楊陽 俞文娟 張儀 王敬瀚 金潔

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL）是外周 T 細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）的一種亞型，是一種少見疾病，僅占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%。AITL的發(fā)病率有一定的地域性差別，在歐洲，AITL約占PTCL的28.7%；在亞洲，AITL的發(fā)病率略低于歐洲，占PTCL的17.9%[1]。AITL好發(fā)于老年人，就診時臨床癥狀多樣，多以廣泛性淋巴結腫大、B癥狀（發(fā)熱、盜汗、消瘦）、乏力、皮疹為首要表現(xiàn)。AITL整體預后差，至今缺乏特異的預后評分標準及有效的治療方案。本研究回顧性分析了46例AITL患者的臨床特征、治療效果及預后情況，探討影響預后的因素，以期為臨床診治AITL提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2013年1月1日至2017年12月31日浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院（2例）和浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院（44例）的AITL患者46例，納入患者均具有完整的臨床和病理資料，診斷符合2016年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類診斷標準[2]。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準（批件號：2021-LW-001-01）。

1.2 方法

1.2.1 臨床特征采集 收集患者性別、年齡、免疫組化、B癥狀、結外受累情況、脾臟及骨髓受累情況、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀況評分、初診時 WBC、Hb、PLT、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2 微球蛋白、CRP 水平等資料。根據(jù)患者骨髓象、淋巴結活檢、B超、CT、MRI、PET-CT等檢查結果，評價患者全身受累范圍并進行Ann Arbor分期，分別進行淋巴瘤國際預后指數(shù)（lymphoma international prognostic index，IPI）、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡IPI（National Comprehensive Cancer Network IPI，NCCNIPI）、AITL 預后指數(shù)（AITL prognostic index，ATPI）[3]評估。

1.2.2 治療方法 46例患者除1例因“敗血癥”死亡未化療外，其余45例均接受了初始化療，分別使用CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春地辛+潑尼松），CHOPE（CHOP+依托泊苷）、COP（環(huán)磷酰胺+長春地辛+潑尼松）、HyperCVAD/MA（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春地辛+地塞米松/甲氨蝶呤+阿糖胞苷）等方案化療，常規(guī)患者為標準劑量，年老或一般情況較差的患者采用減劑量或半劑量方案，其中12例患者初始化療同時聯(lián)合使用新藥（西達苯胺、來那度胺）。所有患者均未接受自體干細胞移植。一線治療未緩解或緩解后復發(fā)患者予二線GDP（吉西他濱+順鉑+地塞米松）、GEMOX（吉西他濱+奧沙利泊）、MINE（美司鈉+異環(huán)磷酰胺+米托蒽醌+依托泊苷）等方案化療，無法耐受強化療的單用西達苯胺、來那度胺等治療。

1.3 療效評價 按照2014年Lugano療效標準[4]進行近期療效評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。觀察患者總生存期（overall survival，OS），OS 指治療開始到死亡或隨訪終點時間。

1.4 隨訪 全部患者以門診及電話進行隨訪，隨訪截至2020年2月14日，中位隨訪時間18個月（1～89個月），死亡及失訪患者以死亡、失訪時間為隨訪終點。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。計量資料以M（P25，P75）表示，計數(shù)資料以頻數(shù)和構成比表示。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，單因素、多因素分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料及臨床特征 46例患者中男27例（58.7%），女 19例（41.3%），男女比例 1.42∶1，中位發(fā)病年齡 62（54，73）歲；Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期 2例（4.3%，其中Ⅰ期0例、Ⅱ期2例），Ⅲ～Ⅳ期44例（95.7%）。32例（69.6%）患者有B癥狀，發(fā)熱最為常見，其次為消瘦、盜汗；34例（73.9%）伴結外受累，其中12例（26.1%）有2個或2個以上結外病變（8例侵犯2個部位，4例侵犯3個部位）。侵犯的結外部位中，最多見的為骨髓，26例，占56.5%；其次為扁桃體，6例，占13.0%。46例患者中侵犯脾臟有28例，占60.9%。實驗室相關檢查指標中位數(shù)：WBC 6.2（5.4，9.1）×109/L，Hb 113.0（82.5，129.0）g/L，PLT 178.0（117.5，240.8）×109/L，LDH 344.5（268.0，466.8）U/L，β2 微球蛋白 4 090.0（2 689.5，5 785.0）μg/L，CRP 16.9（7.8，47.0） mg/L，IgA 2.805（1.655，4.508） g/L，IgM 1.415（0.795，3.378）g/L，IgG 15.565（9.978，23.258）g/L。IPI低危3例（6.5%）、低中危12例（26.1%）、中高危15例（32.6%）、高危 16例（34.8%）。NCCN-IPI低危 0例（0.0%）、低中危 11例（23.9%），中高危 20例（43.5%），高危15例（32.6%）。ATPI低危17例（37.0%）、中低危10例（21.7%）、中高危 14例（30.4%）、高危 5例（10.9%）。初診時1例患者合并慢性乙型病毒性肝炎，1例合并免疫性血小板減少癥，7例合并自身免疫性溶血性貧血，17例伴發(fā)皮疹，1例既有皮疹又伴發(fā)自身免疫性溶血性貧血。所有患者均為原發(fā)性，后期均未行造血干細胞移植。

2.2 患者療效影響因素分析 46例AITL患者中除1例因“沙門菌敗血癥”未化療即死亡外，余45例均接受了初始化療，單純化療33例（73.3%），聯(lián)合新藥化療12例（26.7%）。初始治療后有13例患者達CR（28.9%），11例 PR（24.4%），7例 SD（15.6%），14例 PD（31.1%）。在所有CR患者中，含COP方案2例，CHOP方案6例，CHOPE方案3例，HyperCVAD/MA方案2例。

以是否達到CR為應變量，以接受化療的患者年齡、性別、ECOG體能狀況評分、免疫球蛋白、血常規(guī)、結外病變、IPI、NCCN-IPI、ATPI、化療方案、是否聯(lián)合新藥等因素作為自變量，進行單因素分析，結果顯示，以上因素與患者是否達到CR均無關（均P＞0.05），見表1。

表1 影響AITL患者CR的單因素分析

2.3 患者預后影響因素分析 至隨訪結束，46例AITL患者存活17例，死亡25例，失訪4例，中位OS為20個月，2年生存率為49.0%，5年生存率為19.0%，見圖1。單因素分析顯示，ECOG體能狀況評分、NCCN-IPI、ATPI、Hb、LDH、β2 微球蛋白、結外病變、化療方案的選擇、一線治療后是否達到CR是影響患者OS的因素（均P＜0.05），見表2。多因素分析結果顯示，ECOG體能狀況評分、NCCN-IPI、ATPI、β2 微球蛋白、結外受累、一線治療后能否達到CR是影響患者OS的獨立因素（均P＜0.05），見表 3。

表2 影響AITL患者OS的單因素分析

表3 影響AITL患者OS的多因素分析

圖1 AITL患者生存曲線

3 討論

AITL是一類臨床少見的惡性淋巴瘤，臨床表現(xiàn)多樣，侵襲性高，直至目前尚無統(tǒng)一的預后評分標準及首選化療方案，個體間治療效果差異大。研究人員需從大量臨床數(shù)據(jù)中總結相關信息，探求影響本病療效、預后的因素，尋找最佳治療方案。本研究結果顯示AITL發(fā)病的臨床特點為中老年多見，患者就診時多為疾病中晚期。本研究中Ⅲ～Ⅳ期患者占比95.7%；大多數(shù)患者有B癥狀，近3/4的患者有結外受累，其中1/4有2個或2個以上結外病變，侵犯的結外部位中，最多見的為骨髓；另外，本病一半以上患者侵及脾臟，與既往報道結論相似[1]。合并自身免疫性疾病為AITL另一特點。AITL常伴有高球蛋白血癥，免疫功能紊亂，本研究發(fā)現(xiàn)17.3%的患者合并自身免疫性溶血性貧血，1例合并免疫性血小板減少癥。與其他相關研究一致[5]，AITL常伴有皮疹，本研究中初診時伴發(fā)皮疹的比例約39.1%。

單因素分析未發(fā)現(xiàn)患者CR的影響因素，可能與本次研究所觀察的CR指標為近期療效，未關注療效不佳患者換方案治療后是否達到CR有關，也可能與本研究樣本量較小存在偏倚有關。

本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，與患者預后相關的主要有 ECOG 體能狀況評分、NCCN-IPI、ATPI、Hb、LDH、β2微球蛋白、結外受累、化療方案及一線治療后是否達到CR。多因素分析顯示，僅ECOG體能狀況評分、NCCNIPI、ATPI、β2微球蛋白、結外受累、一線治療后是否達到CR是OS的獨立影響因素。

關于AITL的治療目前仍無標準的一線治療方案，本研究也發(fā)現(xiàn)，不同化療方案的選擇在預后中未顯示出獨立的預后意義。但臨床治療上仍多以聯(lián)合化療為主，一般選用CHOP或CHOP樣方案。德國的一項研究表明，CHOPE（CHOP+依托泊苷）方案可以提高年輕、LDH正常AITL患者的無事件生存率，但對其他亞組和總OS無顯著影響[6]。另有多項回顧性研究顯示，DA-EPOCH、FC、R-CHOP方案也均未能改善患者的OS[7-9]。

本研究中無一例患者行自體干細胞移植，可能與AITL發(fā)病時年齡大，且相當一部分患者療效差，治療過程中出現(xiàn)疾病進展，無移植指征有關。關于造血干細胞移植在AITL中的作用，目前看法不一，但多數(shù)認為造血干細胞移植能夠使AITL患者在CR及OS上獲益。早在2008年，一項多中心回顧性研究指出大劑量化療首次CR后行自體干細胞移植可以明顯改善患者的PFS和OS，同時指出移植時疾病是否CR是預后的主要決定因素[10]。因此，對于年輕、無基礎疾病的AITL患者可選用較強方案的化療，進行首次CR后立即行自體干細胞移植可能是最合適的治療方案。

目前，聯(lián)合使用新藥也已成為AITL的新型治療策略，多聯(lián)合CHOP方案，如免疫調(diào)節(jié)劑（來那度胺、環(huán)孢菌素）、組蛋白脫乙酰酶抑制劑（伏立諾他、羅米地辛、貝利司他、西達本胺）[11]、去甲基化藥物[12-13]（阿扎胞苷）等均對AITL有一定的療效，但尚無明確證據(jù)推薦為臨床一線選擇方案。本研究患者用于聯(lián)合化療的新藥主要有2種：西達苯胺和來那度胺。西達苯胺作為一種選擇性組蛋白去乙?；敢种苿?，屬于全新作用機制的表觀遺傳調(diào)控劑類的新型靶向抗腫瘤藥物，在PTCL中已被證實有一定的療效，在本研究中西達苯胺共使用15例，一線治療時使用9例，其中3例CR，4例PR，客觀緩解率達77.8%，復發(fā)后再使用西達苯胺，除1例SD，余均為PD。來那度胺是一種口服的免疫抑制劑，已證實對多種亞型的B細胞淋巴瘤有抗增殖及抗腫瘤效應。多個Ⅱ期研究提示來那度胺對復發(fā)/難治的PTCL有效，對于AITL患者，客觀緩解率為31%，其中15%達到CR，高于PTCL其他亞型，提示來那度胺對AITL有效，但同時提出單獨使用來那度胺效果不佳[14]。本研究初治時聯(lián)用來那度胺共3例，分別聯(lián)合COP、CHOP、CHOPE，療效評估為 PD、SD、SD。

綜上所述，AITL總體上是一個預后較差的外周T細胞淋巴瘤類型，常見于中老年，尚無標準的臨床治療方案，但強化療后橋接自體干細胞移植可作為年輕患者的一線治療方案。ECOG體能狀況評分、NCCN-IPI、ATPI、β2微球蛋白低、結外受累、一線治療是否達到CR是患者預后的獨立影響因素。