姜婷婷，湯 偉，尤 超，肖 勤，沈茜剛，彭衛(wèi)軍，顧雅佳

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

全數(shù)字化乳腺X線攝影（full-field digital mammography，F(xiàn)FDM）是目前檢測和評估乳腺癌的常規(guī)成像方式，但作為一種二維成像方式，病變可能會被重疊的纖維腺體組織所掩蓋。既往研究［1］表明，F(xiàn)FDM對乳腺癌的靈敏度為70%～90%，特異度為60%～80%。而FFDM對非致密型乳腺構(gòu)成分類中乳腺癌的靈敏度為80%～98%，致密型乳腺構(gòu)成分類僅30%～48%［2-3］。研究［4］表明，致密型乳腺構(gòu)成分類的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是非致密型乳腺構(gòu)成分類女性的2～6倍。因此，如何提高致密型乳腺構(gòu)成分類中乳腺癌的診斷效能是亟待解決的問題。

數(shù)字乳腺體層合成成像（digital breast tomosynthesis，DBT）作為一種新興的診斷技術(shù)，通過短時(shí)間內(nèi)對乳房不同角度多次曝光獲得一系列圖像，然后將所有圖像重建為一系列薄的高分辨率體層圖像，可以顯著地減少正常乳房組織與病灶重疊的影響，提高乳腺癌檢出率［5-6］。許多前瞻性和觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與FFDM相比DBT可顯著提高乳腺癌的檢出率［7-12］。目前不同廠商提供了不同的技術(shù)解決方案來實(shí)現(xiàn)體層合成成像，掃描角度為15°～50°［13］。大多數(shù)的DBT是小角度掃描（掃描角度為15°），僅有少部分的DBT是大角度掃描（40°～50°）［14-16］。幾乎所有的研究［17-18］均表明FFDM聯(lián)合DBT的診斷效能優(yōu)于FFDM。但是很少有針對不同角度的DBT的研究，可能是既往報(bào)道中乳腺機(jī)多為機(jī)架旋轉(zhuǎn)角度（大或小角度）的設(shè)備，本研究使用的乳腺機(jī)其機(jī)架旋轉(zhuǎn)角度有兩種模式即大角度（掃描角度40°）和小角度模式（掃描角度15°）。本研究旨在探討FFDM聯(lián)合DBT和單獨(dú)應(yīng)用FFDM對乳腺癌的診斷效能，同時(shí)比較DBT高分辨率掃描（high-resolution，HR）模式（掃描角度為40°，DBT-HR）和DBT標(biāo)準(zhǔn)掃描（standard，ST）模式（掃描角度為15°，DBT-ST）對不同乳腺構(gòu)成成分乳腺癌的診斷效能。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性研究，已通過復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受檢者檢查前均簽署知情同意書且被告知可隨時(shí)要求退出本研究。

研究時(shí)間為2016年7月—9月，患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床檢查或超聲檢查懷疑有乳腺異常病變；② 5年內(nèi)無乳腺手術(shù)史；③術(shù)前或活檢前完成FFDM和DBT檢查；④ 最終診斷經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女；② 不能配合檢查的嚴(yán)重疾病患者。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)共210例患者納入本研究。

1.2 影像學(xué)檢查方法

采用日本富士膠片公司的Amulet Innovality系統(tǒng)，此設(shè)備使用鎢靶作為陽極靶面，蜂窩狀非晶硒（直接轉(zhuǎn)換）平板探測器。檢查前要求患者完全暴露上半身，并去除體表金屬或其他任何異物，檢查順序：先行頭尾（craniocaudal，CC）位大或小角度曝光的DBT+FFDM，再行內(nèi)外斜（mediolateral oblique，MLO）位大或小角度曝光的DBT+FFDM，均選擇Auto-Filter模式進(jìn)行曝光。DBT檢查的大或小角度曝光是指攝影時(shí)乳腺機(jī)機(jī)架旋轉(zhuǎn)角度大與小的區(qū)別，即大角度（DBTHR模式）時(shí)乳腺機(jī)機(jī)架進(jìn)行±20°的旋轉(zhuǎn)，每2.67°曝光1次，共15次；小角度（DBT-ST模式）時(shí)乳腺機(jī)機(jī)架進(jìn)行±7.5°的旋轉(zhuǎn)，每1°曝光1次，共15次，曝光模式為連續(xù)曝光。采集圖像順序均是先拍攝DBT圖像，再拍攝FFDM圖像。掃描視野24 cm×30 cm，像素尺寸為50 μm，DBT-HR模式的掃描時(shí)間約為9 s而DBT-ST的掃描時(shí)間約為4 s。

1.3 圖像分析

所有圖像采集完成后均自動傳送至500萬像素的FUJIFILM ECOM乳腺診斷系統(tǒng)進(jìn)行分析。由2位從事乳腺影像診斷的放射科醫(yī)師閱片，在閱讀本研究病例資料之前，對參與本項(xiàng)研究的閱片者進(jìn)行培訓(xùn)以熟悉顯示界面和評分表，培訓(xùn)所用的15例病例不包含在此項(xiàng)研究中。在不知道每例病例的臨床信息、DBT掃描方式（HR模式或ST模式）及病理學(xué)檢查結(jié)果的情況下，每位閱片者先獨(dú)立閱讀每例病例的FFDM圖像，4周后再閱讀FFDM結(jié)合DBT圖像并單獨(dú)記錄。為了最大限度地減少閱讀順序、記憶和學(xué)習(xí)等影響，所有病例均按隨機(jī)順序進(jìn)行閱片。閱片者使用同一模板記錄病例編號、乳腺構(gòu)成分類（a：脂肪型；b：散在纖維腺體；c：不均勻纖維腺體；d：極度致密纖維腺體）、病灶位置、病灶主要征象（腫塊、鈣化、不對稱及結(jié)構(gòu)扭曲）及乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）診斷報(bào)告分類。在本研究中，定義乳腺構(gòu)成分類a類和b類為非致密型乳腺，乳腺構(gòu)成分類c類和d類為致密型乳腺。根據(jù)2013版BI-RADS診斷報(bào)告分類規(guī)定4A類惡性可能性為2%～10%，認(rèn)為4A類病變大多數(shù)為良性病變，但提示可臨床干預(yù)（穿刺活檢），因此本研究將4B及以上分類定義為惡性，以獲得更高的病理學(xué)相關(guān)性。

1.4 病理學(xué)檢查

根據(jù)臨床需求行空芯針穿刺活檢、真空輔助抽吸活檢或手術(shù)切除，對所有標(biāo)本行常規(guī)固定、包埋和切片，行常規(guī)H-E染色及免疫組織化學(xué)分析。由2名從事乳腺疾病診斷的高年資病理科醫(yī)師對組織切片進(jìn)行判讀，參照2012版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）乳腺腫瘤病理學(xué)分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，判定病變的組織類型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Medcalc 12.7軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以病理學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)BI-RADS診斷報(bào)告分類（BI-RADS 1、2、3、4A、4B、4C和5）進(jìn)行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，BI-RADS 1、2、3、4A為良性，BI-RADS 4B、4C和5為惡性，并采用Z檢驗(yàn)比較不同影像檢查方法的曲線下面積（area under curve，AUC）。計(jì)量資料采用x±s的形式表示，計(jì)數(shù)資料采用絕對數(shù)（%）表示；根據(jù)數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果決定劑量資料選擇t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；對計(jì)數(shù)資料采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kappa系數(shù)分析FFDM和DBT的一致性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

入組210例患者隨機(jī)選擇HR模式或ST模式，1例在隨訪過程中要求退出，24例FFDM結(jié)合DBT未見陽性發(fā)現(xiàn)，10例無病理學(xué)檢查結(jié)果，剔除上述35例之后共175例入組此研究，其中6例為雙側(cè)病變，共181個(gè)病灶，病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)131個(gè)病灶為惡性，50個(gè)病灶為良性（表1）。

2.2 FFDM和FFDM結(jié)合DBT的比較

本研究為2位影像醫(yī)師閱片，共181個(gè)病灶，故FFDM組共362個(gè)病灶數(shù)，F(xiàn)FDM結(jié)合DBT組亦為362個(gè)病灶數(shù)，以病理學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)BI-RADS分析FFDM組的靈敏度為81.92%，特異度為77.45%；FFDM結(jié)合DBT組靈敏度為91.15%，特異度為87.25%。FFDM組的AUC為0.88，而FFDM結(jié)合DBT組的AUC為0.94，根據(jù)Medcalc軟件中ROC曲線分析Delong法，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z值=5.37，P<0.01）。

2.3 HR模式組和ST模式組的比較

患者隨機(jī)進(jìn)入DBT-HR模式組或DBT-ST模式組，DBT-HR模式行FFDM和DBT的大角度（40°）曝光，DBT-ST模式行FFDM和DBT的小角度（15°）曝光，本組研究中175例患者，83例患者進(jìn)入DBT-HR模式組92例患者進(jìn)入DBT-ST模式組，HR組和ST組各有3例為雙側(cè)病變，故HR組共172個(gè)病灶數(shù)，ST組共190個(gè)病灶數(shù)，2組間的患者年齡、乳腺構(gòu)成分類、乳房壓迫厚度及病理學(xué)檢查結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。ST組的FFDM和DBT的單個(gè)體位平均腺體劑量（average gland dose，AGD）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.34 mGyvs1.39 mGy，P=0.26），而HR組的DBT的單個(gè)體位AGD約為FFDM的AGD的2倍（2.80 mGyvs1.40 mGy，P<0.01）。根據(jù)乳腺構(gòu)成分類分組比較HR組和ST組的診斷效能（表2），無論是HR組還是ST組，致密型乳房在結(jié)合DBT后靈敏度和特異度提高均較非致密型乳房明顯（圖1、2），在非致密型乳房中，HR組和ST組的靈敏度提高均<5%，而特異度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在致密型乳房中，2組的靈敏度和特異度均明顯提高，尤其是HR組致密型乳房靈敏度（18.72%）和ST組的致密型乳房的特異度（14.28%）均有所提高。根據(jù)BI-RADS分析2組的FFDM和FFDM結(jié)合DBT的一致性，HR組的Kappa值為0.61（95% CI：0.55～0.68）；ST組的Kappa值為0.70（95% CI：0.64～0.76）。

表1 HR組和ST組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between HR group and ST group

表2 根據(jù)乳腺構(gòu)成分類分組比較HR組和ST組的診斷效能Tab.2 The comparison of diagnostic efficacy between HR group and ST group according to the breast composition

HR-DBT組有102個(gè)病灶在FFDM和DBT檢查時(shí)均表現(xiàn)為腫塊；36個(gè)病灶表現(xiàn)為鈣化征象，其中8個(gè)病灶結(jié)合DBT還發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)扭曲征象，病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)均為惡性；8個(gè)病灶FFDM和DBT均表現(xiàn)為不對稱；15個(gè)病灶FFDM表現(xiàn)為不對稱，DBT表現(xiàn)為腫塊（圖1）；6個(gè)病灶FFDM表現(xiàn)為陰性，DBT表現(xiàn)為不對稱（4個(gè)）或腫塊（2個(gè)）；另5個(gè)病灶FFDM和DBT均無陽性發(fā)現(xiàn)，其中3個(gè)病灶為惡性（2個(gè)為致密型乳房）。HR組的漏診率為2.91%（5/172），僅DBT可見率為3.49%（6/172）。FFDM和DBT主要征象表現(xiàn)一致率為83.14%（143/172）。

圖1 女性49歲，致密型乳房，右乳浸潤性導(dǎo)管癌Fig.1 A 49-year-old female patient with dense breast,right breast IDC

ST-DBT組有123個(gè)病灶在FFDM和DBT上均表現(xiàn)為腫塊（圖2）；26個(gè)病灶表現(xiàn)為鈣化征象，DBT未發(fā)現(xiàn)其他征象；14個(gè)病灶FFDM和DBT均表現(xiàn)為不對稱；13個(gè)病灶FFDM表現(xiàn)為不對稱，DBT表現(xiàn)為腫塊；1個(gè)病灶FFDM和DBT均表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)扭曲；1個(gè)病灶FFDM表現(xiàn)為陰性，DBT表現(xiàn)為腫塊（圖3）；另12個(gè)病灶FFDM和DBT均無陽性發(fā)現(xiàn)，其中4個(gè)病灶為惡性（均為致密型乳房）。ST組的漏診率為6.32%（12/190），僅DBT可見率為0.53%（1/190），F(xiàn)FDM和DBT主要征象表現(xiàn)一致率為92.63%（176/190）。

圖2 女性 57歲，致密型乳房，右乳浸潤性導(dǎo)管癌Fig.2 A 57-year-old female patient with dense breast,right breast IDC

圖3 女性37歲，致密型乳房，右乳浸潤性導(dǎo)管癌Fig.3 A 37-year-old female patient with dense breast,right breast IDC

3 討 論

總之，本研究表明FFDM結(jié)合DBT對乳腺疾病的診斷效能優(yōu)于FFDM，而DBT-HR又優(yōu)于DBT-ST，尤其是在致密型乳房中。

DBT是一項(xiàng)基于平板探測器的高級應(yīng)用技術(shù)，是在傳統(tǒng)體層攝影的幾何原理基礎(chǔ)上結(jié)合數(shù)字影像處理技術(shù)開發(fā)的新型體層成像技術(shù)，通過一系列不同角度對乳腺進(jìn)行快速攝影，獲取不同投影角度下的小劑量投影數(shù)據(jù)，重建出與探測器平面平行的乳腺任意深度層面影像，并進(jìn)一步處理顯示三維信息。根據(jù)前期的報(bào)道，F(xiàn)FDM結(jié)合DBT能提高乳腺癌的檢出率［5-6，11-12，19-20］。目前，不同廠家的乳腺機(jī)均可提供DBT掃描，但在不同系統(tǒng)之間，影響DBT采集的參數(shù)也有所不同，此外掃描過程、掃描角度、投影數(shù)量和重建算法也不同［21］。既往研究［22-26］表明，無論使用任何廠家的系統(tǒng)，與FFDM相比，F(xiàn)FDM結(jié)合DBT在診斷乳腺癌方面都具有更高的靈敏度、特異度和AUC。我們的研究也表明FFDM結(jié)合DBT的診斷效能優(yōu)于FFDM，與既往報(bào)道一致。因?yàn)镈BT可減少纖維腺體組織與周圍結(jié)構(gòu)的重疊，從而可以更清楚地顯示病變的形狀和邊緣作出更準(zhǔn)確的診斷。鑒于各種DBT系統(tǒng)掃描角度為15°～50°，而目前很少有研究對不同DBT系統(tǒng)中特定掃描角度對診斷效能的影響進(jìn)行直接比較，本研究的目的就在于探討不同的成像角度是否會影響DBT診斷效能。我們認(rèn)為直接比較廣角DBT（40°）和小角DBT（15°）中的病變表現(xiàn)可了解這兩種掃描模式在乳腺疾病中的診斷效能。DBT掃描會增加乳房的AGD，我們發(fā)現(xiàn)ST模式DBT劑量幾乎與FFDM的掃描劑量相同（DBT為1.39 mGy，F(xiàn)FDM為1.35 mGy），但是HR模式的DBT劑量接近FFDM掃描劑量的2倍（DBT為2.80 mGy，F(xiàn)FDM為1.40 mGy），根據(jù)美國放射學(xué)會（American College of Radiology，ACR）的乳腺攝影質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)法（Mammography Quality Standards Act，MQSA）規(guī)定乳腺每次曝光劑量的上限為3.0 mGy，顯而易見我們的掃描劑量仍在安全范圍內(nèi)。不可否認(rèn)的是，與單獨(dú)FFDM檢查相比DBT的檢查仍增加了患者的輻射劑量，但FFDM結(jié)合DBT后診斷乳腺癌的靈敏度顯著提高（81.92%vs91.15%），使得患者的復(fù)檢率降低，從一定程度上來說，1次DBT檢查所增加的曝光劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)FFDM檢查時(shí)因重復(fù)攝片而累積的輻射劑量，所以DBT檢查仍是值得推廣的技術(shù)。目前已有技術(shù)可利用DBT掃描的薄層圖像虛擬重建出虛擬二維圖像，而前期研究［27］表明虛擬的二維圖像與常規(guī)FFDM的一致性較好。這樣患者就只需要1次照射分別得到DBT和虛擬FFDM圖像，顯著降低輻射劑量，我們也期待這項(xiàng)技術(shù)能廣泛應(yīng)用于臨床。

眾所周知，亞洲女性的乳房纖維腺體較致密，致密的纖維腺體組織會遮蔽病灶使得致密型乳房中乳腺病灶的檢出很困難，通常在非致密型乳房中可檢出的非鈣化性乳腺癌，在致密型乳房中由于遮蔽僅能檢出50%［1-2］。而DBT能有效地減少纖維腺體的遮蔽效應(yīng)使得致密型乳房中非鈣化性病變更易被檢出。本研究中漏診7個(gè)乳腺癌（HR組3個(gè)，ST組4個(gè)），其中6個(gè)為致密型乳房，說明DBT技術(shù)對乳腺癌的診斷仍有局限性，分析原因可能為DBT檢查在一定程度上仍會受腺體組織的干擾。Endo等［10］研究得出DBT成像角度的差異是影響HR模式和ST模式DBT隊(duì)列之間AUC差異的主要因素，我們的研究結(jié)果表明在機(jī)器參數(shù)一致的情況下，HR模式結(jié)合DBT后的靈敏度提高優(yōu)于ST模式（13.56%vs5.64%），尤其是在致密型乳房中（18.72%vs7.00%），從系統(tǒng)參數(shù)角度來講大角度的DBT掃描深度分辨率高，可精細(xì)地描繪出病變的邊緣等結(jié)構(gòu)，從圖像本身來說FFDM檢查由于腺體組織重疊明顯，使得病灶與周圍正常纖維腺體分界可見度降低而致部分病變漏診，而DBT薄層斷面掃描可克服腺體組織與病變的重疊效應(yīng)，有利于病變邊緣與特征性征象的顯示。我們的研究結(jié)果顯示HR組乳腺病變漏診率低于ST組（2.91%vs6.32%），DBT的額外檢出率HR組高于ST組（3.49%vs0.53%），由此也可見HR-DBT優(yōu)于ST-DBT，這與Endo等［10］的研究結(jié)果相符。此外，根據(jù)BI-RADS進(jìn)行2組Kappa值分析發(fā)現(xiàn)HR組的Kappa值略低于ST-DBT組（0.61vs0.70），而根據(jù)主要征象分析HR組的FFDM和DBT征象的一致性亦低于ST-DBT組（83.14%vs92.63%），以上結(jié)果說明與ST組相比，HR組中DBT較FFDM的BI-RADS和主要征象變動更為明顯，綜合兩組的診斷效能、漏診率與DBT額外檢出率，可以得出HR-DBT對病變診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于ST-DBT。

本研究也存在局限性，首先由于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院為腫瘤?？漆t(yī)院，大多數(shù)患者為惡性腫瘤患者，入組的患者經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為良性的病例較少，希望在以后的工作中能納入更多的良性病例；其次，樣本數(shù)量較少，未能深入分析不同征象的診斷效能。

總之，F(xiàn)FDM結(jié)合DBT的診斷效能優(yōu)于FFDM，并且DBT-HR的較DBT-ST更佳，尤其對于致密型乳房。但是與DBT-HR相比，DBT-ST的患者劑量暴露較低且掃描時(shí)間較短，這表明ST模式適合篩查，而HR模式更適合臨床深入診斷。