陶寶琴，王俊秋，楊慧敏

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院兒科急診，鄭州 450000)

病毒性心肌炎是臨床最為常見(jiàn)的一種小兒心肌炎類型，是由病毒感染后侵襲心臟而導(dǎo)致的心臟炎性病變，好發(fā)于學(xué)齡前及學(xué)齡期兒童[1]。研究顯示[2]，小兒病毒性心肌炎相關(guān)病原體主要有柯薩奇病毒、流感病毒、?？刹《竞拖俨《镜?，心肌細(xì)胞受到病毒侵犯后一方面會(huì)直接受損，另一方面病毒侵犯也可激發(fā)炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等對(duì)心肌細(xì)胞造成間接損傷。病毒性心肌炎在發(fā)病過(guò)程中，會(huì)發(fā)生以免疫球蛋白分泌不足為主要特征的免疫應(yīng)答紊亂，免疫應(yīng)答紊亂會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞造成氧化性損害，從而加重病情。針對(duì)病毒性心肌炎發(fā)生的免疫應(yīng)答紊亂和氧化應(yīng)激損傷，臨床認(rèn)為抗氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答是其有效治療途徑[3]。本研究在小兒病毒性心肌炎的臨床治療中，聯(lián)合應(yīng)用抗氧化應(yīng)激藥物(維生素C)和免疫調(diào)節(jié)藥物(免疫球蛋白)，探計(jì)其療效及對(duì)小兒心肌重塑的影響。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取108例病毒性心肌炎患兒作為研究對(duì)象。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合小兒病毒性心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并根據(jù)臨床癥狀、體征、病毒特異性抗體確診；經(jīng)心電圖檢查顯示心臟擴(kuò)大；心肌酶明顯升高；發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)病毒感染者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)糖皮質(zhì)激素者；合并心包積液或先天性心臟病者；肝功能不足者；對(duì)實(shí)驗(yàn)用藥無(wú)法耐受者；有藥物過(guò)敏史者。根據(jù)治療方式的不同，將患兒分為觀察組(63例)和對(duì)照組(45例)，患兒家屬均對(duì)治療方案知情并簽署同意書(shū)，本研究也經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2方法

1.2.1治療方法 2組患兒入院后均行心臟彩超、胸片、心肌酶譜、心電圖等常規(guī)檢查。2組患兒均給予吸氧、糾正酸堿及水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)對(duì)癥支持治療。在以上治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組患兒應(yīng)用注射用磷酸肌酸鈉(哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司)，靜滴給藥，劑量為每次0.5 g，每日1次，30～45 min內(nèi)滴完。

觀察組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上增加大劑量注射用維生素C(陜西博森生物制藥股份集團(tuán)有限公司)和免疫球蛋白(華蘭生物工程重慶有限公司)進(jìn)行治療。維生素C靜滴給藥，劑量為每次1 g(用100 g·L-1的葡萄糖注射液稀釋)；人免疫球蛋白給藥劑量為250 mg·kg-1，肌肉注射給藥。2組患兒均持續(xù)用藥2周。

1.2.2檢測(cè)方法 治療前后，分別采集患兒的空腹肘靜脈血。使用高速離心機(jī)以3 000 r·min-1離心20 min，保留血清，置于-20 ℃的冰箱中保存待檢。檢測(cè)指標(biāo)包括心肌重塑指標(biāo)、心肌損傷標(biāo)志物和炎癥反應(yīng)指標(biāo)。心肌重塑指標(biāo)包括基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、Ⅰ型前膠原氨基端肽(PINP)和Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽(ICTP)；心肌損傷標(biāo)志物包括肌酸激酶同工酶-MB(CK-MB)、腦利鈉肽(BNP)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)和乳酸脫氫酶(LDH)；炎癥反應(yīng)指標(biāo)包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)。檢測(cè)方法均為酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，所有試劑盒均購(gòu)自上海睿信生物科技有限公司。

1.3觀察指標(biāo) (1)對(duì)比2組患兒治療前后的心肌重塑指標(biāo)、心肌損傷指標(biāo)、炎癥反應(yīng)指標(biāo)；(2)記錄2組的臨床癥狀消失時(shí)間、心肌酶譜恢復(fù)時(shí)間；(3)治療結(jié)束后，根據(jù)2組患兒臨床癥狀體征、心電圖、心肌酶譜變化進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn) 治療后，臨床癥狀體征消失，心電圖、心肌酶譜恢復(fù)正常為顯效；臨床癥狀體征較治療前明顯減輕，心電圖、心肌酶譜檢查結(jié)果較治療前明顯改善為有效；治療后臨床癥狀體征、心電圖、心肌酶譜均無(wú)改善甚至加重為無(wú)效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1基線資料 2組患者的性別、年齡、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患兒的基線資料比較

2.2心肌重塑指標(biāo)變化 治療前2組各項(xiàng)心肌重塑指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組各項(xiàng)心肌重塑指標(biāo)均較治療前明顯降低，且觀察組治療后MMP-9、TGF-β1、PINP和ICTP水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患兒治療前后的心肌重塑指標(biāo)比較

2.3心肌損傷標(biāo)志物變化 治療前2組CK-MB、BNP、cTnT和LDH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組CK-MB、BNP、cTnT和LDH水平均較治療前明顯降低，且觀察組降低更明顯，各水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患兒治療前后的心肌損傷標(biāo)志物比較

2.4炎癥反應(yīng)指標(biāo)變化 治療前2組患兒的TNF-α、IL-17和ICAM-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患兒的TNF-α、IL-17和ICAM-1均明顯降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患兒治療前后的炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較

2.5臨床癥狀消失時(shí)間、心肌酶譜恢復(fù)時(shí)間比較 觀察組患兒的臨床癥狀消失時(shí)間、心肌酶譜恢復(fù)時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患兒的臨床癥狀消失時(shí)間、心肌酶譜恢復(fù)時(shí)間比較

2.6臨床療效 觀察組患兒的治療總有效率為88.89%，顯著高于對(duì)照組(71.11%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組患兒的臨床療效比較

2.7不良反應(yīng) 治療期間，2組患兒均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

小兒病毒性心肌炎的早期臨床表現(xiàn)不典型，以咳嗽、發(fā)燒、嘔吐、腹瀉和腹痛為主，早期易漏診、誤診而發(fā)展為重型，感染恢復(fù)后有心慌、乏力、胸悶、頭痛和精神差等癥狀，中重度患兒可能表現(xiàn)為面色蒼白、呼吸困難、暈厥甚至猝死[5-6]。臨床治療小兒病毒性心肌炎主要采用抗病毒、對(duì)癥、保護(hù)心肌和營(yíng)養(yǎng)心肌等措施。本研究中單用磷酸肌酸鈉的對(duì)照組，治療總有效率僅為71.11%，可見(jiàn)單用磷酸肌酸鈉對(duì)小兒病毒性心肌炎的療效并不理想，臨床為提高病毒性心肌炎的治療效果還需配合使用其他藥物。

小兒病毒感染的發(fā)生與自身免疫機(jī)制發(fā)育不完善、免疫細(xì)胞分化成熟障礙、免疫活性分子含量不足等密切相關(guān)。人體在對(duì)病毒發(fā)揮免疫清除作用過(guò)程中，免疫球蛋白作為免疫活性物質(zhì)發(fā)揮著關(guān)鍵性作用[7]。多種免疫球蛋白的合成、分泌都會(huì)受到體液免疫應(yīng)答的影響，細(xì)胞免疫應(yīng)答異常會(huì)影響B(tài)細(xì)胞分化成熟，從而減少免疫球蛋白的分泌。對(duì)機(jī)體補(bǔ)充免疫球蛋白，增加體內(nèi)免疫球蛋白G、免疫球蛋白A和免疫球蛋白M水平，可有效增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫清除效果。黃英等[8]研究顯示，在病毒性心肌炎患兒的臨床治療中加用免疫球蛋白后，患兒的心肌酶譜水平明顯降低，心肌酶譜迅速恢復(fù)，臨床癥狀快速消失，取得了較好的治療效果。心肌細(xì)胞在受到病毒侵犯后，除了會(huì)受到直接損傷外，還會(huì)因病毒感染引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)而加重?fù)p傷。維生素C是水溶性維生素，是臨床常用的自由基清除劑，其能發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，有效抑制氧自由基生成，增強(qiáng)體內(nèi)抗氧化酶活性，促進(jìn)氧自由基清除[9]。同時(shí)，維生素C還能對(duì)炎癥細(xì)胞釋放超氧化物自由基的過(guò)程加以抑制，減輕炎癥反應(yīng)對(duì)心肌細(xì)胞的損害。另外，維生素C還能參與體內(nèi)糖代謝氧化還原和神經(jīng)遞質(zhì)合成過(guò)程，調(diào)節(jié)心肌營(yíng)養(yǎng)代謝，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。研究指出[10]，在磷酸肌酸鈉治療小兒病毒性心肌炎的基礎(chǔ)上加用大劑量的維生素C后，其治療總有效率明顯高于單用磷酸肌酸鈉，心肌酶水平也明顯更低。國(guó)外研究[11]顯示，大劑量維生素C治療小兒病毒性心肌炎能有效減輕炎癥反應(yīng)，提高臨床療效。以上研究結(jié)果均證實(shí)了大劑量維生素C治療小兒病毒性心肌炎的有效性與安全性。

CK-MB和LDH是參與心肌組織能量代謝調(diào)節(jié)的重要物質(zhì)，其對(duì)心肌細(xì)胞受損有極高的特異性，心肌細(xì)胞受損會(huì)引起CK-MB和LDH水平大幅升高。cTnT是一種具有較高靈敏度和特異性的心肌損傷標(biāo)志物，在心肌受損后2 h內(nèi)即可檢測(cè)到cTnT水平升高，其對(duì)較為輕微的心肌損傷有較高的靈敏度。CK-MB、LDH和cTnT常聯(lián)合用于心肌炎的診斷。BNP在心室肌細(xì)胞受損后分泌產(chǎn)生，其能反映病毒性心肌炎患者的心功能情況[12-13]。本研究觀察組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用大劑量維生素C和免疫球蛋白，結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后的CK-MB、BNP、cTnT和LDH降幅均明顯大于對(duì)照組。這與同類文獻(xiàn)報(bào)道[14]結(jié)論相符，說(shuō)明大劑量維生素C聯(lián)合免疫球蛋白治療小兒病毒性心肌炎能有效減輕心肌損傷。

病毒性心肌炎隨著病情的持續(xù)發(fā)展，受損心肌細(xì)胞在后續(xù)的修復(fù)過(guò)程中會(huì)逐漸發(fā)生心肌重塑，從而降低心功能。在心肌重塑過(guò)程中，必然會(huì)發(fā)生膠原代謝異常，PINP為Ⅰ型膠原合成代謝產(chǎn)物，ICTP為Ⅰ型膠原分解代謝產(chǎn)物，Ⅰ型膠原代謝異常會(huì)導(dǎo)致PINP和ICTP在心肌中的異常堆積，表現(xiàn)為血清PINP和ICTP水平升高[15-17]。MMP-2為基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的膠原酶成員，其主要參與Ⅰ型膠原代謝的調(diào)控過(guò)程；TGF-β1主要參與膠原代謝調(diào)控，其能加速膠原分解代謝。臨床常通過(guò)檢測(cè)MMP-9、TGF-β1、PINP和ICTP水平來(lái)反映心肌重塑情況。本研究中，觀察組患兒治療后的MMP-9、TGF-β1、PINP和ICTP水平均顯著低于對(duì)照組，表明維生素C聯(lián)合免疫球蛋白治療小兒病毒性心肌炎可抑制心肌重塑。炎癥反應(yīng)是小兒病毒性心肌炎的一個(gè)重要病理變化，多種炎癥細(xì)胞因子分泌與心肌受損和心肌重塑均有著密切聯(lián)系[18]。TNF-α、IL-17和ICAM-1是臨床評(píng)估病毒性心肌炎患兒炎癥反映程度的常用指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的TNF-α、IL-17和ICAM-1水平均顯著低于對(duì)照組，表明維生素C聯(lián)合免疫球蛋白治療小兒病毒性心肌炎能有效減輕心肌炎癥反應(yīng)，其能通過(guò)減輕心肌炎癥反應(yīng)來(lái)減輕心肌損傷，抑制心肌重塑。此外，觀察組的臨床癥狀消失時(shí)間、心肌酶譜恢復(fù)時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，治療總有效率明顯高于對(duì)照組。這與同類文獻(xiàn)報(bào)道[19-20]結(jié)論相符，證實(shí)了維生素C聯(lián)合免疫球蛋白治療小兒病毒性心肌炎的有效性。

綜上所述，在小兒病毒性心肌炎的臨床治療中聯(lián)合應(yīng)用維生素C和免疫球蛋白可有效減輕心肌損傷及炎癥反應(yīng)，抑制心肌重塑，加快癥狀消退，提高治療效果，臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)顯著。