輸注過程及輸注后需嚴密監(jiān)測患者的生命體征、進行對癥退熱，必要時給予托珠單抗、激素等藥物減輕CRS。有病例報道，托珠單抗及激素治療無效的嚴重CRS患者可采用大容量血液濾過、血漿置換、血漿耦合過濾吸附等方法控制過度炎癥因子反應、降低嚴重CRS的死亡率[16-17]。

3.2單抗類藥物

3.2.1CD20單抗 CD20表達于30%～40%的B-ALL患者中，與成人B-ALL的預后差相關。有報道顯示，與單用Hyper-CVAD或兒童方案相比，聯(lián)合CD20單抗可明顯降低復發(fā)率，提高生存率及無事件生存期(event-free survival, EFS)[18-19]。同樣，另一CD20單抗奧法妥木單抗也得到了類似的結果[20]。

3.2.2博納吐單抗 博納吐單抗是一種人源雙特異性抗體，能共價結合B細胞表面的CD19和T細胞表面的CD3，進一步通過TCR激活內源性T細胞從而達到殺傷白血病細胞的目的，目前可用于治療Ph-的復發(fā)或難治性B-ALL、Ph+ALL及MRD陽性的B-ALL患者。一項國際性多中心試驗納入了復發(fā)性或難治性成人Ph-ALL患者405例，將其隨機分配接受博納吐單抗或以Ara-C為基礎的化療，結果表明，與化療組相比博納吐單抗組具有更長的生存率(7.7月vs4.0月；HR0.71；95%CI0.55～0.93)、更高的全恢復的CR率(34%vs16%)、血液學不完全恢復的CR率(44%vs25%)及更高的EFS(31%vs12%), 獲得CR后復發(fā)或死亡風險更低[21]。其它有關復發(fā)性/難治性Ph-ALL及Ph+ALL患者的臨床試驗亦得出了類似結果，并且博納吐單抗對于MRD陽性的B-ALL患者療效更加顯著[22-25]。博納吐單抗治療相關的常見副作用為CRS和神經系統(tǒng)毒性，治療過程中需密切監(jiān)測相關不良反應。

3.2.3CD22單抗 奧英妥珠單抗是與卡奇霉素偶聯(lián)的抗CD22單克隆抗體，可特異識別人CD22，用于治療復發(fā)性/難治性CD22+ B-ALL。一項多中心隨機臨床試驗入組了復發(fā)性或難治性成人ALL患者218例，分別接受奧英妥珠單抗及標準強化治療，研究結果顯示，與標準化療相比，奧英妥珠單抗組患者具有更高的CR率(81%vs29%)、更優(yōu)的2年生存率(23%vs10%)及無進展生存期(5個月vs2個月)，其治療的主要不良反應為骨髓抑制，感染，乏力，頭痛，嘔吐，肝臟相關事件等[26]。

3.2.4CD38單抗 CD38表達于部分ALL患者的幼稚淋巴細胞上，因此CD38單抗可能具有潛在抗白血病的作用[27]。有臨床前研究證實CD38單抗可有效治療T-ALL，并且有臨床報道顯示CD38單抗對難治/復發(fā)B-ALL及移植后MRD陽性的T-ALL有效，但目前針對CD38單抗在ALL中的臨床應用均為個案報道，其在ALL治療中的作用仍需在大樣本前瞻性的臨床試驗中進一步驗證[28-30]。

3.3靶向藥物

3.3.1Bcl-2抑制劑 Bcl-2抑制劑可通過靶向線粒體凋亡途徑誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡，近些年來逐漸應用于血液腫瘤治療領域。維奈托克是一種高選擇性Bcl-2抑制劑，目前已獲批用于治療慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤及急性髓系白血病。臨床前研究已證實維奈托克單獨或聯(lián)合化療具有抗ALL活性。一項納入了47例復發(fā)難治的成人和兒童ALL患者的有關維奈托克與Bcl-xl抑制劑Navitoclax聯(lián)合化療治療復發(fā)/難治性ALL和淋巴母細胞性淋巴瘤的多中心、開放標簽、劑量遞增的Ⅰ期臨床研究(NCT03181126)發(fā)現(xiàn)，維奈托克與Navitoclax聯(lián)合化療耐受性良好，且對既往行移植或CAR-T治療的患者療效好，CR率可達60%[31-33]。另一項多中心的Ⅰ期臨床研究將維奈托克聯(lián)合低強度化療方案(mini-hyper-CVD)用于治療老年初治ALL和復發(fā)/難治 ALL患者，結果表明對于此前未經治療的老年ALL患者，該方案耐受性好，總反應率為100%，其中90%(9/10)患者達CR；對于復發(fā)/難治 ALL患者，CR率為37.5%(3/8)，達到MRD陰性的患者為25%(2例)[34]。以上研究表明，聯(lián)合維奈托克治療老年及復發(fā)/難治 ALL患者可能提高其療效、改善其生存。

3.3.2蛋白酶體抑制劑 蛋白酶體抑制劑已廣泛用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，最新研究表明蛋白酶體抑制劑聯(lián)合化療在復發(fā)ALL患者中顯示出潛在的協(xié)同活性。在復發(fā)/難治兒童ALL患者中，硼替佐米聯(lián)合化療耐受性良好，可使68%～80%患者達到CR[35-37]?？ǚ亲裘资堑诙豢赡娴牡鞍酌阁w抑制劑，與硼替佐米相比具有更高的特異性和效力。一項劑量遞增Ⅰ期臨床研究中將卡非佐米聯(lián)合VXLD用于復發(fā)兒童ALL的治療，結果顯示卡非佐米聯(lián)合化療耐受性好，且增加卡非佐米劑量可顯著提高療效[38]。另一項對10例初治成人ALL患者給予Hyper-CVAD聯(lián)合卡非佐米化療的研究發(fā)現(xiàn)，該治療安全且可耐受性高，與接受標準Hyper-CVAD的歷史對照相比，該組合具有較高的MRD陰性CR率(70%)，顯示出令人鼓舞的初步療效，表明該方案在ALL治療中有良好的應用前景[39]。

4 小結

ALL規(guī)范化治療依賴于危險度分層的治療理念，TKI、CAR-T、單克隆抗體及靶向藥物等新型治療的出現(xiàn)為精準治療ALL提供了有力武器，有望改變ALL的治療模式，可進一步提高ALL患者的長期預后。