許 飛，李學(xué)軍，李讓亮，吳雪默，黃桂宇，張強(qiáng)強(qiáng)

(1安徽鳳陽(yáng)縣人民醫(yī)院·安徽 鳳陽(yáng) 233100；2安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院·安徽 合肥 230000)

胃癌(gastric carcinoma,GC)是一種起源于胃黏膜上皮組織的消化科常見(jiàn)惡性腫瘤，其病因目前尚未明確，但有報(bào)道顯示，與飲食、幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染、環(huán)境等因素有關(guān)[1]，且其發(fā)展趨勢(shì)逐漸呈現(xiàn)年輕化[2]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，胃癌的發(fā)病率與死亡率在世界分布不均，其中歐美低于亞洲[3]。縱觀我國(guó)形勢(shì)亦十分嚴(yán)峻，據(jù)最新數(shù)據(jù)研究顯示，其發(fā)病率和死亡率分別位居第二、第三，并呈逐年上升的態(tài)勢(shì)[4]，嚴(yán)重威脅著國(guó)民的身心健康。由于胃癌發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不甚明顯，確診時(shí)多已進(jìn)展至中晚期，治療效果欠佳，且復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后不甚理想，5年生存率僅為40%左右[5-6]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥，在整體觀指導(dǎo)下，進(jìn)行辨證論治，改善癥狀的同時(shí)能夠延長(zhǎng)生存率。實(shí)驗(yàn)研究亦表明單味中藥及中藥復(fù)方具有防治胃癌的作用，尤其在抑制胃癌血管新生方面作用明顯。本文對(duì)近年來(lái)中藥及中藥復(fù)方抑制胃癌血管新生的相關(guān)研究進(jìn)行整理分析,概述如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腫瘤血管新生的認(rèn)識(shí)

“血管新生”是1787年由英國(guó)的約翰·亨特醫(yī)生最早提出[7]，是指在各種因素綜合作用下，從已有的血管產(chǎn)生新血管的過(guò)程，該過(guò)程十分復(fù)雜，常常涉及細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等[9]。上世紀(jì)70年代，由Hanahan等[10]首次提出血管新生與腫瘤生長(zhǎng)之間存在相關(guān)性。在腫瘤的早期階段即直徑<3 mm時(shí)，腫瘤主要汲取周?chē)M織的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)促進(jìn)自身的生長(zhǎng)；當(dāng)腫瘤組織≥3mm時(shí)，該階段已無(wú)法滿足自身新陳代謝的需要，在各種促血管因子作用下，誘導(dǎo)血管新生[11]，為腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移奠定基礎(chǔ)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)[12]、環(huán)氧合酶-2(COX-2)[13]、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)[14]等與腫瘤血管新生密切相關(guān)。

1.1 VEGF VEGF家族成員較多，主要由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D以及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)等構(gòu)成[15]，VEGFR-1、VEGFR-2等是其主要受體，其中VEGFR-2是參與血管生成的主要受體[16-17]。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-A和VEGFR-1、VEGFR-2結(jié)合后，血管新生程序開(kāi)啟[18]。據(jù)相關(guān)研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移過(guò)程中都有VEGF的存在，從而促進(jìn)腫瘤血管的新生[19]。

1.2 COX-2 COX是花生四烯酸代謝過(guò)程中的限速酶，具有環(huán)氧合酶和過(guò)氧化物酶功能的雙重酶屬性。目前主要有兩個(gè)亞型即COX-1、COX-2。COX-1是結(jié)構(gòu)型環(huán)氧合酶，主要表達(dá)于血管、胃等組織中，具有維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用；COX-2是誘導(dǎo)型環(huán)氧合酶，是誘導(dǎo)酶的一種，生理情況下機(jī)體不易檢測(cè)到，而COX-2表達(dá)上升則往往與機(jī)體組織損傷、炎癥等密切相關(guān)[20]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，COX-2在多種腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，這與其促進(jìn)腫瘤血管新生、抑制癌細(xì)胞凋亡以及降低機(jī)體免疫力有關(guān)[21]，同時(shí)，COX-2的催化產(chǎn)物前列腺素，具有擴(kuò)張血管的作用，增加新生血管內(nèi)的血流量[22]，在一定程度上為腫瘤組織的血管新生提供必要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。另外發(fā)現(xiàn)COX-2表達(dá)的增強(qiáng)，可上調(diào)VEGF、FGF等血管形成基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤組織的血管新生[23]。

1.3 bFGF 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFs)是從牛腦及牛的腦垂體中分離出的多肽類(lèi)物質(zhì)，目前為止共發(fā)現(xiàn)23種亞型，其中FGF-2即bFGF是一種促進(jìn)血管生成的重要因子之一，與血管生成密不可分[11]。有研究顯示，bFGF參與腫瘤血管新生，這與其刺激血管新生的主要參與者血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化有關(guān)[24]。由此可知，bFGF參與腫瘤新生血管的生成，在一定程度上導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步增殖、轉(zhuǎn)移。

2 單味中藥抑制胃癌血管新生的研究

2.1 扶正固本類(lèi) 《素問(wèn)·刺法論》有云：“正氣存內(nèi),邪不可干……邪之所湊，其氣必虛”，同時(shí)《靈樞·百病始生》又云：“積之初成，必先身形自虛，而后外邪中傷”。由此可知積聚的產(chǎn)生與正氣是否虧虛密不可分。扶正固本類(lèi)中藥通過(guò)補(bǔ)益正氣，提高機(jī)體免疫力，達(dá)到遏制腫瘤形成、轉(zhuǎn)移的目的[25]。孫志廣等[26]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪超濾膜提取物呈濃度依賴(lài)性的抑制胃癌SGC7901細(xì)胞的增殖以及轉(zhuǎn)移，與其下調(diào)SGC7901細(xì)胞COX-2、VEGF的表達(dá)，抑制血管新生密不可分。另外還發(fā)現(xiàn)[27]中藥黃芪可通過(guò)下調(diào)SGC7901細(xì)胞COX-2的表達(dá)，誘導(dǎo)VEGF表達(dá)下調(diào)甚至直接抑制其表達(dá)，達(dá)到抑制胃癌血管新生的目的。陳冬雪等[28]發(fā)現(xiàn)，刺五加提取物刺五加皂苷呈濃度、時(shí)間依賴(lài)性的抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其機(jī)制可能是下調(diào)VEGF和bFGF的表達(dá)，進(jìn)而抑制胃癌腫瘤血管新生。蔣永新等[29]研究發(fā)現(xiàn)，人參有效成分人參皂苷CK呈時(shí)間、濃度依賴(lài)性的誘導(dǎo)胃癌SGC-7901細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制與降低內(nèi)源性VEGF分泌，進(jìn)而抑制胃癌新生血管生成有關(guān)。

2.2 祛邪類(lèi) 金代醫(yī)家張從正在《儒門(mén)事親》中提到：“治病先論攻其邪,邪去而元?dú)庾詮?fù)也”。腫瘤患者大多在正氣虧虛的基礎(chǔ)上，夾雜著痰濕、血瘀、熱毒、氣滯等。因此，在扶正的同時(shí)，應(yīng)兼顧祛邪，最終邪氣祛而正自安。臨證時(shí)中藥多以清熱解毒、活血化瘀等為主。

2.2.1 清熱解毒類(lèi) 謝建偉等[30]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素呈時(shí)間、濃度依賴(lài)性的誘導(dǎo)胃癌SGC-7901細(xì)胞的凋亡，與其下調(diào)VEGF表達(dá)，抑制新生血管生成有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)五倍子活性成分五倍子酸呈劑量依賴(lài)性抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖、遷移，與其下調(diào)VEGF的表達(dá)，影響胃癌新生血管有關(guān)[31]。張平[32]將青蒿琥酯作用于胃癌HGC-27細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能夠抑制HGC-27細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能是青蒿琥酯降低COX-2的表達(dá)進(jìn)而抗胃癌新生血管形成。洪星輝等[33]研究發(fā)現(xiàn)，重樓有效成分之一重樓總皂苷，可有效抑制胃癌MKN-45細(xì)胞的遷移、侵襲力，與其影響Wnt/β-catenin信號(hào)通路，下調(diào)VEGF、COX-2等的表達(dá)，進(jìn)而抑制胃癌的新生血管生成有關(guān)。冬凌草有效成分冬凌草甲素通過(guò)下調(diào)COX-2、MMP-9表達(dá)等，抑制胃癌HGC-27細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[34]。劉陽(yáng)等[35]將氧化苦參堿聯(lián)合5-FU作用于胃癌SGC-7901細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)呈時(shí)間、劑量依賴(lài)性抑制SGC-7901細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其機(jī)制可能是5-FU促進(jìn)氧化苦參堿降低VEGF的表達(dá)；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿能降低胃癌BGC-823細(xì)胞COX-2的表達(dá)，抑制胃癌血管的新生，進(jìn)而阻止BGC-823細(xì)胞的進(jìn)一步生長(zhǎng)[36]。

2.2.2 活血化瘀類(lèi) 曹昌霞等[37]將胃癌BGC-23細(xì)胞注射至裸鼠皮下建立移植瘤模型，然后將不同劑量麝香灌胃建模裸鼠，發(fā)現(xiàn)呈劑量依賴(lài)性的抑制移植瘤的生長(zhǎng)，下調(diào)VEGF、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)等的表達(dá)，阻斷新生血管的生成。倒捻子提取物α-倒捻子素呈濃度依賴(lài)性的抑制胃癌MKN45細(xì)胞的增殖，與其下調(diào)VEGF、bFGF等的表達(dá)，進(jìn)而抑制血管新生緊密相連[38]。張前等[39]將胃癌BGC-823細(xì)胞注射于裸鼠右前肢腋部皮下以建立移植瘤模型，后將羥基紅花黃色素A注射裸鼠，發(fā)現(xiàn)瘤體重量減輕，體積縮小，這與羥基紅花黃色素A降低bFGF、MMP-9等表達(dá)，抑制瘤體血管形成的有關(guān)。鄧?guó)P春等[40]發(fā)現(xiàn)隱丹參酮通過(guò)下調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制胃癌的血管生成，切斷胃癌SGC-7901細(xì)胞的能量供應(yīng)，從而抑制SGC-7901細(xì)胞的增殖。

3 中藥復(fù)方抑制GC血管新生形成的研究

許玲等[41]通過(guò)管腔形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)血管管腔形成數(shù)量后發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方解毒散結(jié)方能明顯下調(diào)影響胃癌BGC-823細(xì)胞的血管新生的VEGF-A/VEGFR-2蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制胃癌的轉(zhuǎn)移。楊清等[42]將胃癌細(xì)胞接種于大鼠右腋皮下建立模型后灌胃君子扶正湯，10 d后觀察發(fā)現(xiàn)，建模大鼠胃癌細(xì)胞VEGF分泌下降。張瑩等[43]將胃癌SGC-7901細(xì)胞接種至裸鼠，建立移植瘤模型，將不同劑量的三棱莪術(shù)組方灌胃建模鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三棱莪術(shù)組方呈劑量依耐性抑制瘤體生長(zhǎng)，與其降低COX-2、VEGF以及bFGF的血清含量，抑制血管生成有關(guān)。祝永福等[44]發(fā)現(xiàn)復(fù)方守宮散呈劑量依賴(lài)性的抑制胃癌生長(zhǎng)，究其原因與下調(diào)VEGF、bFGF的表達(dá)，抑制胃癌血管新生有關(guān)。侯麗等[45]將胃癌SGC-7901細(xì)胞接種于無(wú)胸腺裸鼠的頸背部以建立移植瘤模型，將新加良附方灌胃建模鼠，發(fā)現(xiàn)血清VEGF以及bFGF的水平下降，顯示新加良附方具有抑制胃癌血管新生的作用。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,針對(duì)胃癌的研究雖然取得了一定程度的進(jìn)展,但仍然存在諸多無(wú)法解決的問(wèn)題，如中藥及中藥復(fù)方抑制胃癌血管新生的實(shí)驗(yàn)多數(shù)為體外實(shí)驗(yàn)。同時(shí)，雖然臨床中藥復(fù)方運(yùn)用廣泛，抗癌效果理想，其具體的確切機(jī)制尚未可知。但是，隨著現(xiàn)代科技的不斷進(jìn)步，中藥、中藥復(fù)方的實(shí)驗(yàn)研究會(huì)不斷取得理想的成效,以逐步闡明中藥抗胃癌的機(jī)制尤其是抑制血管新生方面,為傳統(tǒng)中醫(yī)臨床治療胃癌提供更加科學(xué)的依據(jù)。