陳靜 邱繼瑤 彭燕清

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種嚴(yán)重慢性呼吸道傳染性疾病。2019 年,全球范圍估計(jì)約有996 萬(wàn)結(jié)核病新發(fā)病例,而中國(guó)病例數(shù)約占8.4%,是世界上結(jié)核病高負(fù)擔(dān)的30 個(gè)國(guó)家之一,全球有近50 萬(wàn)人罹患利福平耐藥結(jié)核病(RR-TB),其中78%患有MDR-TB,全球3.3%的新發(fā)結(jié)核病例和17.7%的復(fù)治病例患有耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(MDR/RR-TB)；耐藥結(jié)核病繼續(xù)成為公共衛(wèi)生重大威脅［1］?；瘜W(xué)治療是MDRTB/RR-TB 最重要治療手段,因其治療藥物多、療程長(zhǎng)、易出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)；藥品不良反應(yīng)是耐藥結(jié)核病在化療過(guò)程中出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)；有資料顯示,耐藥結(jié)核病在治療過(guò)程中出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá) 48.1%～87.7%［2］,藥品不良反應(yīng)發(fā)生后經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)治療失敗、中斷、誘導(dǎo)亦或是耐藥性狀況增加,若是患者的病情持續(xù)發(fā)展,很有可能會(huì)導(dǎo)致其出現(xiàn)死亡［3］,警惕用藥的各類不良反應(yīng),需要臨床醫(yī)生不斷探究預(yù)防的舉措,保障抗結(jié)核疾病治療能夠有序推進(jìn)。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究選取貴陽(yáng)市公共衛(wèi)生救治中心2015 年1 月～2017 年6 月收治的205 例MDR-TB 住院患者,其中男146 例,女59 例；年齡15～73 歲,平均年齡(47.77±13.53)歲,45 例患者為初治患者,160 例患者為復(fù)治患者。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)表型藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果或分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)被確診為 MDR-TB 的患者。

1.3治療方法 所有患者均采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案,治療分為兩個(gè)階段：第一階段為強(qiáng)化期(含注射劑),5～6 種抗結(jié)核藥物組成,持續(xù)時(shí)間為6～8 個(gè)月；第二階段為鞏固期(非注射期)時(shí)間為18 個(gè)月,總療程為20～24 個(gè)月。標(biāo)準(zhǔn)方案為6Lfx(Mfx)-Amx-Pto-Pa-PZA(E)/18Lfx(Mfx)-Pto-Pa-PZA(E).。

1.4不良反應(yīng)分類及評(píng)估 抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)分為胃腸道反應(yīng)、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛；肝腎功能損害、耳毒性和前庭功能障礙、關(guān)節(jié)痛或肌肉痛、周圍神經(jīng)炎、視神經(jīng)損害、精神癥狀、過(guò)敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)損害、甲狀腺功能減退。每個(gè)月進(jìn)行評(píng)估分析可能相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉。耳毒性和前庭功能障礙主要表現(xiàn)為耳鳴、眩暈和聽(tīng)力下降。周圍神經(jīng)炎主要表現(xiàn)為肢端麻木、刺痛。血液系統(tǒng)損害包括白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)減少?？菇Y(jié)核藥所致藥物性肝損傷的診治指南(2019 版)［4］：①丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>3×正常值上限(ULN)或總膽紅素(TBIL)>2×ULN；②谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和TBIL 同時(shí)升高,且至少1 項(xiàng)>2×ULN。并且排除由其他原因所引起的肝功能損傷,結(jié)合因果關(guān)系量表(roussel uclaf causali assessment method,RUCAM)判斷因果關(guān)系,將RUCAM評(píng)分≥3 分判斷為抗結(jié)核藥物性肝損傷(ATB-DILI)。藥物性腎損傷、甲狀腺功能減退均根據(jù)相應(yīng)的檢驗(yàn)指標(biāo)異常進(jìn)行判定。

1.5觀察指標(biāo) 觀察分析患者治療轉(zhuǎn)歸情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況及其對(duì)治療的影響。治療轉(zhuǎn)歸情況分為治愈、完成治療、失敗、丟失、死亡。不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、高尿酸血癥(關(guān)節(jié)疼痛)、藥物性肝損害、白細(xì)胞減少、血小板減少、藥物性皮疹、耳毒性和前庭功能障礙、低鉀血癥及腎功能異常。

2 結(jié)果

2.1205 例患者治療轉(zhuǎn)歸情況 205 例MDR-TB 患者：治愈138 例(67.32%),完成治療18 例(8.78%),失敗27 例(13.17%),丟失22 例(10.73%),死亡0 例。見(jiàn)表1。

表1 205 例患者治療轉(zhuǎn)歸情況［n(%)］

2.2不良反應(yīng)發(fā)生情況 205 例MDR-TB 患者中有98 例患者發(fā)生至少1 種藥品不良反應(yīng),治療6 d 內(nèi)感全身痛、惡心、胃腸道反應(yīng),最長(zhǎng)者達(dá)到124 d,不良反應(yīng)發(fā)生率較高的依次為高尿酸血癥85 例(86.73%)；藥物性肝損傷15 例(15.31%)；胃腸道反應(yīng)13 例(13.27%)；藥物性皮疹12 例(12.24%)；血液系統(tǒng)損傷6 例(6.12%),其中4 例(4.08%)白細(xì)胞減少、2 例(2.04%)血小板減少；耳毒性和前庭功能障礙2 例(2.04%)。見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況［n(%),n=98］

2.3不良反應(yīng)對(duì)治療的影響 發(fā)生不良反應(yīng)98 例MDR-TB 患者中有65 例(66.33%) 予以護(hù)胃、保肝和健康宣教等對(duì)癥處理后維持原方案繼續(xù)治療停藥,31 例(31.63%)調(diào)整藥物劑量和更換藥品完成療程停藥,只有2 例(2.04%)因全身過(guò)敏及胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重拒絕試藥而停止治療。

3 討論

MDR-TB 化學(xué)治療需要多種結(jié)核藥物聯(lián)合使用,臨床醫(yī)師必須精準(zhǔn)的掌握到抗結(jié)核疾病藥物的各種不良反應(yīng),針對(duì)性作出處理對(duì)策。在對(duì)患者進(jìn)行化療之前需要詳細(xì)的了解到患者疾病史與藥物的過(guò)敏史等,患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、基礎(chǔ)性疾病以及肝腎功能等,全面性的了解到藥品不良反應(yīng)的各類高危性群體,在不會(huì)影響到藥物治療效果的狀況之下,依照患者的個(gè)體化體征和疾病狀況等對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。抗結(jié)核藥物大多數(shù)通過(guò)肝臟代謝,易產(chǎn)生藥物性肝損傷［5］,藥物性肝損傷所判定的標(biāo)準(zhǔn)有所不同,其中社會(huì)、種族以及經(jīng)濟(jì)狀況等都會(huì)導(dǎo)致治療存在一定的差異；據(jù)報(bào)道,成人藥物性肝損傷的發(fā)生率為2.0%～2.8%,我國(guó)為9.5%～10.6%［4］。本研究藥物性肝損傷發(fā)生比例明顯升高,可達(dá)15.31%,可能為抗結(jié)核治療中未予以預(yù)防性保肝治療有關(guān)；定期復(fù)查肝功能盡早發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷,減少其帶來(lái)的危害。胃腸道反應(yīng)多在治療第1 天至1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn),大多持續(xù)2 個(gè)月才能緩解,胃腸道不良反應(yīng)也是最常見(jiàn)的不良反應(yīng),同時(shí)是患者停止治療的主要原因,本研究胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為13.26%,低于國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的35.4%［5］,可能在臨床中及時(shí)調(diào)整用藥時(shí)間、方法及對(duì)癥處理有關(guān)。熟悉吡嗪酰胺、乙胺丁醇易導(dǎo)致高尿酸血癥,出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和肌肉痛等癥狀及時(shí)復(fù)查血尿酸。本研究中抗結(jié)核藥物所致高尿酸血癥有85 例(86.73%),高于文獻(xiàn)報(bào)告中的55.1%［6］。定期復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能,減少高嘌呤食物的攝入、多飲水和適當(dāng)服用碳酸氫鈉片,必要時(shí)可口服別嘌呤醇、苯溴馬隆控制尿酸水平。出現(xiàn)肌肉痛和關(guān)節(jié)痛等臨床表現(xiàn),權(quán)衡利弊停用吡嗪酰胺、乙胺丁醇或使用降血尿酸藥別嘌呤醇對(duì)癥處理后癥狀改善。在對(duì)患者進(jìn)行用藥期間需監(jiān)測(cè)腎功能和尿常規(guī)。加之用藥后還可以出現(xiàn)神經(jīng)肌肉阻滯作用,若患者存在聽(tīng)力下降、血尿與耳部癥狀等狀況,需要停用藥物。本研究中發(fā)現(xiàn)相關(guān)癥狀患者,可能病例數(shù)較少有關(guān)。丙硫異煙胺常見(jiàn)的為胃腸道反應(yīng)等,其中以服藥后惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、腹痛及肝功能損傷較為常見(jiàn),如不能耐受,酌情減量或暫停服藥后癥狀能緩解。

加強(qiáng)對(duì)MDR-TB 患者藥物不良反應(yīng)的管理［7］,一項(xiàng)印度的調(diào)查指出,耐藥結(jié)核病患者的不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)81.60%,輕、中、重度不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為63.58%、18.46%及17.94%［8］。中國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究調(diào)查了751 例MDR-TB 患者,結(jié)果顯示,有90.1%的患者在治療中發(fā)生了至少1 種不良反應(yīng),有55.2%的患者更換了治療方案,6.8%的患者由于不良反應(yīng)的發(fā)生被迫終止治療［9］。

綜上所述,MDR-TB 患者在發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)只要對(duì)癥治療或調(diào)整治療方案即可以繼續(xù)治療,且不良反應(yīng)的發(fā)生本身對(duì)治療效果沒(méi)有明顯的影響。對(duì)于發(fā)生藥品不良反應(yīng)的高危人群應(yīng)合理使用預(yù)防性措施,做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測(cè)、管理,正確認(rèn)識(shí)、準(zhǔn)確判斷、及時(shí)處理藥品不良反應(yīng),對(duì)保證MDR-TB 患者進(jìn)行順利及有效的治療至關(guān)重要。