白海玉，張樹明

(黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·黑龍江 哈爾濱 150036)

中藥是中華傳統(tǒng)文化的瑰寶，在幾千年歷史中為我國人民健康作出了重大貢獻(xiàn)。中藥的發(fā)展過程見證了中華民族的歷史足跡，縱觀中藥的發(fā)展史中華民族的每一次技術(shù)改革都推動(dòng)了中藥的創(chuàng)新發(fā)展。中藥成方制劑系指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，將中藥固定處方(法定處方、協(xié)定處方以及經(jīng)驗(yàn)處方等)按照現(xiàn)代藥學(xué)技術(shù)選擇合適的給藥途徑和劑型、輔料和制備工藝制成質(zhì)量穩(wěn)定可控的并經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)應(yīng)用的一類制劑，俗稱“中成藥”。中藥成方制劑不同于中藥處方，它最終以某一劑型體現(xiàn)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》是我國第一部醫(yī)學(xué)典籍，書中載有湯、丸、散、膏、酒醴等劑型名稱，反映了中藥成方制劑在當(dāng)時(shí)或更早時(shí)期就已出現(xiàn)。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展中藥成方制劑不斷地發(fā)展，其數(shù)量逐漸增多。東漢末年，張仲景著《傷寒雜病論》中載有湯、丸、散、軟膏、栓劑、糖漿等10 余種劑型。我國第一部中成藥規(guī)范——《太平惠民和劑局方》中對(duì)中藥劑型制法也有較詳細(xì)的論述，以不同劑型出現(xiàn)的成方制劑達(dá)到718 個(gè)，為中藥成方制劑發(fā)展打下了較好基礎(chǔ)。隨著社會(huì)的發(fā)展，到新中國成立后為了保障我國成方制劑的質(zhì)量及療效，國家制訂了相應(yīng)的法律法規(guī)，根據(jù)要求所有成方制劑必須進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，在國家批準(zhǔn)備案后方可生產(chǎn)。當(dāng)代成方制劑的發(fā)展主要體現(xiàn)在繼承與創(chuàng)新兩個(gè)方面。在“古為今用”“推陳出新”的原則指導(dǎo)下，藥學(xué)工作者一方面對(duì)經(jīng)典的、療效確切的成方制劑進(jìn)行發(fā)掘、繼承和改進(jìn)，另一方面以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，根據(jù)當(dāng)下疾病譜的變化進(jìn)行創(chuàng)新中藥的開發(fā)。

目前我國成方制劑主要記載于中華人民共和國藥典、國家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫及原國家衛(wèi)生部的部頒標(biāo)準(zhǔn)中，這些成方制劑均是不同時(shí)期的中藥新藥，并且以相應(yīng)的劑型方式記錄收載。本文除對(duì)上述藥典、國家局?jǐn)?shù)據(jù)庫及部頒標(biāo)準(zhǔn)整理外，還查閱了國家局注冊(cè)年報(bào)及相關(guān)文獻(xiàn)、相關(guān)報(bào)道進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，總結(jié)分析如下。

1 各種成方劑型分布列表 見表1。

表1 中華人民共和國藥典、國家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫及原國家衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)中各種劑型分布列表

2 中藥成方制劑存在的問題

2.1 一些傳統(tǒng)劑型開發(fā)利用不足 劑型是中藥新產(chǎn)品的最終體現(xiàn)形式，但不同劑型又具有各自的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)?！稖罕静荨|垣先生用藥心法》中記載“湯者，蕩也，去大病用之；散者，散也，去急病用之；丸者，緩也，不能速去之，其用藥之舒緩而治之意也”。因此藥物劑型對(duì)疾病的治療具有一定的影響。在表1可以看出中華人民共和國藥典21種劑型、922 個(gè)中藥品種(同一處方不同劑型按同一品種計(jì)算，下同)、國家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫記錄40多種劑型、約9670個(gè)中藥品種及原國家衛(wèi)生部的部頒標(biāo)準(zhǔn)34 種劑型、4291 個(gè)中藥品種。在上述劑型中丸、散、膏、膠囊、片劑、顆粒等中藥劑型所占比重較大。2013年國家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫中丸劑占24.56%、散劑占6.28%、膏劑占7.53%、膠囊劑占8.22%、片劑占20.64%、顆粒劑占5.64%；2021年丸劑占24.86、散劑占3.83%、膏劑占3.71%、膠囊劑占20.10%、片劑占20.10%、顆粒劑占13.98%，部頒標(biāo)準(zhǔn)中丸15.86%、散5.07%、膏4.93%、膠囊21.26%、片劑18.06%、顆粒12.59%，藥典中丸30.69%、散5.56%、膏4.04%、膠囊14.03%、片劑19.11%、顆粒11.77%。在丸、散、膏、膠囊、片劑、顆粒劑型中，丸、散、膏為傳統(tǒng)劑型，膠囊、片劑、顆粒為現(xiàn)代劑型，但傳統(tǒng)丸、散、膏劑型中除丸劑所占比重較大外，散劑、膏劑比重均較小，現(xiàn)代劑型中片劑、膠囊劑所占比重較高。散劑、膏劑在古典醫(yī)籍中應(yīng)用極為普遍的劑型，但在當(dāng)下中藥成方制劑中應(yīng)用比重不高。在文獻(xiàn)分析中發(fā)現(xiàn)作為具有中藥特色的劑型如錠劑在現(xiàn)代中藥開發(fā)中極少應(yīng)用；其原因一方面是有些劑型應(yīng)用較為局限或被現(xiàn)代劑型所替代，另一方面有些劑型制備工藝復(fù)雜質(zhì)量控制較難。但有些劑型如煮散劑有其自身的特點(diǎn)和應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，在品種開發(fā)過程中應(yīng)給與充分考慮。特別是一些經(jīng)典處方不要輕易改變應(yīng)用上千年的劑型，除非有充分的數(shù)據(jù)、能夠提高療效方可改成現(xiàn)代劑型。

2.2 同一處方不同劑型繁多 在上述分析中，特別是國家局?jǐn)?shù)據(jù)庫中分析發(fā)現(xiàn)，很多品種存在多種劑型，如六味地黃丸處方有丸、片、膏、口服液、膠囊、軟膠囊、顆粒、滴丸等8 種劑型，又如雙黃連處方有栓、片、膠囊、顆粒、口服液、糖漿、合劑、含片、滴丸、軟膠囊、氣霧劑、泡騰片、咀嚼片、注射用水針劑、注射用粉針劑等15種劑型。同為口服固體制劑藥品企業(yè)將其生產(chǎn)成丸、片、膠囊、軟膠囊、顆粒、滴丸等多種劑型，且不說有效性(按照要求改劑型需要進(jìn)行等效性試驗(yàn))，僅從制備工藝的繁簡就有很大的差異，導(dǎo)致了同一藥品具有不同價(jià)格，造成社會(huì)醫(yī)療成本的增加、給患者帶來經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外同一處方制備成液體制劑、固體制劑，甚至改變了給藥途徑制備成注射劑、氣霧劑、栓劑等劑型，由于劑型的改變使藥物改變了功能主治或更加突出某一方面作用這應(yīng)該給與鼓勵(lì)，但在沒有改變功能主治的情況下改變劑型是否合理有待商榷。這與中醫(yī)理論“藥性有宜丸者、宜散者,宜水煎者,宜酒漬者,宜膏煎者,亦有一物兼宜者,亦有不可入湯酒者,并隨藥性,不得違越”，筆者認(rèn)為同一處方應(yīng)該有最適合其發(fā)揮藥效的劑型，更加適合于臨床疾病的治療，而不要以市場(chǎng)銷售為目的、以經(jīng)濟(jì)效益為主導(dǎo)進(jìn)行劑型的改變，從而導(dǎo)致療效的降低，這不僅是浪費(fèi)醫(yī)療資源和增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的問題，而是誤導(dǎo)醫(yī)生診治疾病、延誤病情給患者造成身體傷害的問題。

2.3 盲目追求新劑型 隨著現(xiàn)代工業(yè)的發(fā)展及藥用輔料研究成果的突破，出現(xiàn)了一些新的劑型如凝膠劑、注射劑、滴丸、軟膠囊等。這些劑型有著非常好的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，但現(xiàn)代劑型與傳統(tǒng)劑型的有效性很容易被忽視。如藿香正氣水處方，市場(chǎng)上銷售的有丸、片、軟膠囊、合劑、酊劑等劑型。但多數(shù)患者在使用部分劑型的藿香正氣水療效不好，而最傳統(tǒng)的經(jīng)典劑型酊劑效果突出，而且價(jià)格便宜。傳統(tǒng)的藿香正氣水酊劑的價(jià)格與軟膠囊的價(jià)格相差甚遠(yuǎn)。因此本人認(rèn)為中藥新產(chǎn)品的開發(fā)不能一味追求劑型新，重點(diǎn)看療效，最能體現(xiàn)療效的劑型才是藥物開發(fā)最實(shí)用的劑型。

2.4 中藥新產(chǎn)品開發(fā)速度緩慢 在中國古代并沒有“中藥新藥”一詞，隨著社會(huì)的發(fā)展、法律法規(guī)的健全與完善“中藥新藥”的概念及內(nèi)涵不斷地完善。我國在不同的發(fā)展時(shí)期均有大量的中藥新藥出現(xiàn)，在古醫(yī)典籍中均以劑型的方式記錄收載。但按照現(xiàn)行的法律法，中藥新藥需要按照國家中藥新藥研究指導(dǎo)原則進(jìn)行，并且在國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)注冊(cè)后才確定為中藥新藥。近年新藥審批情況見表2，表3。

表2 食藥監(jiān)局新藥審批工作統(tǒng)計(jì)表(件)

表3 2020年新藥臨床申請(qǐng)及按新藥臨床申請(qǐng)程序申報(bào)的審批情況(件)

從近五年的情況分析，中藥天然藥物占新藥申請(qǐng)臨床試驗(yàn)、按新藥申請(qǐng)程序申報(bào)臨床試驗(yàn)數(shù)量很低，未批準(zhǔn)通過的與批準(zhǔn)通過的比率相對(duì)較高，說明中藥天然藥物創(chuàng)新動(dòng)力不足或者低水平申報(bào)情況較多。

3 結(jié)語

中醫(yī)藥領(lǐng)域是我國最具有原始創(chuàng)新的領(lǐng)域，中藥新藥的開發(fā)具有大量的優(yōu)質(zhì)資源和基礎(chǔ)，但是從目前獲批中藥新藥數(shù)量上可以看出，中藥天然藥物的研究和創(chuàng)新發(fā)展尚不盡人意。雖然與中藥成分復(fù)雜給新藥開發(fā)帶來一定難度有關(guān)，但是中藥研發(fā)人員對(duì)中醫(yī)理論繼承與創(chuàng)新不足是其根本原因。一方面，古典醫(yī)籍中記載了大量經(jīng)方驗(yàn)方，這些處方有著非常好的臨床療效和具備開發(fā)成中藥新藥的特點(diǎn)，完全可以在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下應(yīng)用現(xiàn)代制藥技術(shù)對(duì)其開發(fā)，使其煥發(fā)新的活力；另一方面，隨著中醫(yī)理論的創(chuàng)新必然出現(xiàn)一批療效確切的方劑，對(duì)這些方劑加以開發(fā)便可成為新藥。如王清任奠定了中醫(yī)活血化瘀法的基礎(chǔ)，他所創(chuàng)以血府逐瘀湯為代表的諸多活血化瘀方劑,備受現(xiàn)代醫(yī)家推崇,尊為活血化瘀法的代表方劑。因此作為中醫(yī)藥工作者要認(rèn)真學(xué)習(xí)繼承中醫(yī)理論并加以創(chuàng)新，提出新的理論創(chuàng)立新方，開發(fā)出更多更加有效的中藥新藥用于臨床，供廣大患者使用。中藥成方制劑需要提高技術(shù)水平，在創(chuàng)新和繼承中獲得更好的發(fā)展。