盧文藝，趙明峰

(天津市第一中心醫(yī)院，南開大學(xué)附屬第一中心醫(yī)院 血液科，天津市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)建設(shè)學(xué)科內(nèi)科學(xué)(血液病學(xué))，天津 300192)

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)是血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，占急性白血病的30%～40%，其特征為骨髓及淋巴組織中幼稚淋巴細(xì)胞異常增殖和聚集。ALL的發(fā)病高峰在1～4歲，隨后發(fā)病率急劇下降，在25～45歲之間發(fā)病率達(dá)到最低點(diǎn)，50歲后發(fā)病率略有升高，男性患病率高于女性。疾病危險(xiǎn)分層和強(qiáng)化化療方案大大改善了ALL，尤其是兒童、青少年及年輕ALL患者的治療效果，然而≥40歲的患者及復(fù)發(fā)、難治ALL患者的預(yù)后仍然很差，新一代酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)、單克隆抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)及其它靶向藥物正在迅速發(fā)展，今后可能會改變ALL患者治療方案的選擇，本文就目前ALL的治療規(guī)范及最新研究進(jìn)展等有關(guān)內(nèi)容做一概述。

1 ALL診斷及危險(xiǎn)度分層

ALL的診斷采用MICM模式，即包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)，該診斷模式對于判斷預(yù)后、微小殘留病(minimum residual disease, MRD)監(jiān)測及進(jìn)一步指導(dǎo)治療有重要意義，目前常用的WHO 2016標(biāo)準(zhǔn)即是采用MICM診斷模式。根據(jù)細(xì)胞表面標(biāo)記物ALL分為B-ALL及T-ALL。

年齡、初診時(shí)白細(xì)胞數(shù)目、細(xì)胞遺傳學(xué)改變、分子學(xué)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(central nervous system leukemia，CNSL)、免疫分型、對早期治療的反應(yīng)、MRD等是影響ALL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)NCCN 2020臨床實(shí)踐指南，B-ALL細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后良好組包括超二倍體(51～65 條染色體，其中+4、+10、+17預(yù)后最佳) 和t(12; 21) (p13; q22)/ETV6-RUNX1，預(yù)后不良組包括亞二倍體(<44條染色體) 、KMT2A 基因重排[t(4;11)或其他]、t (v; 14q32 )/IgH、t(9; 22) (q34; q11．2) /BCR-ABL1、復(fù)雜核型(≥5條染色體異常) 、Ph-like ALL和21號染色體內(nèi)部擴(kuò)增[1]。MRD水平對評估ALL的預(yù)后意義重大，它是所有年齡組中最強(qiáng)大的預(yù)后因素，在每個(gè)治療階段結(jié)束時(shí)均應(yīng)評估患者M(jìn)RD水平[2]。在兒童B-ALL和T-ALL中，誘導(dǎo)后MRD水平低的患者預(yù)后較好，誘導(dǎo)治療期間或誘導(dǎo)結(jié)束時(shí)MRD<0.01%預(yù)后良好，反之誘導(dǎo)治療結(jié)束時(shí)MRD≥1.0%或緩解后≥0.1%則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高、生存率低[3-4]。鞏固治療后MRD由陽性轉(zhuǎn)為陰性患者預(yù)后則會改善，另外維持治療及移植前的MRD水平也是影響患者復(fù)發(fā)的重要因素[5-6]。

2 規(guī)范化治療

患者經(jīng)確診后應(yīng)盡快開始治療，化療是ALL的主要治療手段。可分為兩個(gè)階段：第一階段為誘導(dǎo)緩解治療，目的是迅速降低體內(nèi)的白血病負(fù)荷，達(dá)到疾病緩解，恢復(fù)正常造血功能；第二階段為緩解后治療，包括鞏固、強(qiáng)化及維持治療，其治療目的是進(jìn)一步消滅體內(nèi)殘存的白血病細(xì)胞、預(yù)防復(fù)發(fā)、延長無病生存[7]，見圖1。

圖1 ALL的治療流程

2.1誘導(dǎo)緩解治療 在誘導(dǎo)治療前，為預(yù)防腫瘤溶解綜合征，對白細(xì)胞≥50×109/L或肝、脾、淋巴結(jié)腫大顯著或有發(fā)生腫瘤溶解特征的患者應(yīng)給予預(yù)治療。ALL的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案多以4周方案為基礎(chǔ)，至少應(yīng)包括長春堿類(如長春新堿、長春地辛)、蒽環(huán)/蒽環(huán)類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案(VDP)，可同時(shí)聯(lián)合環(huán)磷酰胺和左旋門冬酰胺酶(L-ASP)，也可選擇參加臨床試驗(yàn)[8]。誘導(dǎo)第14天復(fù)查骨髓(包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)、分子生物學(xué))以調(diào)整第3周治療方案，誘導(dǎo)第(28±7)天復(fù)查骨髓判斷療效，達(dá)到完全緩解(complete remission, CR)后8周內(nèi)應(yīng)盡快開始緩解后治療。

2.2緩解后治療 ALL緩解后治療的目的是進(jìn)一步清除體內(nèi)殘存的白血病細(xì)胞，是患者能否長期生存的關(guān)鍵階段，應(yīng)根據(jù)ALL的不同亞型、危險(xiǎn)度分層、病程進(jìn)度、各臟器功能進(jìn)行評估來進(jìn)行個(gè)體化治療。鞏固治療一般包括6～8個(gè)療程的化療，其中1～2個(gè)療程為再誘導(dǎo)方案，2～4個(gè)療程為含大劑量甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-c)、L-ASP的方案，鼓勵參加臨床試驗(yàn)。因兒童方案可提高成人ALL患者的長期生存率，因此可參考兒童ALL方案設(shè)計(jì)加用糖皮質(zhì)激素、長春堿類及L-ASP等藥物。對初診時(shí)有高危因素的MRD陰性患者以及持續(xù)MRD陽性的患者應(yīng)考慮在一定的鞏固強(qiáng)化治療后行異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)，無合適供者的MRD陰性的高危組及標(biāo)危組患者可以考慮充分的鞏固強(qiáng)化治療后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，對于無移植條件的患者應(yīng)按計(jì)劃性鞏固強(qiáng)化治療。

ALL患者強(qiáng)調(diào)維持治療，維持治療的基本方案以6-巰基喋呤(6-MP)聯(lián)合MTX為主，ALL的維持治療既可以在完成鞏固強(qiáng)化治療之后連續(xù)應(yīng)用，也可以與強(qiáng)化鞏固方案交替序貫進(jìn)行，持續(xù)時(shí)間在2年以上。

2.3Ph+ALL的治療 Ph+ALL是一類特殊類型的ALL，占成人ALL的15%～30%，這類患者單純化療預(yù)后極差，TKI藥物的出現(xiàn)顯著提高了Ph+ALL的臨床療效。誘導(dǎo)治療多選擇以VDP方案為基礎(chǔ)的多藥化療方案聯(lián)合TKI，可不再應(yīng)用L-ASP，TKI治療過程中推薦持續(xù)應(yīng)用。當(dāng)粒細(xì)胞缺乏時(shí)間>1周、發(fā)生感染等并發(fā)癥時(shí)，可臨時(shí)停用TKI，并鼓勵進(jìn)行臨床研究。余治療原則同Ph-ALL。Allo-HSCT是目前唯一可治愈此類患者的手段，有條件行移植患者可選擇allo-HSCT；無合適供者患者按計(jì)劃繼續(xù)以多藥化療聯(lián)合TKI；對于無合適供者、BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰性者可考慮行自體造血干細(xì)胞移植，移植后應(yīng)予以TKI維持。

目前可供選擇的TKI包括伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼洛替尼、氟馬替尼等。伊馬替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療可使Ph+ALL患者CR率達(dá)到90%以上，然而由于不能透過血腦屏障，可觀察到后期發(fā)生CNSL所致的治療失敗。二代TKI達(dá)沙替尼較伊馬替尼容易透過血腦屏障，聯(lián)合化療可達(dá)到與伊馬替尼相似的CR率。成人Ph+ALL復(fù)發(fā)的常見原因是ABL激酶區(qū)出現(xiàn)T315I突變，三代TKI普納替尼對此類患者治療有效。一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的II期研究(PACE試驗(yàn)，n=449)發(fā)現(xiàn)，對達(dá)沙替尼及尼洛替尼耐藥或不耐受的Ph+ALL患者使用普納替尼后仍然有效[9]。另有研究證實(shí)，普納替尼聯(lián)合Hyper-CVAD一線治療Ph+ALL可誘導(dǎo)持續(xù)緩解，完全分子學(xué)緩解率為84%，5年生存率為73%，并且在首次緩解期未接受HSCT的患者中，3年生存率仍可達(dá)90%[10]。普納替尼治療相關(guān)的常見不良事件為血液學(xué)毒性(41%)，皮疹(34%)和皮膚干燥(32%)，此外觀察到動脈血栓形成事件，有7.1%的患者發(fā)生了心血管事件。目前仍有大量臨床試驗(yàn)致力于新TKI的開發(fā)以期解決對現(xiàn)有TKI耐藥及不耐受等問題。

2.4CNSL的防治 CNSL是導(dǎo)致ALL復(fù)發(fā)的主要原因之一，常規(guī)中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防應(yīng)與全身化療相結(jié)合，一般腰穿及鞘內(nèi)注射次數(shù)需達(dá)6次以上，高?；颊咝柽_(dá)12次以上。鞘內(nèi)注射的常用藥物包括MTX、Ara-C和地塞米松。分次預(yù)防性顱腦照射長期以來一直是預(yù)防CNSL的標(biāo)準(zhǔn)治療，但它與神經(jīng)認(rèn)識障礙、內(nèi)分泌疾病、繼發(fā)腫瘤和死亡率升高有關(guān)，因此在兒童及成人患者中應(yīng)避免應(yīng)用預(yù)防性顱腦照射。一項(xiàng)薈萃分析顯示，預(yù)防性顱腦照射對中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者(早期治療反應(yīng)差、初始白細(xì)胞計(jì)數(shù)高、MLL重排或T-ALL)并無益處[11]，提示在診斷時(shí)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者進(jìn)行顱腦照射應(yīng)謹(jǐn)慎。

3 研究進(jìn)展

3.1CAR-T CAR-T技術(shù)是一種新的細(xì)胞免疫療法，近些年來在血液腫瘤領(lǐng)域尤其是B-ALL療效顯著，它通過對T細(xì)胞進(jìn)行基因編輯使其可特異識別腫瘤細(xì)胞表面抗原并靶向清除腫瘤細(xì)胞。目前治療B-ALL療效最佳的靶點(diǎn)是CD19，此外還有針對CD22、CD20腫瘤抗原的CAR-T。已被美國FDA批準(zhǔn)上市的CD19 CAR-T產(chǎn)品包括諾華公司研制的Kymriah，吉利德凱特公司的Yescarta及Tecartus，百時(shí)美施貴寶公司的Breyanzi，除此之外2021年6月23日復(fù)興凱特公司宣布其CD19 CAR-T產(chǎn)品奕凱達(dá)也在中國獲批上市，但目前其他CAR-T產(chǎn)品仍處于臨床試驗(yàn)階段。關(guān)于諾華公司研制的Kymriah的ELIANA研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、單臂Ⅱ期研究，有美國、歐盟、加拿大、澳大利亞和日本等地區(qū)的25個(gè)研究中心。入組了75例3～21歲的復(fù)發(fā)/難治B-ALL患者，結(jié)果顯示接受Kymriah治療患者的總反應(yīng)率達(dá)81%，CR率達(dá)60%，不完全血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)緩解率21%，達(dá)到緩解的患者骨髓MRD均呈陰性，6個(gè)月生存率為90%，12個(gè)月生存率為76%[12]。盡管CAR的結(jié)構(gòu)及制備過程不同，其它相關(guān)臨床試驗(yàn)也證實(shí)了CD19 CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治B-ALL可獲得較高的CR率。國際血液和骨髓移植研究中心在CAR-T上市后的真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，與之前的臨床試驗(yàn)結(jié)果類似，96例兒童及年輕B細(xì)胞腫瘤患者中有89%達(dá)到CR，并且所有監(jiān)測MRD的患者(82%)均達(dá)到了MRD 陰性，6個(gè)月無白血病生存率為66%，6個(gè)月生存率為89%[13]。此外，雖然樣本量較小，但是CD19 CAR-T在Ph+B-ALL、MRD陽性、allo-HSCT治療后復(fù)發(fā)患者，甚至在髓外浸潤及CNSL的患者中均表現(xiàn)出良好的療效[14-15]。

盡管CAR-T治療B-ALL 的CR率高，但超過50%的患者在CAR-T治療后如不橋接移植會最終復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后根據(jù)CD19的表達(dá)情況可選擇再次輸注CD19 CAR-T、人源化CD19 CAR-T，選擇CD22及其它新的靶點(diǎn)，選擇雙靶點(diǎn)/多靶點(diǎn)CAR-T等治療策略。CAR-T治療中常見副作用為細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome，CRS)及CAR-T相關(guān)腦病綜合征。CRS常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、皮疹、頭暈、頭痛、呼吸困難、心率加快、血壓下降等，輸注過程及輸注后需嚴(yán)密監(jiān)測患者的生命體征、進(jìn)行對癥退熱，必要時(shí)給予托珠單抗、激素等藥物減輕CRS。有病例報(bào)道，托珠單抗及激素治療無效的嚴(yán)重CRS患者可采用大容量血液濾過、血漿置換、血漿耦合過濾吸附等方法控制過度炎癥因子反應(yīng)、降低嚴(yán)重CRS的死亡率[16-17]。

3.2單抗類藥物

3.2.1CD20單抗 CD20表達(dá)于30%～40%的B-ALL患者中，與成人B-ALL的預(yù)后差相關(guān)。有報(bào)道顯示，與單用Hyper-CVAD或兒童方案相比，聯(lián)合CD20單抗可明顯降低復(fù)發(fā)率，提高生存率及無事件生存期(event-free survival, EFS)[18-19]。同樣，另一CD20單抗奧法妥木單抗也得到了類似的結(jié)果[20]。

3.2.2博納吐單抗 博納吐單抗是一種人源雙特異性抗體，能共價(jià)結(jié)合B細(xì)胞表面的CD19和T細(xì)胞表面的CD3，進(jìn)一步通過TCR激活內(nèi)源性T細(xì)胞從而達(dá)到殺傷白血病細(xì)胞的目的，目前可用于治療Ph-的復(fù)發(fā)或難治性B-ALL、Ph+ALL及MRD陽性的B-ALL患者。一項(xiàng)國際性多中心試驗(yàn)納入了復(fù)發(fā)性或難治性成人Ph-ALL患者405例，將其隨機(jī)分配接受博納吐單抗或以Ara-C為基礎(chǔ)的化療，結(jié)果表明，與化療組相比博納吐單抗組具有更長的生存率(7.7月vs4.0月；HR0.71；95%CI0.55～0.93)、更高的全恢復(fù)的CR率(34%vs16%)、血液學(xué)不完全恢復(fù)的CR率(44%vs25%)及更高的EFS(31%vs12%), 獲得CR后復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)更低[21]。其它有關(guān)復(fù)發(fā)性/難治性Ph-ALL及Ph+ALL患者的臨床試驗(yàn)亦得出了類似結(jié)果，并且博納吐單抗對于MRD陽性的B-ALL患者療效更加顯著[22-25]。博納吐單抗治療相關(guān)的常見副作用為CRS和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，治療過程中需密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)。

3.2.3CD22單抗 奧英妥珠單抗是與卡奇霉素偶聯(lián)的抗CD22單克隆抗體，可特異識別人CD22，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性CD22+ B-ALL。一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)入組了復(fù)發(fā)性或難治性成人ALL患者218例，分別接受奧英妥珠單抗及標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療，研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，奧英妥珠單抗組患者具有更高的CR率(81%vs29%)、更優(yōu)的2年生存率(23%vs10%)及無進(jìn)展生存期(5個(gè)月vs2個(gè)月)，其治療的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，感染，乏力，頭痛，嘔吐，肝臟相關(guān)事件等[26]。

3.2.4CD38單抗 CD38表達(dá)于部分ALL患者的幼稚淋巴細(xì)胞上，因此CD38單抗可能具有潛在抗白血病的作用[27]。有臨床前研究證實(shí)CD38單抗可有效治療T-ALL，并且有臨床報(bào)道顯示CD38單抗對難治/復(fù)發(fā)B-ALL及移植后MRD陽性的T-ALL有效，但目前針對CD38單抗在ALL中的臨床應(yīng)用均為個(gè)案報(bào)道，其在ALL治療中的作用仍需在大樣本前瞻性的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證[28-30]。

3.3靶向藥物

3.3.1Bcl-2抑制劑 Bcl-2抑制劑可通過靶向線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，近些年來逐漸應(yīng)用于血液腫瘤治療領(lǐng)域。維奈托克是一種高選擇性Bcl-2抑制劑，目前已獲批用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤及急性髓系白血病。臨床前研究已證實(shí)維奈托克單獨(dú)或聯(lián)合化療具有抗ALL活性。一項(xiàng)納入了47例復(fù)發(fā)難治的成人和兒童ALL患者的有關(guān)維奈托克與Bcl-xl抑制劑Navitoclax聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)/難治性ALL和淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤的多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增的Ⅰ期臨床研究(NCT03181126)發(fā)現(xiàn)，維奈托克與Navitoclax聯(lián)合化療耐受性良好，且對既往行移植或CAR-T治療的患者療效好，CR率可達(dá)60%[31-33]。另一項(xiàng)多中心的Ⅰ期臨床研究將維奈托克聯(lián)合低強(qiáng)度化療方案(mini-hyper-CVD)用于治療老年初治ALL和復(fù)發(fā)/難治 ALL患者，結(jié)果表明對于此前未經(jīng)治療的老年ALL患者，該方案耐受性好，總反應(yīng)率為100%，其中90%(9/10)患者達(dá)CR；對于復(fù)發(fā)/難治 ALL患者，CR率為37.5%(3/8)，達(dá)到MRD陰性的患者為25%(2例)[34]。以上研究表明，聯(lián)合維奈托克治療老年及復(fù)發(fā)/難治 ALL患者可能提高其療效、改善其生存。

3.3.2蛋白酶體抑制劑 蛋白酶體抑制劑已廣泛用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，最新研究表明蛋白酶體抑制劑聯(lián)合化療在復(fù)發(fā)ALL患者中顯示出潛在的協(xié)同活性。在復(fù)發(fā)/難治兒童ALL患者中，硼替佐米聯(lián)合化療耐受性良好，可使68%～80%患者達(dá)到CR[35-37]?？ǚ亲裘资堑诙豢赡娴牡鞍酌阁w抑制劑，與硼替佐米相比具有更高的特異性和效力。一項(xiàng)劑量遞增Ⅰ期臨床研究中將卡非佐米聯(lián)合VXLD用于復(fù)發(fā)兒童ALL的治療，結(jié)果顯示卡非佐米聯(lián)合化療耐受性好，且增加卡非佐米劑量可顯著提高療效[38]。另一項(xiàng)對10例初治成人ALL患者給予Hyper-CVAD聯(lián)合卡非佐米化療的研究發(fā)現(xiàn)，該治療安全且可耐受性高，與接受標(biāo)準(zhǔn)Hyper-CVAD的歷史對照相比，該組合具有較高的MRD陰性CR率(70%)，顯示出令人鼓舞的初步療效，表明該方案在ALL治療中有良好的應(yīng)用前景[39]。

4 小結(jié)

ALL規(guī)范化治療依賴于危險(xiǎn)度分層的治療理念，TKI、CAR-T、單克隆抗體及靶向藥物等新型治療的出現(xiàn)為精準(zhǔn)治療ALL提供了有力武器，有望改變ALL的治療模式，可進(jìn)一步提高ALL患者的長期預(yù)后。