陶寶琴,王俊秋,楊慧敏
(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院,河南省兒童醫(yī)院,鄭州兒童醫(yī)院兒科急診,鄭州 450000)
病毒性心肌炎是臨床最為常見的一種小兒心肌炎類型,是由病毒感染后侵襲心臟而導(dǎo)致的心臟炎性病變,好發(fā)于學(xué)齡前及學(xué)齡期兒童[1]。研究顯示[2],小兒病毒性心肌炎相關(guān)病原體主要有柯薩奇病毒、流感病毒、??刹《竞拖俨《镜?,心肌細(xì)胞受到病毒侵犯后一方面會直接受損,另一方面病毒侵犯也可激發(fā)炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等對心肌細(xì)胞造成間接損傷。病毒性心肌炎在發(fā)病過程中,會發(fā)生以免疫球蛋白分泌不足為主要特征的免疫應(yīng)答紊亂,免疫應(yīng)答紊亂會對心肌細(xì)胞造成氧化性損害,從而加重病情。針對病毒性心肌炎發(fā)生的免疫應(yīng)答紊亂和氧化應(yīng)激損傷,臨床認(rèn)為抗氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答是其有效治療途徑[3]。本研究在小兒病毒性心肌炎的臨床治療中,聯(lián)合應(yīng)用抗氧化應(yīng)激藥物(維生素C)和免疫調(diào)節(jié)藥物(免疫球蛋白),探計其療效及對小兒心肌重塑的影響。
1.1研究對象 選取108例病毒性心肌炎患兒作為研究對象。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):符合小兒病毒性心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],并根據(jù)臨床癥狀、體征、病毒特異性抗體確診;經(jīng)心電圖檢查顯示心臟擴(kuò)大;心肌酶明顯升高;發(fā)病前1個月內(nèi)發(fā)生過病毒感染者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):近1個月內(nèi)應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素者;合并心包積液或先天性心臟病者;肝功能不足者;對實驗用藥無法耐受者;有藥物過敏史者。根據(jù)治療方式的不同,將患兒分為觀察組(63例)和對照組(45例),患兒家屬均對治療方案知情并簽署同意書,本研究也經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。
1.2方法
1.2.1治療方法 2組患兒入院后均行心臟彩超、胸片、心肌酶譜、心電圖等常規(guī)檢查。2組患兒均給予吸氧、糾正酸堿及水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)對癥支持治療。在以上治療的基礎(chǔ)上,對照組患兒應(yīng)用注射用磷酸肌酸鈉(哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司),靜滴給藥,劑量為每次0.5 g,每日1次,30~45 min內(nèi)滴完。
觀察組患兒在對照組治療的基礎(chǔ)上增加大劑量注射用維生素C(陜西博森生物制藥股份集團(tuán)有限公司)和免疫球蛋白(華蘭生物工程重慶有限公司)進(jìn)行治療。維生素C靜滴給藥,劑量為每次1 g(用100 g·L-1的葡萄糖注射液稀釋);人免疫球蛋白給藥劑量為250 mg·kg-1,肌肉注射給藥。2組患兒均持續(xù)用藥2周。
1.2.2檢測方法 治療前后,分別采集患兒的空腹肘靜脈血。使用高速離心機(jī)以3 000 r·min-1離心20 min,保留血清,置于-20 ℃的冰箱中保存待檢。檢測指標(biāo)包括心肌重塑指標(biāo)、心肌損傷標(biāo)志物和炎癥反應(yīng)指標(biāo)。心肌重塑指標(biāo)包括基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、Ⅰ型前膠原氨基端肽(PINP)和Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽(ICTP);心肌損傷標(biāo)志物包括肌酸激酶同工酶-MB(CK-MB)、腦利鈉肽(BNP)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)和乳酸脫氫酶(LDH);炎癥反應(yīng)指標(biāo)包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)。檢測方法均為酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法,所有試劑盒均購自上海睿信生物科技有限公司。
1.3觀察指標(biāo) (1)對比2組患兒治療前后的心肌重塑指標(biāo)、心肌損傷指標(biāo)、炎癥反應(yīng)指標(biāo);(2)記錄2組的臨床癥狀消失時間、心肌酶譜恢復(fù)時間;(3)治療結(jié)束后,根據(jù)2組患兒臨床癥狀體征、心電圖、心肌酶譜變化進(jìn)行療效評價。
1.4療效標(biāo)準(zhǔn) 治療后,臨床癥狀體征消失,心電圖、心肌酶譜恢復(fù)正常為顯效;臨床癥狀體征較治療前明顯減輕,心電圖、心肌酶譜檢查結(jié)果較治療前明顯改善為有效;治療后臨床癥狀體征、心電圖、心肌酶譜均無改善甚至加重為無效??傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。
2.1基線資料 2組患者的性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。
表1 2組患兒的基線資料比較
2.2心肌重塑指標(biāo)變化 治療前2組各項心肌重塑指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后2組各項心肌重塑指標(biāo)均較治療前明顯降低,且觀察組治療后MMP-9、TGF-β1、PINP和ICTP水平均明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 2組患兒治療前后的心肌重塑指標(biāo)比較
2.3心肌損傷標(biāo)志物變化 治療前2組CK-MB、BNP、cTnT和LDH水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后2組CK-MB、BNP、cTnT和LDH水平均較治療前明顯降低,且觀察組降低更明顯,各水平均顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。
表3 2組患兒治療前后的心肌損傷標(biāo)志物比較
2.4炎癥反應(yīng)指標(biāo)變化 治療前2組患兒的TNF-α、IL-17和ICAM-1比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后2組患兒的TNF-α、IL-17和ICAM-1均明顯降低(P<0.05),且觀察組顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。
表4 2組患兒治療前后的炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較
2.5臨床癥狀消失時間、心肌酶譜恢復(fù)時間比較 觀察組患兒的臨床癥狀消失時間、心肌酶譜恢復(fù)時間均明顯短于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。
表5 2組患兒的臨床癥狀消失時間、心肌酶譜恢復(fù)時間比較
2.6臨床療效 觀察組患兒的治療總有效率為88.89%,顯著高于對照組(71.11%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。
表6 2組患兒的臨床療效比較
2.7不良反應(yīng) 治療期間,2組患兒均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。
小兒病毒性心肌炎的早期臨床表現(xiàn)不典型,以咳嗽、發(fā)燒、嘔吐、腹瀉和腹痛為主,早期易漏診、誤診而發(fā)展為重型,感染恢復(fù)后有心慌、乏力、胸悶、頭痛和精神差等癥狀,中重度患兒可能表現(xiàn)為面色蒼白、呼吸困難、暈厥甚至猝死[5-6]。臨床治療小兒病毒性心肌炎主要采用抗病毒、對癥、保護(hù)心肌和營養(yǎng)心肌等措施。本研究中單用磷酸肌酸鈉的對照組,治療總有效率僅為71.11%,可見單用磷酸肌酸鈉對小兒病毒性心肌炎的療效并不理想,臨床為提高病毒性心肌炎的治療效果還需配合使用其他藥物。
小兒病毒感染的發(fā)生與自身免疫機(jī)制發(fā)育不完善、免疫細(xì)胞分化成熟障礙、免疫活性分子含量不足等密切相關(guān)。人體在對病毒發(fā)揮免疫清除作用過程中,免疫球蛋白作為免疫活性物質(zhì)發(fā)揮著關(guān)鍵性作用[7]。多種免疫球蛋白的合成、分泌都會受到體液免疫應(yīng)答的影響,細(xì)胞免疫應(yīng)答異常會影響B(tài)細(xì)胞分化成熟,從而減少免疫球蛋白的分泌。對機(jī)體補(bǔ)充免疫球蛋白,增加體內(nèi)免疫球蛋白G、免疫球蛋白A和免疫球蛋白M水平,可有效增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答,從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫清除效果。黃英等[8]研究顯示,在病毒性心肌炎患兒的臨床治療中加用免疫球蛋白后,患兒的心肌酶譜水平明顯降低,心肌酶譜迅速恢復(fù),臨床癥狀快速消失,取得了較好的治療效果。心肌細(xì)胞在受到病毒侵犯后,除了會受到直接損傷外,還會因病毒感染引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)而加重?fù)p傷。維生素C是水溶性維生素,是臨床常用的自由基清除劑,其能發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用,有效抑制氧自由基生成,增強(qiáng)體內(nèi)抗氧化酶活性,促進(jìn)氧自由基清除[9]。同時,維生素C還能對炎癥細(xì)胞釋放超氧化物自由基的過程加以抑制,減輕炎癥反應(yīng)對心肌細(xì)胞的損害。另外,維生素C還能參與體內(nèi)糖代謝氧化還原和神經(jīng)遞質(zhì)合成過程,調(diào)節(jié)心肌營養(yǎng)代謝,增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。研究指出[10],在磷酸肌酸鈉治療小兒病毒性心肌炎的基礎(chǔ)上加用大劑量的維生素C后,其治療總有效率明顯高于單用磷酸肌酸鈉,心肌酶水平也明顯更低。國外研究[11]顯示,大劑量維生素C治療小兒病毒性心肌炎能有效減輕炎癥反應(yīng),提高臨床療效。以上研究結(jié)果均證實了大劑量維生素C治療小兒病毒性心肌炎的有效性與安全性。
CK-MB和LDH是參與心肌組織能量代謝調(diào)節(jié)的重要物質(zhì),其對心肌細(xì)胞受損有極高的特異性,心肌細(xì)胞受損會引起CK-MB和LDH水平大幅升高。cTnT是一種具有較高靈敏度和特異性的心肌損傷標(biāo)志物,在心肌受損后2 h內(nèi)即可檢測到cTnT水平升高,其對較為輕微的心肌損傷有較高的靈敏度。CK-MB、LDH和cTnT常聯(lián)合用于心肌炎的診斷。BNP在心室肌細(xì)胞受損后分泌產(chǎn)生,其能反映病毒性心肌炎患者的心功能情況[12-13]。本研究觀察組患兒在對照組治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用大劑量維生素C和免疫球蛋白,結(jié)果顯示,觀察組患兒治療后的CK-MB、BNP、cTnT和LDH降幅均明顯大于對照組。這與同類文獻(xiàn)報道[14]結(jié)論相符,說明大劑量維生素C聯(lián)合免疫球蛋白治療小兒病毒性心肌炎能有效減輕心肌損傷。
病毒性心肌炎隨著病情的持續(xù)發(fā)展,受損心肌細(xì)胞在后續(xù)的修復(fù)過程中會逐漸發(fā)生心肌重塑,從而降低心功能。在心肌重塑過程中,必然會發(fā)生膠原代謝異常,PINP為Ⅰ型膠原合成代謝產(chǎn)物,ICTP為Ⅰ型膠原分解代謝產(chǎn)物,Ⅰ型膠原代謝異常會導(dǎo)致PINP和ICTP在心肌中的異常堆積,表現(xiàn)為血清PINP和ICTP水平升高[15-17]。MMP-2為基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的膠原酶成員,其主要參與Ⅰ型膠原代謝的調(diào)控過程;TGF-β1主要參與膠原代謝調(diào)控,其能加速膠原分解代謝。臨床常通過檢測MMP-9、TGF-β1、PINP和ICTP水平來反映心肌重塑情況。本研究中,觀察組患兒治療后的MMP-9、TGF-β1、PINP和ICTP水平均顯著低于對照組,表明維生素C聯(lián)合免疫球蛋白治療小兒病毒性心肌炎可抑制心肌重塑。炎癥反應(yīng)是小兒病毒性心肌炎的一個重要病理變化,多種炎癥細(xì)胞因子分泌與心肌受損和心肌重塑均有著密切聯(lián)系[18]。TNF-α、IL-17和ICAM-1是臨床評估病毒性心肌炎患兒炎癥反映程度的常用指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后的TNF-α、IL-17和ICAM-1水平均顯著低于對照組,表明維生素C聯(lián)合免疫球蛋白治療小兒病毒性心肌炎能有效減輕心肌炎癥反應(yīng),其能通過減輕心肌炎癥反應(yīng)來減輕心肌損傷,抑制心肌重塑。此外,觀察組的臨床癥狀消失時間、心肌酶譜恢復(fù)時間均明顯短于對照組,治療總有效率明顯高于對照組。這與同類文獻(xiàn)報道[19-20]結(jié)論相符,證實了維生素C聯(lián)合免疫球蛋白治療小兒病毒性心肌炎的有效性。
綜上所述,在小兒病毒性心肌炎的臨床治療中聯(lián)合應(yīng)用維生素C和免疫球蛋白可有效減輕心肌損傷及炎癥反應(yīng),抑制心肌重塑,加快癥狀消退,提高治療效果,臨床應(yīng)用優(yōu)勢顯著。