張海軍,唐其柱
(1.武漢大學人民醫(yī)院心功能科,武漢 430060;2.武漢大學人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,武漢 430060)
抗精神病類藥物的不良反應(yīng),尤其是對心臟的不良反應(yīng)的問題始終存在[1-2],其中導致患者心電圖QTc間期(QT間期是心電圖自QRS波開始至T波終結(jié)時的時間段,QTc間期是按心率校正的QT間期)延長較為多見,心電圖QTc間期延長容易導致惡性心律失常,嚴重者可猝死[3-4]。因此,在精神病人治療用藥的選擇上,如何既要持續(xù)用藥維持有效血藥濃度,確保藥物治療有效,又要控制或規(guī)避藥物導致的心電圖QTc間期延長,是目前精神科急需解決的問題。研究認為,收集藥品臨床潛在致QTc間期延長風險的數(shù)據(jù)能為精神疾病的臨床安全治療提供依據(jù),有助于臨床制定相應(yīng)的措施干預(yù)抗精神病藥物的使用。但許多研究資料表明,不同的抗精神病藥物對患者的QTc間期影響程度不同[5-6],加之精神疾病病因及癥狀復(fù)雜,單用某種抗精神病藥物預(yù)期治療效果往往不滿意,絕大多數(shù)情況下需要多種藥物的聯(lián)合使用,這給抗精神病藥物的臨床用藥管理增加了難度。對此只有積累更多的數(shù)據(jù),從中總結(jié)規(guī)律,以便為臨床用藥提供理論依據(jù)。本文針對武漢大學人民醫(yī)院(以下簡稱我院)精神科常用的聯(lián)合用藥治療方案對患者心電圖QTc間期的影響進行分析。
1.1研究對象 收集我院精神科符合國際疾病分類(ICD)標準確診的精神病患者69例,均存在不同程度的心境障礙及雙相情感障礙,其中男性55例、女性14例;年齡為20~60歲;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為19.05~29.40 kg·m-2。所有患者或家屬均簽署知情同意書。納入標準:確診為精神病;年齡為20~65歲,男女均可;未合并嚴重的肝、腎、肺和心等功能障礙者;無良性、惡性腫瘤史;同期未參加其他臨床研究;簽署知情同意書;用藥依從性好。排除標準:來我院前未服用抗精神病藥物、抗菌藥、心血管藥物及利尿劑等;束支傳導阻滯,心室預(yù)激,頻發(fā)室上性或室性期前收縮,T波異常倒置或雙向,U波明顯影響測量;陳舊性心肌梗死,心電軸重度左偏或重度右偏,房室傳導阻滯,J點上抬早期復(fù)極,ST段上斜性水平性或下斜性壓低,全導聯(lián)QRS低電壓等;電解質(zhì)紊亂尤其血鉀血鈣及血鈉濃度降低或升高;妊娠或哺乳期女性。
1.2治療方法及分組 根據(jù)病情選擇抗精神病藥物聯(lián)合用藥,其中奧氮平60例,阿立哌唑17例,利培酮 16例,帕利哌酮10例,氨磺必利9例,喹硫平6例,齊拉西酮4例,氟哌啶醇3例,舒必利3例。按照醫(yī)囑堅持口服用藥,治療后,抗精神病藥按照相對效價折合計算氯丙嗪等效劑量[7],合并多種抗精神病藥物時將等效劑量相加。按照用藥劑量將患者分為低劑量組(≤200 mg·d-1)、中劑量組(>200~500 mg·d-1)和高劑量組(>500 mg·d-1),每組各23例,根據(jù)用藥種類將患者分為3組:15例單藥組(僅服用1種抗精神病藥)、26例兩藥組(同時服用2種抗精神病藥)和28例多藥組(同時服用3種或以上抗精神病藥)。不同劑量給藥組及不同用藥種類組患者的性別、年齡、BMI、病程、吸煙和飲酒等一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性(P>0.05)。見表1和表2。
表1 不同劑量給藥組患者的一般情況比較 (n=23)
表2 不同用藥種類組患者的一般情況比較
1.3指標檢測
1.3.1心電圖 治療前后,采集所有患者的靜息心電圖,測量QTc間期,QTc正常值男性<450 ms,女性<470 ms[8]。
1.3.2血液學指標 治療前后,采集所有患者的空腹靜脈血,采用全自動生化儀檢測患者的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶 (LDH)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)和血清鈣離子(Ca2+)。
1.3.3不良反應(yīng) 記錄所有患者在治療過程中發(fā)生的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。
2.1不同劑量給藥組患者的QTc間期及血液學指標比較 治療前后,不同劑量給藥組患者的血液學指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前,不同劑量給藥組患者的QTc間期比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,不同劑量給藥組患者的QTc間期均有不同程度地增高(P<0.05),與低劑量組比較,中、高劑量組的QTc間期明顯增高(P<0.05),與中劑量組比較,高劑量組的QTc間期明顯增高(P<0.05)。見表3。
表3 不同劑量給藥組患者的QTc間期及血液學指標比較 (n=23)
2.2不同用藥種類組患者的QTc間期及血液學指標比較 治療前后,不同用藥種類組患者的血液學指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前,不同用藥種類組患者的QTc間期比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,不同用藥種類組患者的QTc間期均有不同程度地增高(P<0.05),與單藥組比較,兩藥組的QTc間期明顯增高(P<0.05),與兩藥組比較,多藥組的QTc間期明顯增高(P<0.05),見表4。
表4 不同用藥種類組患者的QTc間期及血液學指標比較
2.3不同劑量給藥組患者治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng) 高、中、低 3種不同劑量給藥組均有患者發(fā)生血糖升高、體位性低血壓、便秘、體質(zhì)量增加、錐體外系反應(yīng)等不良反應(yīng),各組總不良反應(yīng)發(fā)生具有劑量依賴性增加趨勢。見表5。
表5 不同劑量給藥組患者治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng) (n=23)
2.4不同用藥種類組患者治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng) 不同用藥種類組均有患者發(fā)生血糖升高、體位低血壓、便秘、體質(zhì)量增加、錐體外系反應(yīng)等不良反應(yīng),各組總不良反應(yīng)發(fā)生具有用藥種類增高的依賴性增加趨勢。見表6。
表6 不同用藥種類組患者治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)
QT間期是心電圖自QRS波開始至T波終結(jié)時的時間段,QT間期記錄心室除極開始及復(fù)極結(jié)束的電活動,表示心室肌細胞從除極到復(fù)極的全部時程,由于除極時間非常短暫,復(fù)極時間較為緩慢,QT間期更多反映復(fù)極過程。從其他心電圖相關(guān)檢查如運動平板試驗和動態(tài)心電圖中記錄的QT間期可知,QT間期一般會隨著心率的加快和減慢而發(fā)生變化,如Bazett氏公式:QTc=QT÷RR1/2(RR指兩個相鄰R波之間的時限),QT間期的數(shù)值與心率有關(guān),QTc間期是標準化的QT間期,廣泛用于考察藥物對心室肌細胞電活動的影響。當QTc間期延長,心室肌不應(yīng)期過度延長,各部位心室肌可能延長的并不均衡,心室肌細胞的興奮性、不應(yīng)期、傳導性等電生理特性出現(xiàn)明顯差異,使這一時間內(nèi)處于十分不均勻的電異步狀態(tài)。如果此時給予一個刺激,興奮在某些部位易于通過,在另一些部位難以通過,發(fā)生傳導延緩和單向阻滯,導致折返激動形成。如果許多折返同時出現(xiàn),心房或心室的興奮與收縮都失去協(xié)調(diào)一致性而形成纖維顫動,從而誘發(fā)惡性心律失常及猝死[9]。
抗精神病藥物的不良反應(yīng),尤其是對心臟的不良反應(yīng)導致患者心電圖QTc間期延長的問題始終存在,抗精神病類藥可與KCNH2基因編碼鉀離子通道內(nèi)腔的芳香族氨基酸結(jié)合,抑制通道的鉀離子流[10-11],從而引起復(fù)極時間延長,QTc間期也隨之延長。本研究抗精神病藥按照相對效價折合計算氯丙嗪等效劑量,將精神病患者的藥物用量分為低劑量組(≤200 mg·d-1)、中劑量組(>200~500 mg·d-1)和高劑量組(>500 mg·d-1),將用藥后的心電圖QTc間期均值進行配對。結(jié)果顯示,隨著抗精神病藥劑量的增加,QTc間期有一定程度延長,個別患者的間期超過了正常值。不同用藥種類組患者也獲得了類似的結(jié)果,隨著抗精神病藥種類的增多,QTc間期也有一定程度的延長,高劑量組和多藥組的不良反應(yīng)也相應(yīng)較多,由此可見,QTc間期的變化與用藥劑量及藥物種類關(guān)系緊密。該結(jié)果與文獻報道[12-14]類似。其中關(guān)于聯(lián)合用藥,比如抗精神病藥物合用具有阻斷快鉀離子通道的藥物或合用CYP3A4抑制劑,會進一步延長QTc間期,增加猝死風險[15-17]。
此外,還需指出,QTc間期的延長與藥物劑量和藥物血漿濃度可能并不呈線性關(guān)系[18],患者的其他資料,比如性別、血液電解質(zhì)濃度尤其血鉀離子(K+)、血Ca2+濃度及新陳代謝等因素也有不可忽視的影響。有研究表明[19],QTc間期的性別差異可能源于雄激素有縮短QTc間期的作用,以及女性心肌細胞膜上的K+通道密度與男性不同。再者,離子通道的基因多態(tài)性,如編碼離子通道β亞基的基因突變降低了復(fù)極儲備,藥物阻斷快鉀離子通道時,可導致心肌細胞復(fù)極時間延長,KCNH2基因突變時,可產(chǎn)生非功能性通道,影響通道蛋白的細胞內(nèi)運輸,導致外向K+電流減少,此情況也會導致復(fù)極時間延長。藥物導致QTc間期延長或藥物使用的安全風險控制,應(yīng)結(jié)合患者遺傳特征、疾病狀態(tài)、藥物特異性和藥物相互作用等因素。本研究中不同性別及血Ca2+濃度未顯示出與QTc間期延長的關(guān)系,可能與納入的樣本量較少有關(guān)。
綜上所述,抗精神病類藥物可延長精神分裂癥患者的QTc間期,QTc間期延長程度與給藥劑量較高及多種藥物聯(lián)用有關(guān)。因此臨床在選擇抗精神病藥物時,尤其當患者需長期用藥時,在充分考慮患者病情時,應(yīng)盡可能減少配伍給藥,同時給予的藥物劑量不應(yīng)過高。